Активность нейтральных протеаз в тканях животных при зимней спячке и гипотермии
Диссертация - Биология
Другие диссертации по предмету Биология
?х количествах. Одной из характерных особенностей синтеза этих ферментов является его способность к индукции, т.е. синтез и секреция ММП могут контролироваться многими факторами (Винокурова и др., 2002).
В процессах эмбрионального развития и морфогенеза деструкция соединительно-тканного матрикса является центральной, критической стадией. Экспериментально на мышах было показано, что на стадии имплантации эмбриональных клеток в матку в них экспрессируются гены ММП-1,-2,-3 и особенно ММП-9, а также ТIMП-1. В клетках материнской ткани, окружающей эмбрион, в течение 5-6 дней экспрессируется ген ТIMП-3 (ингибитора желатиназ), но экспрессия и синтеза ТIMP-1 и -2 ни в материнских, ни в эмбриональных клетках не наблюдалось. Определенное соотношение синтеза ММП и специфических эндогенных ингибиторов обеспечивает внедрение эмбриона в стенку матки.
В период метаморфоза травоядные головастики становятся плотоядными лягушками. Это превращение сопровождается целым каскадом изменений в пищеварительном тракте. Клетки первичного эпителия подвергаются апоптозу, происходит его замена вторичным складчатым эпителием. Высокий уровень стромелизина-3 (ММП-11) был найден в кишечнике головастика в период метаморфоза, который был индуцирован тиреоидным гормоном, а также в его хвосте, но не при развитии задних конечностей. Предполагается, что тканевое ремоделирование вызывается стромелизином-3 и, возможно, другими матриксинами, что приводит к обширной гибели клеток в период метаморфоза. Ранее отмечалось участие коллагеназы I типа в этих процессах (Соловьева, 2002).
Образование новых кровеносных сосудов - необходимый этап в процессах развития организма, заживления ран и воспаления. Процесс требует отделения эндотелиальных клеток от базальных мембран и их миграции через соединительно-тканных барьер. Ряд факторов, стимулирующий ангиогенез (фактор роста фибробластов, эндотелиальных фактор роста и др.), стимулируют и продукцию ММП. ММП-1,-2,-3 и -9 были обнаружены в стимулированных эндотелиальных клетках; уровень каждого фермента зависел от источника и вида клеток. Действие ингибитора ММП, в том числе ТIMП-1, не инвазивный процесс эндотелиальных клеток подтверждает участие ММП в ангиогенезе .
Участие ММП в опухолевой трансформации, а также в процессах инвазии и метастазирования опухолей хорошо доказано in vitro и in vivo. Несколько ММП было впервые клонировано из генов опухолевых клеток (желатиназа А, желатиназа В, коллагеназа 3, матрилизин, стромелизин-1, стромелизин-2, МТ-ММП-1, МТ-ММП-4), или кодирующая их последовательность была обнаружена в генах метастатических опухолей (стромелизин-3). ММР были найдены в опухолях человека, локализованных в опухолях человека, локализованных в легких, желудке, прямой кишке, простате и др.
Полученные многочисленные данные свидетельствуют о том, что увеличенная экспрессия ММП коррелирует с деструктивными изменениями в матриксе и с туморогенным фенотипом клеток, а также зависит от вида опухоли и ткани (Дилакян, 2000).
К первому, наиболее изученному подсемейству ММП относятся коллагеназы. В настоящее время известны четыре представителя этого семейства: интерстициальная коллагеназа, или коллагеназа I типа (ММП-1), коллагеназа нейтрофилов (ММП-8), коллагеназа 3 (ММП-13), коллагеназа 4 (ММП-18). ММП-1 - первый тканевой фермент, который гидролизовал спиральную область коллагена. В настоящее время известно, что ММП-1 синтезируется рядом клеток: нормальными и трансформированными фибробластами, хондроцитами, эпителиальными клетками, макрофагами. ММП-8 была открыта в нейтрофилах, за что и получила свое название нейтрофильной коллагеназы. ММП-3 найдена в клетках карциномы молочной железы, а также в клетках костной ткани грызунов. Свое название коллагеназы получили за способность гидролизовать нативный коллаген в спиральной области (Соловьева и др., 2002).
Желатиназы гидролизуют нефибриллярный коллаген IV типа, образующий базальные мембраны; считается, что именно эти протеазы инициируют инвазивные процессы. Группа желатиназ состоит из ММП-2 (желатиназа А) и ММП-9 (желатиназа В). В гистологических препаратах опухолей ММП-2 обнаруживали, в основном, в инвазивном фронте рака. Другие исследователи утверждают, что наиболее выраженную экспрессию ММП-2 наблюдали в клетках стромы около продвигающихся краев опухоли. Основными продуцентами ММП-2 при опухолевом росте могут быть опухолевые клетки или фибробласты окружающей ткани, однако их роль в этом процессе точно не определена.
Группа стромелизинов состоит из ММП-3 (стромелизин-1), ММП-10 (стромелизин-2) и ММП-11 (стромелизин-3).
Матрилизин (ММП-7) - самая короткая металлопротеиназа.
Мембранные ММП локализованы на поверхности опухолевых клеток и отличаются от других ММП тем, что имеют трансмембранный домен. В настоящее время известно 4 представителя этой группы, но наиболее изучен один - ММП-14 (МТ1-ММП). МТ1-ММП была преимущественно обнаружена в опухолевых тканях плоскоклеточной карциномы головы и шеи, в то время как образцы нормальных тканей ее практически не содержали. МТ1-ММП может локально гидролизовать компоненты тканевых барьеров. Одним из главных субстратов является коллаген I типа - основной компонент экстраклеточного матрикса. Хотя МТ1-ММП не может разлагать коллаген IV типа в базальной мембране, она связывает и активирует про-ММП-2, одну из коллагеназ типа. Однако разложение экстраклеточного матрикса - это не единственная функция МТ1-ММП. Этот фермент также регулирует взаимодействие клеток с экстраклеточным матриксом, ра?/p>