Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения в комплексном лечении больных раком молочной железы 14. 00. 14 онкология 14. 00. 19 лучевая диагностика, лучевая терапия

Вид материала

Автореферат

Подобный материал:

• Адъювантная лучевая терапия рака желудка. 14. 00. 14 онкология 14. 00. 19 лучевая диагностика,, 304.24kb.
• Современная тактика системной радиотерапии хлоридом стронция-89 в комплексном лечении, 651.21kb.
• Комплексная лучевая диагностика в оценке репаративного процесса при лечении больных, 429.1kb.
• Мр-маммография в планировании объема хирургического лечения рака молочной железы 14., 324.55kb.
• Нейтронная и нейтронно-фотонная терапия злокачественных новообразований слюнных и щитовидной, 340.88kb.
• Рефлексотерапия в реабилитации больных поздними лучевыми повреждениями и паллиативной, 426.37kb.
• Стратегия и тактика лучевой терапии в многокомпонентном лечении местно-распространенного, 1026.52kb.
• Селиверстов Павел Владимирович лучевая диагностика диспластически-дистрофического синдрома, 488.65kb.
• Селиверстов Павел Владимирович лучевая диагностика диспластически-дистрофического синдрома, 488.95kb.
• Ультразвуковое исследование в комплексной лучевой диагностике злокачественных опухолей, 485.88kb.

Полученные данные свидетельствуют о вполне удовлетворительной переносимости и умеренной токсичности комплексного лечения с использованием нейтронно-фотонной терапии. Предоперационный курс нейтронной терапии в суммарной очаговой дозе 7,2 Гр (38-40 Гр по изоэффекту) не вызывает серьезных побочных осложнений, не препятствует осуществлению оперативного вмешательства через 3-7 дней после окончания облучения и не сопровождается увеличением числа послеоперационных осложнений. Заживление операционной раны в преобладающем большинстве случаев было первичным натяжением, что позволяет считать выбранную дозу предоперационного курса нейтронной терапии, вполне адекватной, а предлагаемый способ – безопасным и эффективным для применения у больных МР РМЖ.

Частота и характер местных лучевых реакций и повреждений нормальных тканей у больных МР РМЖ при нейтронно-фотонной терапии

При использовании предоперационной лучевой терапией быстрыми нейтронами 6,3 МэВ у 24 (24,7±4,4 %) пациенток отмечалась лучевая реакция кожи в виде незначительной эритемы в зоне облучаемой молочной железы, которая не препятствовала срокам выполнения радикальной мастэктомии и не оказывала отрицательного влияния на ход оперативного вмешательства (табл. 10). Лишь у 6 больных наблюдались явления лучевого эпидермита. Частота острых лучевых реакций была значимо ниже (30,9±4,7 %) по сравнению с группой больных, получавших предоперационную фотонную терапию в режиме стандартного фракционирования дозы (55,3±7,9 %) (р=0,01).

Таблица 10

Частота и характер острых и поздних лучевых реакций кожи у больных раком молочной железы после комплексного лечения с предоперационной нейтронной и фотонной терапией (шкала RTOG/EORTS, 1995 г.)

