Биологические и эпидемиологические эффекты облучения в малых дозах
| Вид материала | Документы |
- Эффекты облучения в твердых телах, 247.82kb.
- Алкоголь… Практически все мы употребляем алкоголь, кто-то очень редко, исключительно, 78.97kb.
- Статья Общие положения > Настоящие Требования к выдаче Свидетельства о допуске к работам, 138.38kb.
- Трии, служит тезис о принципиальной допустимости, приемлемости, а порой даже благотворности,, 411.15kb.
- Курсовая работа тема: «Алкалоиды и история их открытия», 101.03kb.
- Некоторые нерешенные вопросы в исследовании сенсорной системы у человека и ее обусловленности, 144.69kb.
- Тверской Государственный Университет Химико-Биолого-Географический факультет Кафедра, 103.37kb.
- Травы Гекаты в роли целителей, 2705.54kb.
- Дозы излучения и единицы измерения, 180.6kb.
- Болезнь, характеризующаяся непреодолимым влечением к наркотикам (напр., морфину), вызывающим, 19.62kb.
Если исходить из маловероятного предположения, что нейтроны были полностью неэффективными, то оценка риска фотонов увеличилась бы только на 20%. Если ОБЭ нейтронов составило около 50 (значение, выведенное из исчерпывающих исследований на крысах [23]), то оценка риска нейтронов повышается с фактором 2,5, а риска фотонов — уменьшается примерно до 25%. В случае воздействия одних нейтронов величина оцененного риска была бы увеличена с фактором 6,5 (для фотонов же риск становится нулевым). Но, даже при учете системы DS86 есть значительный резон исключить первую и последнюю строки в табл. 1 (поэтому соответствующие величины представлены там в скобках). Такие детали требуют отдельной трактовки.
5.2. Потенциальное значение нейтронного несоответствия в Хиросиме
Последние исследования потенциально имеют большое значение. Даже после принятия нынешней системы дозиметрии было отмечено несоответствие при определении продуктов температурной активации нейтронов в Хиросиме. Результаты измерения (measurements) свидетельствовали в пользу более высоких нейтронных потоков (fluences) на больших расстояниях от эпицентра, и этот факт со временем подтвердился. С использованием фактора коррекции на расстояние, предложенного Straume [24], были сделаны предварительных расчеты, которые оказались аналогичными представленным в предыдущем подразделе.
Бóльшие нейтронные дозы в диапазоне малых доз дали бы возможность понять природу по-видимому линейных зависимостей «Доза — эффект» в Хиросиме: высокая ОБЭ нейтронов при низких дозах и их меньший вклад в общую дозу должен привести к отрицательному искривлению кривой дозовой зависимости; вклад же фотонов вносит положительное искривление; а комбинацией может быть приблизительная линейная зависимость. Указанное изменение должно, таким образом, привести результаты наблюдений в соответствии с радиобиологическими ожиданиями. Конечно, подобная картина снизила бы также и оцененный риск.
Расчеты подтверждают эти ожидания. Вместо уравнения, представленного в предыдущем подразделе, можно получить следующее приблизительное соотношение между возможными коэффициентами риска для фотонов и нейтронов:
RC + 0,86 RCn = 0,06/Зв.
Ниже представлена табл. 2, которая аналогична табл. 1 (напомним, что последняя составлена исходя из принятой в настоящее время системы дозиметрии).
Таблица 2. Факторы изменения коэффициентов риска для фотонов и нейтронов, согласующиеся с наблюдениями за выходом солидных раков в Хиросиме и пересмотренной в соответствии с экспериментальными наблюдениями (tentatively) дозиметрией DS86.
| -Излучение | Нейтроны |
| (1,2 | 0) |
| 0,8 | 0,5 |
| 0,34 | 1 |
| 0 | 1,4 |
Можно видеть (см. табл. 2), что пересмотр дозиметрии приводит к существенному уменьшению или даже к полному отсутствию оцененного риска для фотонов.
Необходимо отметить, что приведенные построения предварительны. Доступные определения активации демонстрируют отчетливую тенденцию к увеличению отклонения от DS86 на больших расстояниях [от эпицентра], то есть, при низких дозах. Но все это связано с тепловыми нейтронами и с нейтронами, характеризующимися энергией, близкой к тепловой. Поэтому, в отношении потока высокоэнергетических нейтронов, которые и определяют дозу, заключение не окончательно.
