Биологические и эпидемиологические эффекты облучения в малых дозах
| Вид материала | Документы |
- Эффекты облучения в твердых телах, 247.82kb.
- Алкоголь… Практически все мы употребляем алкоголь, кто-то очень редко, исключительно, 78.97kb.
- Статья Общие положения > Настоящие Требования к выдаче Свидетельства о допуске к работам, 138.38kb.
- Трии, служит тезис о принципиальной допустимости, приемлемости, а порой даже благотворности,, 411.15kb.
- Курсовая работа тема: «Алкалоиды и история их открытия», 101.03kb.
- Некоторые нерешенные вопросы в исследовании сенсорной системы у человека и ее обусловленности, 144.69kb.
- Тверской Государственный Университет Химико-Биолого-Географический факультет Кафедра, 103.37kb.
- Травы Гекаты в роли целителей, 2705.54kb.
- Дозы излучения и единицы измерения, 180.6kb.
- Болезнь, характеризующаяся непреодолимым влечением к наркотикам (напр., морфину), вызывающим, 19.62kb.
Эффект тотального облучения в низкой дозе на рост солидной саркомы 180 у мышей
Yeon-Shil Kirn, M.D., Sei-Chul Yoon, M.D.
Отдел радиационной онкологии, госпиталь Св. Марии, Корейский католический университет, Сеул
Kirn Y.-Sh., Yoon S.-Ch. The effect of low dose whole body irradiation on the growth of sarcoma-180 solid tumor in mouse. In: “The Effects of Low and Very Low Doses of Ionizing Radiation on Human Health”, ed. by WONUC. 2000. Elsevier Science B.V. P. 261–268.
Yeon-Shil Kirn, M.D., Sei-Chul Yoon, M.D.
Department of Radiation Oncology, Kangnam St. Mary 's Hospital, The Catholic University of Korea, College of Medicine, Seoul, Korea
РЕЗЮМЕ
Радиационный гормезис (то есть, позитивные эффекты радиации в малых дозах) привлекает внимание многих исследователей. Недавно был представлен ряд доказательств, указывающих на потенциирование антиопухолевого ответа путем однократного или фракционированного облучения ионизирующей радиацией в малой дозе. Хотя подобное явление известно уже более 100 лет, механизм его все еще не ясен {64}.
Цель представленного исследования — выявление ингибирования роста опухоли путем облучения мышей с радиорезистентной солидной саркомой-180 и обсуждение возможных механизмов, объясняющих противоопухолевый эффект.
Использовано 100 мышей линии ICR (29–30 г) возрастом 6–9 недель. Эксперимент включал группы из нормальных животных, опухолевый контроль, группу с тотальным облучением, группу с локальным воздействием и комбинированную группу, облученную тотально + локально. Злокачественную опухоль продуцировали на правом бедре путем введения клеток саркомы-180 (асцитная форма).
Тотальное облучение фракциями по 10 сГр от 6 MV линейного ускорителя (linear accelerator Nelac-1006X, NEC, Япония) проводили 3 раза в неделю, начиная со дня инокуляции, до суммарной дозы 130 сГр к 30-му дню. В группе с локальным воздействием и в комбинированной группе суммарная доза в 28 Гр приходилась на зону введения с дозой по 4 Гр в день, 3 раза в неделю, начиная с 7-го дня после имплантации опухоли. Для определения роста опухоли измеряли по 3 раза в неделю самый длинный поперечный диаметр правого бедра, перпендикулярно к его длинной оси. Полный клинический анализ крови проводили еженедельно.
Получены следующие результаты:
1. Изменения в поперечном диаметре правого бедра в группах опухолевого контроля, тотального, локального и комбинированного облучения на 20, 30 и 40-й дни после введения составили соответственно: 1,300,26 см, 1,150,33 см, 1,240,27 см, 0,870,26 см; затем 1,320,3 см, 1,190,34 см, 1,240,34 см, 0,740,24 см и 1,390,34 см, 1,180,37 см, 1,310,42 см, 0,630,14 см.
2. Для комбинированной группы продемонстрирован отчетливый эффект ингибирования роста по сравнению с другими группами (p < 0,05) после кумулятивной дозы 90 сГр (на 20-й день после инокуляции), что продолжалось 20 дней.