Виды местных лучевых реакций	Число местных лучевых реакций, абс. число (%)
	Нейтронная терапия	Фотонная терапия
	Исследуемая группа (n=97)	IIb группа сравнения (n=40)	IIc группа сравнения (n=38)
Нет изменений [0]	67 (69,1±4,7 %)*	22 (55±7,9 %)	18 (47,4±8,1 %)*
Острые лучевые реакции (ОЛР) кожи
Не выраженная эритема [1]	24 (24,7±4,4 %)*	13 (32,5±7,4 %)	16 (39,5±8,0 %)*
Эпидермит [2]	6 (6,2±2,4 %)	5 (12,5±5,2 %)	5 (13,1±5,5 %)
Общее число ОЛР:	30 (30,9±4,7 %)*	18 (45±7,9 %)	21 (55,3±8,1%)*
Нет изменений [0]	79 (81,4±3,9 %)*	30 (75± %)	25 (65,8±7,7 %)*
Поздние лучевые реакции (ПЛР) кожи и подкожной клетчатки
Легкая атрофия, изменение пигментации кожи, небольшая эпиляция, легкая индурация (фиброз) и уменьшение количества подкожной клетчатки [1]	12 (12,4±3,3 %)	5 (12,5±5,2 %)	6 (15,7±5,9 %)
Островковая атрофия, умеренные телеангиоэктазии, умеренный асимптоматичный фиброз в зоне облучения [2]	4 (4,1±2,0 %)	3 (7,5±4,2 %)	4 (10,5±4,9 %)
Значительная атрофия, телеангиоэктазии, выраженная индурация и уменьшение количества подкожной клетчатки в зоне облучения [3]	2 (2,1±1,4 %)	2 (5±3,4 %)	3 (8±4,4 %)
Изъязвление [4]	-	-	-
Общее число ПЛР:	18 (18,6±4,0 %)*	10 (25±6,8 %)	13 (34,2± 7,7%)*

* - статистическая значимость (p<0,05)


При дальнейшем динамическом наблюдение у 18 (18,6±4,0 %) из 97 больных МР РМЖ исследуемой группы с использованием нейтронно-фотонной терапии отмечались поздние лучевые изменения нормальных тканей, преимущественно I и II степени по шкале RTOG/EORTS. В группе пациенток после комплексного лечения с предоперационной ДГТ в стандартном режиме отмечалось значимо большее число поздних лучевых изменений нормальных тканей – 13 (34,2±7,7 %), по сравнению с исследуемой группой (р=0,04).

Ранних лучевых реакций со стороны легочной ткани в процессе проведения нейтронной и нейтронно-фотонной терапии отмечено не было. При анализе рентгенограмм органов грудной клетки данные о наличии поздних лучевых изменений легких отсутствовали.


Качество жизни больных МР РМЖ после комплексного лечения с применением нейтронно-фотонной терапии

В рамках Международного протокола с Европейской организацией исследования и лечения рака проводилось изучение качества жизни больных МР РМЖ T_2-4N_0-2M₀ с предоперационной нейтронной терапией, в сравнении с пациентками, которым проводилась предоперационная ДГТ крупными фракциями и контрольной группой без предоперационной лучевой терапии.

Анкетирование пациенток осуществлялось: до начала комплексного лечения, после его завершения, а также через 6 месяцев и через 1 год после комплексного лечения. Указанные контрольные точки являлись оптимальными для оценки функциональных и симптоматических переменных.

Общий статус здоровья (шкала EORTC QLQ-C30), до начала комплексного лечения общий статус в исследуемой группе соответствовал 58,3±5,0 баллам, в группе сравнения – 52,7±7,9 баллам и в контрольной группе – 49,8±5,5 баллам (рис. 15). После завершения комплексного лечения все пациентки, независимо от вида применяемого ионизирующего излучения, при анкетировании отмечали снижение общего статуса здоровья на 6 % в исследуемой группе, на 8 % и 10 % в группах сравнения и контроля. Через 6 месяцев после окончания комплексного лечения больные МР РМЖ во всех трех изучаемых группах субъективно отмечали подъем общего статуса здоровья: 66,2±4,8 баллов, 64,8±7,6 и 61,7±5,3 балла, соответственно. Максимальные значения общего статуса здоровья у всех пациенток были зафиксированы через 1 год после завершения комплексного лечения.