Необходимо определение продуктов активации быстрых нейтронов, чтобы разрешить нейтронное противоречие в Хиросиме. Усилия должны быть направлены на измерение крошечных следов 63Ni как продукта активации быстрых нейтронов в образцах меди типа громоотводов или водосточных желобов, находившихся на определенных местах в Хиросиме [25]. Первые успешные определения до расстояния 1300 м от эпицентра в Хиросиме продемонстрировали наличие бóльших нейтронных доз, чем рассчитанные в соответствии с DS86, но все еще остается неясность в вопросе о том, является ли несоответствие столь же большим, или почти столь же большим, как установленное исходя из данных по температурной активации.
6. ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Модель ЛБК для формирования раков после воздействия малых доз является центром нынешнего обсуждения. При этом необходимо делать различие между применимостью модели в области радиационной защиты и законностью ее.
Обзор эпидемиологических свидетельств демонстрирует, что не имеется достаточных экспериментальных оснований для указанной модели. Законность модели сомнительна, и в ближайшем будущем не следует ожидать изменений этого.
Использование модели, однако, не предполагает ее точности. Модель — это «инструмент предосторожности». Благоразумие требует такого уровня защиты, который был бы достаточным даже в сомнительных случаях. Только тогда модель будет иметь силу. Если исходить из этого положения, то имеется весьма мало контраргументов относительно применения ЛБК при радиационной защите.
В то же время, должно возникнуть противоположное мнение в том случае, когда предупредительный характер оценки риска и полученные в результате номинальные коэффициенты риска не поняты или преднамеренно игнорируются, и когда (как иногда случается) ЛБК начинает рассматриваться как догма. Вычисления предположительных значений фатальных событий в популяции, облученной в малых дозах, представляет собой, в указанном случае, совершенный инструмент, который, тем не менее, формирует неправильные представления и ведет к неконтролируемым неприятностям. Вызванный к жизни социальный, экономический и политический вред может значительно превышать радиологические последствия.
Здравый смысл и прагматизм ясно указывают, что использование сомнительной и недоказанной модели — и особенно использование ее в качестве рекомендации для официальных инструкций, — является эквивалентным принятию ее постепенной трансформации в общую веру. Это, действительно, дилемма, но такая, которая не может быть решена ввиду свойственных эпидемиологии ограничений. Поэтому решение проблемы малых доз все более и более перемещается в сферу исследований молекулярной биологии.
Недавние результаты в области молекулярной радиобиологии идентифицировали комплексность эффектов: от адаптивного ответа — к нестабильности генома и к «эффекту свидетеля» (bystander effect). Эта комплексность лишает законной силы некоторые объяснения, которые были использованы для поддержки ЛБК, но она не исключают саму модель, и ни одно из наблюдений не может пока что использоваться для обеспечения более приемлемой количественной оценки риска. Со временем молекулярная радиоэпидемиология сможет изменить нынешние эпидемиологические подходы. Но развитие будет постепенным.
Оценки, сделанные исходя из эпидемиологических наблюдений, остаются сомнительными, однако некоторый уровень неопределенности может длинным путем приводить к установлению достаточной степени защиты. Ионизирующая радиации является эффективным индуктором рака, но все равно она — очень незначительный фактор по сравнению с такими главными причинами канцерогенеза, как курение, диетические привычки или УФ солнца. Если имеющиеся оценки риска подразумевают, что ЕРФ, возможно, обусловливает 2% от общей частоты спонтанных раков, то они являются полезным руководством. Если доза в 100 мЗв, полученная в течение жизни, является сомнительной с точки зрения любого эффекта, причем ясно, что она вносит вклад намного меньший, чем любой из значимых и хорошо идентифицированных (но часто — игнорируемых) факторов риска, то искаженное представление о лучевом риске должно быть в значительной степени исправлено.
В этом смысле желательно улучшить (независимо от свойственной им «неопределенности» или «неуверенности») числовые оценки риска и продолжать дозиметрические и эпидемиологические исследования, которые являются их основанием.