3. Фракции по 10 сГр тотально до суммарной дозы 130 сГр не индуцировали изменений показателей периферической крови (гемоглобин, гематокрит, эритроциты, лейкоциты, тромбоциты). В представленном эксперименте этот способ воздействия давал явный антиопухолевый эффект на радиорезистентные клетки солидной саркомы-180, но особенно — в комбинации с локальным воздействием.
ВВЕДЕНИЕ; МЕТОДЫ И МАТЕРИАЛЫ; РЕЗУЛЬТАТЫ
<...>
ОБСУЖДЕНИЕ
Различные клеточные ответы на высокие (супрессивный) и низкие (стимулирующий) дозы радиации приводят к загадке радиационного гормезиса, поскольку хорошо известные механизмы повреждающего эффекта радиации, такие как повреждения ДНК, аберрации хромосом и гибель радиочувствительных клеток, не могут объяснить противоположные эффекты стимуляции малыми дозами [2]. Существует несколько гипотез.
Феномен адаптивного ответа впервые был описан 15 лет назад. Исследования на молекулярном уровне показали, что адаптивный ответ является результатом изменений в регуляции (misregulated) клеточного цикла [3], {65}. Некоторые неопластические клетки проявляют способность к адаптивному ответу, поскольку они обходят стадии (bypass checkpoints), ведущие к апоптозу или к другим формам гибели (некрозу). Многие неопластические клетки проявляют более сильный адаптивный ответ, чем нормальные. Кроме того, адаптивный индуцируется столь малой дозой, как 1 сГр, и повышается при повторном воздействии малой дозы радиации [3]117. Значение для радиотерапии адаптивного ответа заключается в том, что очень низкие дозы ионизирующей радиации перед обработкой в высоких дозах потенциально являются важным фактором эффективности лечения некоторых раковых образований.
Другой важный, но нерешенный вопрос, можно сформулировать следующим образом: способен ли клеточный адаптивный ответ, или гормезис, приводить к таким благоприятным эффектам для человеческого организма, которые перевесят вредные эффекты, приписываемые (attributed) низким лучевым дозам?
Феномены повреждающего, ингибиторного, модифицирующего, или даже благоприятного эффекта радиации, по-видимому, обусловлены, идентичными молекулярными повреждениями [событиями], но зависят от их количества, локализации и времени инициирования, также как и от участия специфического ответа клеточных систем118 [4].
Гипотеза иммуностимуляции может объяснять стимулирующий эффект малых доз радиации на иммунную систему и человека, и мышей. PFC реакция в ответ на иммунизацию эритроцитами барана (SRBC), и NK активность спленоцитов значительно повышаются после тотального воздействия в малой дозе. Активация Т-лимфоцитов, особенно ТН, с повышенной продукцией интерлейкина 2, может быть критической стадией в радиационной иммуностимуляции [5, 6]. Механизм этого явления нуждается в дальнейшем исследовании.
Интересные данные, полученные нами —антиканцерогенный ингибиторный эффект тотального облучения мышей в малой дозе {66}. В настоящее время мы продолжаем определять стимулирующие эффекты малых доз на иммунную систему.
Другая гипотеза состоит в том, что у животных радиационный гормезис является результатом альтруистического самоубийства (гипотеза Кондо) [7]. Высокая радиочувствительность недифференцированных примордиальных (зародышевых) клеток описана как явление самоубийства поврежденных клеток для выгоды организма в целом.
Существует масса доказательств гормезиса. В [8] показан радиационный гормезис для лимфоцитов костного мозга и крови крыс в условиях пролонгированного воздействия -излучения в широком диапазоне мощностей доз. Обнаружено увеличение лимфопоэза при низких мощностях, подавление его при промежуточных мощностях и полное исчезновение при высоких мощностях продолжительного облучения [8].
Среди 100.000 пострадавших от атомных бомбардировок, зарегистрированных в Медицинском центре университета Нагасаки (Nagasaki University School of Medicine), для 290 мужчин, получивших от 50 до 149 сГр, продемонстрирована значительно сниженная смертность от нераковых заболеваний по сравнению с аналогичным по возрасту необлученным контролем. Результаты представляются графиком U-образной формы зависимости «Доза —эффект» [9].