Рис. 15 Общий статус здоровья у больных МР РМЖ после комплексного лечения с использованием различных видов лучевой терапии

Учитывая проведенный анализ данных, полученных с помощью анкет-опросников EORTC QLQ-C30 и EORTC QLQ-BR23, можно сделать вывод, что проведение предоперационного курса нейтронной терапии на область молочной железы с последующей радикальной мастэктомией, дистанционной гамма-терапией на зоны регионарного метастазирования на фоне интенсивной полихимиотерапии в нео- и адъювантном режимах у больных МР РМЖ не увеличивало частоту и степень осложнений, связанных с проведением комплексного лечения и не ухудшало качество жизни пациенток.


Лучевая терапия различными видами ионизирующего излучения в комплексном лечении больных местными рецидивами РМЖ

Разработан способ нейтронной и нейтронно-фотонной терапии местных рецидивов рака молочной железы. Показаниями для проведения лучевой терапии с быстрыми нейтронами служили:

• первичные местные рецидивы, после комплексного лечения первичного РМЖ с радикальной мастэктомией без предоперационной лучевой терапии на область молочной железы и облучения послеоперационного рубца;
  
• радиорезистентные формы местных рецидивов после комплексного лечения первичного РМЖ с предоперационной дистанционной гамма-терапией на область молочной железы крупными фракциями;
  
• продолженный рост опухоли после комбинированного лечения отечно-инфильтративных форм РМЖ;
  
• повторные местные рецидивы РМЖ после ранее проведенного полного курса электронной терапии или дистанционной гамма-терапии.
  

Всего по разработанному способу лучевую терапию с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ получило 47 больных местными рецидивами РМЖ (табл. 11). Из 47 у 7 (15 %) больных местными рецидивами был проведен самостоятельный курс нейтронной терапии, при этом у двух пациенток разовая очаговая доза составила 1,4 Гр, СОД – 48-62 Гр по изоэффекту; в пяти случаях – РОД-1,6-2,0 Гр до СОД – 27,5-32 Гр по изоэффекту. По показаниям 27 (57,4 %) пациенткам с рецидивами опухоли дополнительно проводили электронную терапию, в 13 (27,6 %) случаях – дистанционную гамма-терапию.

При проведении курса лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ у 31 (66 %) из 47 пациенток отмечалась регрессия множественных опухолевых очагов местного рецидива РМЖ уже на 3 - 4 сеансе нейтронной терапии. У семи пациенток после 4 – 5 сеансов на циклотроне У-120 была получена 100 % регрессия рецидивной опухоли, что позволило ограничиться применением только нейтронной терапии без дополнительного воздействия редкоионизирующего излучения.

У 40 больных осуществлялась нейтронно-фотонная терапия, при этом в 37 наблюдениях, что составило 93±4,0 %, по завершению лечения была получена полная регрессия рецидивной опухоли. Сравнительный анализ непосредственной эффективности лучевой терапии с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ и электронной терапии по радикальной программе (контрольная группа) показал, что полная регрессия опухоли при редкоионизирующем излучении наблюдалась лишь у 25 (61±7,6 %) из 41 больной с местными рецидивами РМЖ, что значимо ниже, чем при нейтронно-фотонной терапии (р=0,0008).

Следует отметить, что нейтронно-фотонная терапия оказалась высокоэффективной у пациенток с рецидивами РМЖ, ранее получавших предоперационный курс ДГТ крупными фракциями и в стандартном режиме фракционирования дозы.

Таблица 11

Лучевая терапия с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ в лечении больных местными рецидивами рака молочной железы

Виды местных рецидивов РМЖ	Лучевая терапия с быстрыми нейтронами 6,3 МэВ
	Нейтронная терапия (n=7)	Нейтронно-фотонная терапия (n=40)
		Нейтронно-электронная терапия (n=27)	Гамма-нейтронная терапия (n=13)
Первичные местные рецидивы РМЖ	2 (28,5 %)	18 (67 %)	9 (69,2 %)
Радиорезистеные формы рецидивов РМЖ	2 (28,5 %)	5 (19 %)	1 (7,7 %)
Продолженный рост опухоли по поводу отечно-инфильтративной формы РМЖ	-	2 (7 %)	2 (15,4 %)
Повторные местные рецидивы РМЖ	3 (43 %)	2 (7 %)	1 (7,7 %)

Отдаленные результаты комплексного лечения местных рецидивов рака молочной железы с нейтронной и нейтронно-фотонной терапией

У 45 из 47 больных исследуемой группы возобновления роста рецидивной опухоли в зоне применения быстрых нейтронов 6,3 МэВ отмечено не было. Кумулятивная пятилетняя безрецидивная выживаемость составила 96±2,9 %.