ЛИТЕРАТУРА
1. Rossi HH, Kellerer AM: The validity of risk estimates of leukemia incidence based on Japanese data. Radiat Res 58: 131-140 (1974)
2. Rossi HH, Mays CW: Leukemia risk from neutrons. Health Phys 34: 353-360 (1978)
3. Rossi HH, Zaider M: The contribution of neutrons to the biological effects at Hiroshima. Health Phys 58: 645-647(1990)
4. Sankaranarayanan K: Ionizing radiation and genetic risks IX. Mutat Res 411 (2): 129-178 (1998)
5. ICRP Publication 26. Recommendations of the International Commission on Radiological Protection. Annals of the ICRJP Vol 1, No 3. Pergamon Press: Oxford, 1977
6. ICRP Publication 60: The 1990 Recommendations of the International Commission on Radiobiological Protection. Annals of the ICRP Vol 21, Nos 1-3. Pergamon Press: Oxford, 1991
7. Rossi HH, Zaider M: Radiogenic lung cancer - The effects of low doses of low linear energy transfer LET radiation. Radiat Environ Biophys 36: 85-88 (1997)
8. Stewart A, Webb J, Giles D, Hewitt D: Malignant disease in childhood and diagnostic irradiation in utero. Lancet 2: 447 (1956)
9. Monson RR, MacMahon B: Prenatal x-ray exposure and cancer in children. In: Radiation Careinogenesis: Epidemiology and biological significance. Boice JD (ed). Raven Press: New York, 1984
10. Doll R, Wakeford R: Risk of childhood cancer from fetal irradiation. Br J Radiol 70: 130-139 (1997)
11. Wei L: Health effects on populations exposed to low-level radiation in China. In: Jack P, Yalow Y, Yalow RS (eds): Radiation and public perception. American Chemical Society, 1995. (Advances in Chemistry Series No. 243)
12. Ivanov EP, Tolochko GV, Shuvaeva LP, Becker S, Nekolla E, Kellerer AM: Childhood leukemia in Belarus before and after the Chernobyl accident. Radiat Environ Biophys 35: 75-80 (1996)
13. Karaoglou A, Desmet G, Kelly GN, Menzel HG (eds): The radiological consequences of the Chernobyl accident. (EUR 16544 EN) European Commission, Bmssels: 741-748 (1996)
14. Burkart W, Kellerer AM (eds.): Radiation exposure in the Southern Urals - The science of the total environment (Special Issue), Vol. 142, Nos. 1,2. Elsevier, Amsterdam: 125 (1994)
15. Pierce DA, Shimizu Y, Preston DL, Vaeth M, Mabuchi K: Studies of the mortality of atomic bomb survivors. Report 12, Part I. Cancer: 1950-1990. Radiat Res 146: 1-27 (1996)
16. Chomentowski M, Kellerer AM, Pierce DA: Radiation dose dependencies in the A-Bomb survivor cancer mortality data - A model-free visualization. Radiat Res: accepted. (1999)
17. Thompson DE, Mabuchi K, Ron E, Soda M, Tokunaga M, Ochikubo S, Sugimoto S, Ikeda T, Terasaki M, Izumi S, Preston DL: Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part II: Solid Tumors, 1958-1987. Radiat Res 137: S17-S67 (1994)
18. Kellerer AM, Rossi HH: The theory of dual radiation action. Radiat. Res. Quart. 8, 85-158 (1974)
19. Roesch WC (ed.): US-Japan reassessment of atomic bomb radiation dosimetry in Hiroshima and Nagasaki. Final report Vols 1, 2. Radiation Effects Research Foundation, Hiroshima (1987/88)
20. International Commission on Radiological Protection. Risks Associated with Ionizing Radiation (Annals of the ICRP Vol. 22 No. 1). Pergamon Press, Oxford, 1991
21. Kuni H: Gefahrdung der Gesundheit durch Strahlung des CASTOR. Ed.: IPPNW: Berlin, 1996
22. Kellerer AM, Nekolla E: Neutron versus -ray risk estimates - Inferences from the cancer incidence and mortality data in Hiroshima. Radiat Environ Biophys 36: 73-83 (1996)
23. Lafuma J, Chmelevsky D, Chameaud J, Morin M, Masse R, Kellerer AM: Lung carcinomas in Sprague-Dawley rats after exposure to low doses of radon daughters, fission neutrons or -ray. Radiat Res 118: 230-245(1989)
24. Straume T, Egbert SD, Woolson WA, Finkel RC, Kubik PW, Grove HE, Sharma P, Hoshi M: Neutron discrepancies in the DS86 dosimetry system. Health Phys 63: 421-426 (1992)
25. Ruhrn W, Kellerer AM, Korschinek G, Faestermann T, Knie K, Rugel G, Kato K, Nolte E: The dosimetry system DS86 and the neutron discrepancy in Hiroshima - Historical review, present status, and future options: Radiat Environ Biophys 37. 293-310 (1998)
Молекулярные механизмы радиационного канцерогенеза и модель линейной беспороговой зависимости от дозы для оценки лучевого риска
K.R. Trott*, M. Rosemann**
* Факультет радиационной биологии Св. Варфоломея; Лондонская Королевская школа медицины и стоматологии; колледж Королевы Марии, Лондон
