Расчет квантово-химических параметров ФАВ и определение зависимости "структура-активность" на примере сульфаниламидов
Дипломная работа - Химия
Другие дипломы по предмету Химия
Глава 3 СУЛЬФАНИЛАМИДНЫЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
3.1 История открытия сульфаниламидов
Сульфаниламидными препаратами называются лекарственные вещества, содержащие сульфамидную группу, большей частью производные бензосульфамида (1). Простейшим из них является п аминобензолсульфамид (2) сульфаниламид или амид сульфониловой кислоты. Он впервые синтезирован Гельмо в 1908 году среди других производных анилина. В 1909 году были сделаны попытки использования сульфаниламида в качестве диазосоставляющей азокрасителей (для шерсти).
1 2
В 1919 году был синтезирован производное сульфаниламида путем его диазотирования (3) и его последующего сочетания с дигидрокупреином (4), но обнаруженное противострептококковое действие было приписано купреновому ядру.
Клалер синтезировал несколько красителей этого типа, испытанных Домагком на проявление бактерицидных свойств, при этом было обнаружена эффективность действия их на белых мышей, зараженных вирулентным штаммом ? гемолитического стрептококка. Догмак установил ценные химиотерапевтические свойства сульфаниламидных азокрасителей, в том числе ?амино-N- вторичноизопропилкарбинол-М-метилфенилсульфамида (5).
5
Выявленные бактерицидные свойства были впервые приписаны наличию сульфаниламидной группировки. Из синтезированных впоследствии более простых по структуре сульфаниламидных препаратов наибольшее внимание привлек сульфамид хризоидина (6), хлористоводородная соль, которого была названа пронтозилом.
6
В СССР этот препарат синтезирован и внедрен в производство О.Ю. Магидсоном и М.В. Рубцовым в 1936 году под названием красного стрептоцида.
В отличие от незамещенного хризоидина, сульфамид оказался активным в отношении стрептококков in vivo, но плохо растворялся в воде, что затрудняло его использование. Для увеличения растворимости сульфаниламидных красителей были синтезированы препараты, в которых азосоставляющая представляла сульфокислоты нафталинового ряда. Один из них был вскоре введен в медицину под названием растворимого пронтозила (7).
7
В СССР к этому времени было освоено производство красного растворимого стрептоцита (8) с азосоставляющей Н кислотой.
8
Получение пронтозилов явилось крупным событием в химиотерапии; впервые были получены вещества, пригодные для лечения различных септических процессов, вызываемых стрептококком, ранее часто кончавшихся летальным исходом.
Вскоре, однако, было установлено, что пронтозилы и сходные по структуре сульфаниламидные азокрасители не являются непосредственно противострептококковыми средствами и что проявлению химиотерапевтической активности таких красителей предшествует восстановление их в организме в сульфаниламиды:
Образующийся одновременно с ним амин является либо излишним балластом, либо причиной токсического действия. Использованные впоследствии недиазотированные сульфаниламиды оказались более эффективными. Было выявлено, что в моче экспериментальных животных, подвергавшихся лечению сульфаниламидными азокрасителями, наряду с последними, выявлен сульфаниламид. Испытание последнего на больных стрептококковыми инфекциями показало высокие терапевтические свойства.
В СССР препарат был назван белым стрептоцидом. Ценные химикотерапевтические свойства сульфаниламида, обнаруженные спустя 27 лет после его открытия, побудили проверить ранее известные его производные. При изучении последних выявилось, что химиотерапевтическим эффектом обладают лишь производные пара - изомера. Ввиду специфического влияния сульфаниламидов, тесно связанного с ориентацией амино - и сульфамидной групп в их молекуле, для них принята следующая нумерация:
Изучение многочисленных соединений, в которых 1 сульфамидная группа замещена на тиофенольную (9), сульфидную (10), дисульфидную (11), сульфоксидную (12) и сульфоновую (13) группы не привело к увеличению активности.
9 10 11
12 13
Испытание амидов сульфокислот различных ароматических и гетероциклических аминов, содержащих амино- и сульфамидную группы в параположении друг к другу, например амид нафталиновой кислоты (14), сульфамид амидопиридина (15), изохинолина (16) и других также не привело к созданию лекарственных препаратов, более активных, чем сульфаниламид.
14 15 16
В дальнейшем было выяснено, что сульфаниламиды не уничтожают болезнетворные микроорганизмы, а лишь тормозят их рост и развитие; такой эффект в отличие от действия дезинфицирующих веществ был назван бактериостатическим.
3.2 Физические свойства сульфаниламидов
Все сульфаниламиды белые или слегка желтоватые порошки без запаха, некоторые горького вкуса. Большинство из них плохо растворимы в воде, лучше в разбавленных кислотах и водных растворах щелочей (кроме сульгина). Повышение температуры растворителя улучшает растворимость препаратов. Смесь двух или более сульфаниламидов растворяется несколько лучше, чем любой из ее компонентов в отдельности. Хорошей растворимостью обладает только сульфацил.
Сульфаниламиды амфотерны, они образуют соли с сильными щелочами (за исключением сульгина) и с сильными кислотам