В двух случаях (4 %) диагностировалось распространение рецидивной опухоли по краю поля облучения ранее проведенной нейтронной и нейтронно-фотонной терапии. Появление повторных рецидивов опухоли, на наш взгляд, было связано, во-первых, с большой распространенностью и агрессивностью опухолевого процесса. Во-вторых, суммарная изоэффективная доза нейтронной и нейтронно-фотонной терапии за курс лечения оказалась недостаточной (СОД на очаг – 28-32 Гр по изоэффекту), кроме того, по краю применяемого поля доза облучения всегда меньше, чем в центре, что возможно и явилось причиной возобновления опухолевого роста по краям полей облучения первичных местных рецидивов.

В контрольной группе появление повторных рецидивов РМЖ отмечалось у 16 (39±7,6 %) из 41 больной, что было достоверно выше, чем в исследуемой группе. На первом году динамического наблюдения повторные рецидивы были выявлены у 12 (75±5,0 %) из 16 пациенток, на втором - у трех (19±9,8 %) и на четвертом году - у одной (6±5,9 %) больной. Различия с исследуемой группой имели статистическую значимость (p<0,001).

За пятилетний период наблюдения выживаемость без повторных рецидивов в исследуемой группе после нейтронной и нейтронно-фотонной терапии была значительно выше и составила 91,7±6,2 %, тогда как в контрольной группе после электронной терапии по радикальной программе - 51,5±9,1 %. Выявленные различия статистически значимы (р=0,0001) (рис. 16).




Рис. 16 Выживаемость без повторных рецидивов больных с местными рецидивами РМЖ в зависимости от вида лучевой терапии


При сравнении показателей пятилетней выживаемости без повторных рецидивов у больных исследуемой группы при проведении нейтронной терапии в самостоятельном варианте (75±2,2 %) и при нейтронно-фотонной терапии (97,5±2,4 %) статистически значимых различий выявлено не было (p>0,05).

В процессе динамического наблюдения у 22 (47±7,3 %) из 47 пациенток исследуемой группы и у 17 (42±7,7 %) из 41 больной контрольной группы были выявлены отдаленные метастазы опухоли. Пятилетняя безметастатическая выживаемость в исследуемой группе составила 60,0±8,1 %, в контроле – 64,0±8,2 % (рис. 17). Статистически значимых различий не выявлено (p>0,05).



Рис. 17 Безметастатическая выживаемость больных с повторными рецидивами РМЖ в зависимости от вида лучевой терапии

Пятилетняя общая выживаемость пациенток с местными рецидивами РМЖ, у которых использовался радикальный курс электронной терапии составила 49,0±8,1 % (рис. 18). У 47 больных исследуемой группы с нейтронной и нейтронно-фотонной терапией на область местного рецидива РМЖ этот показатель был несколько выше (56,0±8,6 %). Однако различия не имели статистической значимости (p>0,05).




Рис. 18 Общая выживаемость больных с повторными рецидивами РМЖ в зависимости от вида лучевой терапии


Таким образом, применение быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении больных с местно-распространенными рецидивами РМЖ позволяет увеличить непосредственную эффективность лучевой терапии (в семи случаях отмечена полная регрессия рецидивной опухоли после нейтронной терапии, в 37 наблюдениях – полная регрессия опухолевого очага после нейтронной терапии в сочетании с редкоионизирующим излучением), значимо снизить частоту повторных рецидивов рака молочной железы за пятилетний период наблюдения (4 % против 39 % - в группе контроля) и улучшить отдаленные результаты комплексного лечения за счет увеличения продолжительности пятилетнего безрецидивного периода до 91,7±6,2 % против 51,5±9,1 % (p<0,05).