Имеются, однако, и некоторые противоречивые результаты при исследовании гормезиса. Это показал анализ дозового ответа в диапазоне малых доз (в настоящей работе —для доз менее 50 сГр), который проводился среди выживших после атомных бомбардировок в когорте ABCC-RERF. Дозовый ответ для радиационных повреждений варьировал среди сравниваемых групп внутри низкодозового диапазона, и, в результате, не позволил получить доказательства радиационного гормезиса [10].
Дискуссии о возможных стимулирующих эффектах малых доз ионизирующей радиации недавно стали запутанными из-за отдельного, но близкого вопроса о том, существует ли пороговый уровень доз по радиотоксическим эффектам на кривой «Доза —эффект». Даны оценки для критических значений ЛПЭ, дозового уровня (мощности дозы) и дозы, ниже которой проявляется гормезис, но выше которых он отсутствует. Критическое значение для ЛПЭ определено в 15, которое соответствует (congruent) 20 кэВ на микрон. Гормезис может индуцироваться и - , и - и Х-излучением, но, видимо, не -частицами. Критическое значение для мощности (уровня) дозы определено в 1, что соответствует (congruent) 10 мГр в день для экспозиции в течение жизни, но может быть выше для более кратковременного облучения. Критическое значение для дозы получено также в основном диапазоне от 1 до 50 сГр (наше исследование), но результаты не могут быть сравнены с другим экспериментом, так как отсутствуют необходимые для этого данные [11].
ЗАКЛЮЧЕНИЕ
Радиобиология является основой для радиотерапии и радиационной защиты. Природа радиобиологии связана с биомолекулами и генетикой, проблемами повреждения и репарации, и с возможным позитивным эффектом радиации (гормезис, адаптивный ответ). <…>.
По мнению Macklis et al. [12], до настоящего времени не имеется никаких ясных доказательств, которые оправдывали бы веру в то, что облучение в низких дозах уменьшает частоту индуцированного радиацией рака в популяции, составленной из людей всех возрастов, с широким спектром болезней и с очень различной радиочувствительностью.
Для радиации, в отличие от химических агентов, малая поглощенная доза может давать такое большое количество энергии на макромолекулы в клетках-мишенях (если цель поражена), что даже максимальные усилия каких-либо репаративных процессов не способны предотвратить клеточную трансформацию. Данные для мутагенеза и канцерогенеза демонстрируют в этом аспекте, что даже наименьшая средняя поглощенная доза на орган может быть эффективна, особенно для плотноионизирующей радиации. Успешность гормезисной концепции хорошо освещает эти [противоречивые] вопросы, исходя из общих посылок, что даже умеренное удлинение средней продолжительности жизни в популяции не способно устранить значительного сокращения срока жизни для молодых (детей) с индуцированными раками или с серьезными генетическими дефектами [13]. Но, конечно, все это не отрицает возможное существование адаптивного ответа.
ЛИТЕРАТУРА
1. Yoon SC, Bahk YW. Effect of modified fractionated irradiation on the growth of Sarcoma 180 solid tumor in mouse. J. Catholic Medical College 1986;39(2): 665-676, 1986
2. Loken MK, Feinendegen LE. Radiation hormesis. Its emerging significance in medical practice. Invest Radiol 1993 May;28(5):446-50
3. Boothman DA, Odegaard E, Yang CR, Hosley K, Mendonca MS. Molecular analyses of adaptive survival responses (ASRs): role ofASRs in radiotherapy. Hum Exp Toxicol 1998 Aug;17(8):448-53.
4. Roth J, Schweizer P, Guckel C. Basis of radiation protection. Schweiz Med Wochenschr 1996 Jun 29;126(26):1157-71
5. Liu SZ Radiation hormesis. A new concept in radiological science. Chin Med J (Engl) 1989 Oct;102(10):750-5
6. Liu SZ, Liu WH, Sun JB. Radiation hormesis: its expression in the immune system. Health Phys 1987 May;52(5):579-83
7. Kondo S. Altruistic cell suicide in relation to radiation hormesis. Int J Radiat Biol Relat Stud Phys Chem Med 1988 Jan;53(1):95-102
8. Zukhbaya TM, Smimova OA. An experimental and mathematical analysis of lymphopoiesis dynamics under continuous irradiation. Health Phys 1991 Jul;61(l):87-95
9. Mine M, Okumura Y, Ichimam M, Nakamura T, Kondo S. Apparently beneficial effect of low to intermediate doses of A-bomb radiation on human lifespan. Int J Radiat Biol 1990 Dec;58(6): 1035-43
10. Kato H, Schull WJ, Awa A, Akiyama M, Otake M. Dose-response analyses among atomic bomb survivors exposed to low-level radiation. Health Phys 1987 May;52(5):645-52.