** Институт патологии, Neuherberg16.
Trott K.R., Rosemann M. Molecular mechanisms of radiation carcinogenesis and the linear, non-threshold dose response model of radiation risk estimation. In: “The Effects of Low and Very Low Doses of Ionizing Radiation on Human Health”, ed. by WONUC. 2000. Elsevier Science B.V. P. 65–77.
K.R. Trott*, M. Rosemann**
* Department of Radiation Biology, St. Bartholomew's and the Royal London School of Medicine and Dentistry, Queen Mary & Westfield College, Charterhouse Square, London ECIM 6BQ
** Institute of Pathology, GSF, D-5764 Neuherberg
РЕЗЮМЕ
Рассмотрены результаты недавних исследований в области радиационного молекулярного канцерогенеза с целью определения их значения для зависимости «Доза — эффект» в случае рака, индуцированного радиацией в низких дозах и при низких уровнях (мощностях) доз. Сделано заключение, что ЛБК может использоваться в области радиационной защиты как простой и удобный метод оптимизации процедур и инструкций, но не должна рассматриваться как строгое научное основание, непосредственно полученное из современного понятия о процессах, участвующих в развитии радиационного канцерогенеза.
1. ВВЕДЕНИЕ
Ионизирующая радиация — известная причина рака. Облучение населения в высоких дозах, наиболее часто накапливаемых в течение относительно короткого периода в результате войн и несчастных случаев, профессионального облучения, а также диагностики и терапии патологий, увеличивает частоту рака и смертности от него. Эпидемиологические данные о таком населения остаются наиболее важным основанием для нашего понимания лучевого риска применительно к человеку.
Следует однозначно заявить, что любая гипотеза о механизмах, о дозе, о временной зависимости или о типе связанного с радиацией заболевания, которая не совместима с доступными эпидемиологическими данными, должна рассматриваться как необоснованная17. Эпидемиологические данные остаются эталонным тестом для оценки риска. Только эпидемиологические данные обеспечивают информацию относительно типов индуцированного облучением рака: в частности, острой и миелоидной лейкемии, всех типов рака легких, рака груди, папиллярного рака щитовидной железы, рака желудка, рака кишечника, но не рака прямой кишки, не рака шейки матки и не хронической лимфоцитарной лейкемии [1].
Только эпидемиологические данные предоставляют сведения о зависимости между чувствительностью ткани к канцерогенному эффекту радиации и возрастом при лучевом воздействии (типа экстраординарного изменения радиочувствительности щитовидной железы в течение различных стадий детства [2] или зависимости частоты индуцированного радиацией рака от достигнутого возраста). Наконец, только эпидемиологические данные обеспечивают информацию относительно величины риска высоких доз (более 0,5 Гр), накопленных в течение дней, месяцев или лет.
2. ОГРАНИЧЕНИЯ ЭПИДЕМИОЛОГИИ
Несмотря на роль эпидемиологических данных в оценке лучевого риска, имеются проблемы, которые эпидемиология не сможет решить ни в настоящее время, ни в будущем:
Эпидемиологические данные не позволяют количественно определить риск рака в долгосрочном прогнозе (long term) от радиационного воздействия низкой интенсивности, которое характерно для регулируемого (нормируемого) профессионального облучения работников атомной отрасли.
Пока нельзя отличить индуцированный радиацией рак от того же самого типа рака, вызванного другими факторами окружающей среды, канцерогенами, присутствующими в пище или являющимися продуктами метаболизма, и маловероятно, что подобное станет возможным — любая попытка количественно определить риск рака, связанного с профессиональным облучением в пределах общепринятых диапазонов, приведет к ненадежным результатам.
В [3, 4] заявлено следующее:
«Заключение [о канцерогенном риске при воздействии малых доз радиации] всегда будет сводиться к тому, что необходимо большее число исследований. Рано или поздно мы должны основывать нашу оценку риска очень низких доз на некоторой модели, полученной либо из лабораторного эксперимента, либо из эпидемиологических данных о зависимости „Доза — эффект“ при более высоких дозах, или, что кажется предпочтительнее, из комбинации результатов изучения и высоких, и низких доз».