Лучевые реакции и отдаленные лучевые повреждения нормальных тканей у больных местными рецидивами рака молочной железы

Местные лучевые реакции кожи наблюдались у 43 (91,5±2,8 %) из 47 больных с рецидивами РМЖ в области полей облучения быстрыми нейтронами, в основном, были представлены эритемой и сухим дерматитом - 35 (74,5±6,4 %) случаев. Сливной влажный дерматит отмечался у 8 (17±5,5 %) больных. Острая лучевая реакция со стороны легких в виде ограниченного пневмонита была диагностирована лишь у 5 (11±4,6 %) из 47 больных через 2,5 месяца после комплексного лечения с использованием быстрых нейтронов 6,3 МэВ.

У 10 (21±5,9 %) из 47 больных местными рецидивами РМЖ, преимущественно в первые три года динамического наблюдения, отмечались поздние местные лучевые повреждения кожи и подкожной клетчатки. В большинстве случаев лучевые изменения были представлены очаговой атрофией и телеангиоэктазиями - 7 (15±5,2 %). Через три года после проведения лучевой терапии у 3 (6±3,5 %) пациенток отмечался выраженный фиброз кожи и подкожной клетчатки в зоне облучения. В 2 (4±2,9 %) наблюдениях была диагностирована лучевая язва. В одном случае лучевая язва появилась при 59 % вкладе быстрых нейтронов в курсовую СОД (64 изоГр) нейтронно-фотонного облучения. В другом случае при повторном проведении нейтронной терапии на местный рецидив РМЖ (СОД – 32 изоГр).

У 18 (38 %) из 47 больных наблюдались поздние локальные лучевые повреждения легких различной степени выраженности (табл. 12). Средний срок появления лучевых изменений легких соответствовал 8,5±2,5 месяцам.

Таблица 12

Частота и степень выраженности лучевых повреждений легочной ткани у больных местными рецидивами РМЖ в зависимости от размера полей облучения и количества сеансов нейтронной терапии

Степень лучевого повреждения легких	Количество наблюдений абс.ч. (%) (n=18)	Размер поля облучения		Число сеансов нейтронной терапии	Суммарная доза быстрых нейтронов на легочную ткань (Гр)
		6х8 см	10х10 см
I	6 (33 %)	67 %	33 %	3	14,0-17,0 изоГр
II	11 (61 %)	36 %	64 %	4-5	19,0-22,5 изоГр
III	1 (6 %)	-	100 %	4	19,0-25,0 изоГр

Анализируя развившиеся лучевые повреждения нормальных тканей после проведения нейтронно-фотонной терапии, стоит отметить, что большое значение в их развитии имели размеры, количество полей и сеансов облучения, а также повторные курсы нейтронной терапии.

Таким образом, лучевые повреждения нормальных тканей после проведения лучевой терапии быстрыми нейтронами 6,3 МэВ у больных местными рецидивами РМЖ характеризовались преимущественно I–II степенью выраженности по шкале RTOG/EORTS (1995 г.), не усугубляли общего состояния пациенток. Появление этих лучевых повреждений было обусловлено преимущественно фиксированным горизонтальным направлением нейтронного пучка, большой площадью облучаемой поверхности передней грудной стенки, ввиду обширного опухолевого поражения, вкладом быстрых нейтронов в общую курсовую дозу ≥ 50 %, а также неблагоприятными условиями, связанными с проведенной радикальной мастэктомией: выраженная атрофия кожи, отсутствие подкожной клетчатки, близость легочной ткани. Однако, наиболее значимым результатом явилось то, что применение нейтронной терапии было высокоэффективным для большинства больных с местными рецидивами рака молочной железы и по сути единственным методом лечения, позволяющим значительно увеличить продолжительность их жизни.