11. Okamoto K. Critical values of linear energy transfer, dose rates and doses for radiation
12. hormesis. Health Phys 1987 May;52(5):671-4
13. Macklis RM, Beresford B. Radiation hormesis. J Nucl Med 1991 Feb;32(2): 350-9.
14. Bond VP, Feinendegen LE, Sondhaus CA. Microdosimetric concepts applied to hormesis. Health Phys 1987. May;52(5): 659-61.
РИСК РАКА ДЛЯ РЕНТГЕНОЛОГОВ В КИТАЕ {67}
J.X. Wang*, B.X. Li*, Z.W. Gao*, et al.
Институт радиационной медицины, Китайская АМН и Пекинский объединенный медицинский колледж
J.X. Wang, B.X. Li, Z.W. Gao, Y.C. Zhao, J. Xn, J.Y. Zhang, T. Aoyama, T. Sugahara. Cancer risk assessment among medical X-ray workers in China. In: “The Effects of Low and Very Low Doses of Ionizing Radiation on Human Health”, ed. by WONUC. 2000. Elsevier Science B.V. P. 483–491.
J.X. Wang*, B.X. Li*, Z.W. Gao*, Y.C. Zhao*, J. Xn*, J.Y. Zhang*, T. Aoyama**, T. Sugahara***
* Institute of Radiation Medicine, Chinese Academy of Medical Sciences and Peking Union Medical College P.O.Box 71 Tianjin 300192 China - Tel: (022)23664919 - Fax: (022)23366013 – Email
** Department of Experimental Radiology. Shiga University of Medical Science, Otsu, Japan
*** Health Search Foundation, Kyoto, Japan
РЕЗЮМЕ
Для получения данных о формировании раковых опухолей у человека вследствие продолжительного воздействия малых доз радиации и о сопутствующем риске рака исследованы случаи канцерогенеза за период 1950–1990 гг. среди 27.011 медицинских специалистов в сфере рентгенодиагностики по сравнению со средним значением для O/E системы 25.782 медиков, работавших в период 1950–1980 гг. в Китае.
Обнаружен значительно увеличенный риск рака среди рентгенодиагностов (RR — относительный риск (relatice risk) составил 1,18; 95% CI: 1,08–1,28, р < 0,05).
Отмечено значительное повышение риска лейкозов и раков кожи, груди у женщин, печени и пищевода (RR соответственно 2,3; 5,0; 1,6; 1,5 и 4,4).
Риск был ассоциирован с длительностью работы, возрастом и календарным годом началом работы. Все это указывает, что избыток лейкозов, рака кожи и груди объясняется воздействием Х-излучения.
До 1985 г. отсутствовала персональная дозиметрия для медицинских специалистов по рентгенодиагностике в Китае. Поэтому для количественной оценки риска рака средняя кумулятивная доза (tentative average cumulative dose) определена ретроспективной дозиметрией (физической и биологической).
Суммарную исходную когорту разделили на две субкогорты исходя из календарного 1970 г. Средняя кумулятивная доза для более ранней когорты (начало работы до 1970 г.) составила 508 мГр, а для более поздней (после 1970 г.) — 68 мГр.
Относительный риск лейкозов и солидных раков для более ранней когорты составил 2,67 и 1,22, а для более поздней — 0,97 и 0,94 соответственно.
Эти работы подвергают сомнению применение ЛБК для [прогнозирования] индукции радиационного канцерогенеза.
<...>
ЛИТЕРАТУРА
1. Wang J. X., Boice Jr J. D.,Li B. X., et al: Cancer among Medical Diagnostic X-ray Workers in China, J Nati Cancer Inst. 80:344-350, 1988.