Далее отмечается, что продолжающиеся исследования работников радиационных производств в Европе могли бы установить тенденцию к наличию эффекта вплоть до очень низких доз — менее 200 мЗв. При этом, однако, будет сказано только, что имеется некоторый риск при подобных дозах, но не будет указано, насколько он велик. Экстраполяция с целью получения сведений о том, насколько велик риск, требует математических моделей, которые могут быть применены к эпидемиологическим данным. Результаты такой экстраполяции слабо связаны с фактическими экспериментальными точками при столь низких дозах, но значительно зависят от математической структуры модели.
Хотя в большинстве эпидемиологических и экспериментальные исследований применяются только две или три различных модели, теоретически число и сложность математических моделей, которые могут использоваться и, таким образом, соответствовать эпидемиологическим данным, неограниченно, как и полученные в результате диапазоны для риска после облучения в малых дозах18.
Редки случаи, когда некоторые математические модели могут быть фактически исключены из рассмотрения, поскольку их пригодность статистически невероятна. Например, ЛБК не соответствуют данные о лейкозах у оставшихся в живых после атомных бомбардировок [5]. Можно отметить также несоответствие между удивительно низкой частотой наблюдаемых лейкозов среди ликвидаторов в России и ожидаемом риске в частоте этого заболевания, который был рассчитан на основе данных по оставшимся в живых после атомных бомбардировок [6].
В [7] сделано заключение, что риск лейкозов, предсказанный исходя из моделей, основанных на изучении эффектов высоких доз и высоких уровней (мощностей) доз, не совместим с наблюдаемой частотой этого заболевания среди ликвидаторов. При рассмотрении различных причин подобного несоответствия типа завышения лучевых доз у ликвидаторов или скрытия случаев заболевания, заявлено, что «риск от низких доз, полученных при низкой мощности дозы, может быть намного меньшим, чем предсказанный, исходя из эффектов более высоких доз и больших мощностей дозы, возможно, вследствие восстановления клеточных повреждений».
Когда эпидемиология достигает своих пределов, она зовет радиобиологию на помощь!
Помимо экстраполяции к малой дозе, при облучении с малой мощностью дозы перенесение эпидемиологические данных, полученных для одной популяции, на другую ведет к серьезным проблемам в эпидемиологии. Частота различных типов раков чрезвычайно изменяется среди популяций, причем даже среди близких друг к другу [8]. В радиационной эпидемиологии обычно группируют все типы раков нелейкемической природы вместе и анализируют зависимость от дозы суммарных частот всех подобных раков. Это не имеет смысла для онколога. Различные типы рака отличаются по их причинам, по факторам риска, по их естественному проявлению, по выраженности в зависимости от возраста, по излечимости, по влиянию генетических факторов и т.д. Поэтому различная зависимость от облучения также весьма вероятна. Радиация — только один из многочисленных, потенциально взаимодействующих канцерогенных агентов, которым мы все подвергаемся. Наиболее важные канцерогенные вещества — продукты физиологического метаболизма в нашем теле или получаемые с диетой и спиртными напитками [9].
Другие канцерогены могут появляться из-за стиля жизни или этнических особенностей, например, курения, чрезмерного облучения солнечным светом или жевание бетеля. Профессиональное воздействие канцерогенов, особенно в некоторых традиционных профессиях типа сельского хозяйства и строительства, может затрагивать людей более серьезно, чем воздействия окружающей среды.
Чтобы включить все эти потенциально канцерогенные факторы в одну всеобъемлющую модель канцерогенеза, которая позволит рассчитать риск при воздействиях низкой интенсивности (радиации, химических канцерогенных веществ или же их комбинации), известные молекулярные и клеточные процессы должны быть переведены в математические модели. Такие модели привлекли внимание радиационной защиты относительно недавно. Многие исследователи надеются или ожидают, что эти основанные на биологических закономерностях механистические модели могли бы улучшить точность оценки риска при низких дозах и при низких уровнях доз, и что риск можно будет перенести на популяции с различными спонтанными уровнями частоты канцерогенеза.
Другая серьезная проблема, которая пока не решается эпидемиологическими методами — это вопрос, как учесть несомненное существование меньших или больших подгрупп людей с увеличенной генетической восприимчивостью к раку. Только радиобиологические соображения и модели генетики населения могут помочь в решении подобных вопросов [10].