ВЫВОДЫ

1. Дифференцированный подход к планированию адъювантной электронной и смешанной гамма-электронной терапии у больных ранними формами рака молочной железы после органосохраняющего лечения определил тенденцию к повышению показателей пятилетней безрецидивной выживаемости: РМЖ T₁N₀M₀ - 96,8±3,2 %, T₂N₀M₀ – 92,7±3,6 % и T_1-2N₁M₀ – 88,7±4,5 %, в контрольной группе - 93,4±4,6 %, 84,5±6,6 %, 82,0±7,1 %, соответственно (р>0,05).
   
2. Назначение курса адъювантной гамма-электронной терапии с учетом степени риска развития местного рецидива РМЖ снижает лучевую нагрузку на организм больной в сравнении с контрольной группой. Поздние лучевые изменения нормальных тканей в исследуемой группе составили 14,5±2,8 % против 26,3±4,1 % - в группе контроля (р<0,05), что позволило сохранить косметический эффект и высокое качество жизни пациенток.
   
3. Применение предоперационного курса нейтронной терапии в комплексном лечении больных местно-распространенным раком молочной железы T_2-4N_0-2M₀ снижает частоту местных рецидивов до 2 % и достоверно увеличивает показатели восьмилетней выживаемости без признаков рецидива опухоли - 96,0±3,0 %, в сравнении с фотонной терапией крупными фракциями - 74,4±10,7 % и стандартным фракционированием дозы - 69,8±8,9 % (p<0,05).
   
4. Проведение предоперационного курса нейтронной терапии в суммарной очаговой дозе быстрых нейтронов - 7,2 Гр (ФЭД-38-40 Гр) не сопровождалось развитием выраженных общих и местных лучевых реакций, не препятствовало оперативному вмешательству и заживлению операционной раны в 93 % случаев первичным натяжением, что позволяет считать предлагаемый способ безопасным для применения в комплексном лечении больных МР РМЖ.
   
5. Количество поздних лучевых повреждений кожи и подкожной клетчатки преимущественно I–II степени выраженности по шкале RTOG/EORTS у больных МР РМЖ после комплексного лечения с предоперационным курсом нейтронной терапией за восемь лет динамического наблюдения составило 18,6±4,0 %, в сравнении с группами пациенток, получавших предоперационные курсы с фотонной терапией в режимах крупных фракций и стандартного фракционирования дозы - 25±6,8 % и 34,2±7,7 %, соответственно (p<0,05).
   
6. Применение нейтронной и нейтронно-фотонной терапии в комплексном лечении местно-распространенных рецидивов рака молочной железы позволило добиться полной регрессии опухоли в 100 % и 93±4,0 % случаев по сравнению с группой контроля после электронной терапии – 61±7,6 % и 12±5,1 %, соответственно (p<0,05).
   
7. Использование быстрых нейтронов 6,3 МэВ в комплексном лечении больных с местными рецидивами РМЖ достоверно увеличивает показатели пятилетней выживаемости без признаков повторных рецидивов опухоли - 91,7±6,2 %, в контроле - 51,5±9,1 % (p<0,05).
   
8. После комплексного лечения с быстрыми нейтронами у больных местными рецидивами РМЖ наблюдаются отдаленные лучевые повреждения нормальных тканей преимущественно I–II степени (21±5,9 %). При повторном применении нейтронной терапии или превышении вклада нейтронов свыше 50 % в курсовую дозу развивались лучевые язвы на коже (4 %) и лучевой пневмофиброз III степени выраженности (2 %).
   
9. Определение объема и вида ионизирующего излучения согласно прогностической значимости клинико-морфологических факторов риска развития местного рецидива повышает роль лучевой терапии в комплексном лечении больных первичным раком молочной железы различных стадий и местных рецидивов опухоли.