2. Wang J.X., Inskip P.D., Boice Jr. J.D., et al: Cancer incidence among medical diagnostic X-ray workers in China, 1950-1985, Int. J. Cancer, 45, 889-895, 1990
3. Wang J. X. Li B. X., Gao Z. W., et al: Epidemiological findings and requirement for dose reconstruction among medical diagnostic X-ray workers in China, Radiation Protection Dosimetry. 77(1/2) : 119-122, 1998
4. Zhang L, Jia D., Chang H. et al: A retrospective dosimetry method for occupational dose for Chinese medical diagnostic X-ray worker, Radiation Protection Dosmetry 77(1/2): 69-72, 1998
5. Wang Z. Q., Liu X. P., Li J, et al: Retrospective dose reconstruction for medical diagnostic X-ray worker in China using stable chromosome aberrations, Radiation Protection Dosimetry, 77 (1/2): 87-89, 1998
6. UNSCEAR. Sources and effects of ionizing radiation 1993 report to the general assembly, Annex F, United Nations, New York, 1993
7. UNSCEAR. Sources and effects of ionizing radiation pp 22-60, United Nations, New York, 1994
8. Preston D.L., Kusum S., Tomonaga M., et al: Cancer incidence in atomic bomb survivors. Part III: Leukemia, lymphoma and multiple myeloma, 1950-1987, Radiat. Res. 137: S68–S97, 1994
9. Thompson D. E., Mabuchi K., Ron E., et al: Cancer incidece in atomic bomb survivors. Part II: Solid tummors, 1958-1987, Radiat. Res. 137: sl7~s67, 1994.
10. IARC study group on cancer risk among nuclear industry workers, Direct estimation of cancer mortality due to low doses of ionizing radiation; a international study. The Lancet 344: 1039-1049, 1994.
Нелинейная зависимость между дозой и риском канцерогенеза для инкорпорированных - и -излучателей у животных
Philippe Duport
Международный Центр исследования малых доз радиации; Институт экономики и окружающей среды; Университет в Оттаве
Duport Ph. Non-linearity between dose and cancer risk for internally deposited alpha and beta emitters in animals. In: “The Effects of Low and Very Low Doses of Ionizing Radiation on Human Health”, ed. by WONUC. 2000. Elsevier Science B.V. P. 97–105.
Philippe Duport
International Centre for Low Dose Radiation Research, Institute for Research on Environment and Economy, University of Ottawa, P.O. Box 450, Stn A, 5 Calixa Lavallee St. Ottawa, KIN 6N5
РЕЗЮМЕ
Исследование посвящено предварительному анализу риска возникновения раков у животных, подвергавшихся воздействию радиации в малых дозах119.
Облучение -частицами. Риск индукции раков у животных после облучения в низких дозах или с низкими уровнями доз проанализирован в 27 опытах, включающих 78 уровней доз. 3041 животное подвергалось воздействию восьми различных радионуклидов (ингаляция либо инъекция). 1655 животных составили контроль. Доза радиации изменялась от 60 мГр до более чем 7 Гр.
Воздействие -излучения. Риск индукции раков у животных после облучения в низких дозах или с низкими уровнями доз от инкорпорированных излучателей проанализирован в 7 опытах, включающих 21 уровень доз. 1186 животных подвергались воздействию восьми различных радионуклидов (ингаляция либо инъекция). 1054 животных составили контроль. Доза радиации на органы-мишени изменялась от 170 мГр до 29 Гр.
Воздействие -излучения. Обнаружен статистически достоверный защитный эффект низких доз радиации по критерию индукции раков в 2-х опытах.
Случаи возникновения всех раков выявлены у 4227 облученных и 2709 контрольных животных. В экспериментах с -излучателями у облученных животных отмечено 49 случаев рака, в то время как согласно ЛБК должны были быть предсказаны 83 случая. Для опытов с -излучателями аналогичные значения составили, соответственно, 17 против 29.
В целом, использование ЛБК дало хорошие предсказания риска раков в 16-ти из 111-ти дозовых групп, но продемонстрировало сверхоценку риска в 83 группах. В 65-ти дозовых группах вообще не было случаев рака, в то время как исходя из ЛБК должно было быть предсказано 35 случаев120.
Полученные данные приводят к заключению, что ЛБК не может служить для реального предсказания риска раков при внутреннем депонировании - и -излучателей121. Эти исследования находятся в соответствии с рисками канцерогенеза для популяций человека, подвергавшихся воздействию -излучателей, когда при низких дозах и при низких уровнях доз отмечался очевидный порог.
Относительная достоверность (relative robustness) наших опытов поднимает вопрос, касающийся общей законности [использования] ЛБК, единого радиационного фактора и фактора «отягощения» (single radiation and tissue weighting factors) применительно к любой дозе и к любому уровню дозы.
Сбор и анализ всех доступных данных по экспериментам на животных, облученных в малых дозах, продолжаются, и обнаруженная нами связь между дозой, уровнем дозы, и риском возникновения раков может получить дальнейшие подтверждения в будущем.
1. ВВЕДЕНИЕ
Рассмотрена литература с целью идентифицировать и собрать количественную информацию о связи между случаями возникновения раков и поглощенной дозой в органах, полученной от внутренне депонированных - и -излучателей у животных. Обзор сконцентрирован на риске канцерогенеза, наблюдаемого в группах с самыми низкими дозами, которые соответствуют также низким уровням (мощностям) дозы. Так как основной задачей этой работы являлась проверка законности ЛБК, то анализ данных был ограничен эффектам доз, которые не уменьшают продолжительность жизни животных <...>. Однако дозы и уровни (мощности) доз, рассматриваемые в представленном обзоре, в целом намного большие, чем истинные или исторически сложившиеся профессиональные дозы и уровни доз.
В экспериментах, проанализированных нами, животные подвергались только радиационному воздействию, без влияния других канцерогенных агентов. Поэтому различия в частоте раков, наблюдаемой у облученных и контрольных животных, могут быть приписаны только радиации.
За несколькими исключениями, число животных в контрольных и облученных группах было мало; число случаев рака также было очень мало и часто равнялось нулю и в контрольных, и в облученных группах. Как следствие [необходимо отметить], что риск рака при каждом уровне доз и на единицу воздействия связан с большой неопределенностью.
Никакое заключение относительно законности ЛБК не может быть оторвано от конкретных экспериментов. Но очевидная сверхоценка ЛБК рисков рака при значительном большинстве уровней доз (групп доз) иллюстрирует потребность в новых методах для испытания законности ЛБК при низких дозах и низких уровнях (мощностях) доз.
2. МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Число экспериментов на животных, которые обеспечивают информацию относительно индукции рака от внутренне депонированных - и -излучателей в низких дозах и при низких уровнях доз, весьма ограничено. Вначале рассматривались опыты, в которых естественная частота рака в контроле была низкой.
Проанализированы следующие варианты:
Воздействия -излучения: вдыхание 239PuO2 крысами [7]; эффекты 226Ra, введенного собаках-биглам [5, 13]; индукция рака у мышей, которым вводили 226Ra, 239Pu, 241Am, 249Cf, и 252Cf [8].
Воздействия β-излучателей: вдыхание 144Ce мышами и крысами, сирийскими хомячками и собаками [3], введение и ингаляция 90Sr у собак [6], введение 90Sr мышам и собакам [4].
В большинстве экспериментов связь между дозой и частотой рака часто хорошо описывалась линейным уравнением без порога, но имеется тенденция к выявлению малых и статистически незначимых «недоборов» в случаях рака при самых низких уровнях доз.
Очевидный защитный эффект радиации против индукции рака в двух экспериментах, в которых животные были облучены в малых дозах редкоионизирующей радиацией, анализировался отдельно. Условия опытов заключались в хроническом поглощении тритиевой воды мышами [15, 18] и в воздействии на этих животных -излучения [11].
Проанализированные эксперименты на животных характеризуются следующими параметрами:
- Условия воздействий (тип радиации, радионуклиды, пути введения, дозы, мощности доз и т.д.) — хорошо характеризованы.
- Эффекты на здоровье, наблюдаемые у животных, не были связаны с канцерогенными агентами нерадиационной природы.
- Облученные и контрольные популяции являлись настолько генетически близкими, насколько это было возможно.
- Естественная частота рака у рассматриваемых экспериментальных животных хорошо известна.
<…>