Разработка нового метода синтеза алкалоидов азафеналенового ряда
Курсовой проект - Химия
Другие курсовые по предмету Химия
?фильного присоединения. Это открывает новые возможности для синтеза различных биологически активных соединений, например, аналогов кокакина (рис 7).
Рис.7. Возможное применение 100 и его аналогов для синтеза природных соединений.
Чтобы получить исходное соединение для синтеза алкалоида по схеме 23 соединение 95 гидроборировали тексилбораном, а затем окислили пероксидом водорода в щелочной среде с образованием аминоспирта 102 (схема 27). Использование тексилборана позволяет провести гидроборирование селективно по терминальным атомам углерода. Стоит так же заметить, что необходимо брать два эквивалента тексилборана. Один эквивалент идет на защиту аминогруппы, а другой, собственно, на гидроборирование.
Полученный аминоспирт 102 защитили Boc-группой по методике, описанной в [38], где к раствору амина в системе THF/вода предлагалось сначала добавить K2CO3, а затем Boc2O. В полученном таким образом соединении 103 гидроксильные группы заместили на хлор с образованием 104.
Так как Boc-группа в сильнокислой среде расщепляется, обычное замещение с помощью хлороводорода провести нельзя, поэтому было решено использовать трифенилфосфин в тетрахлорметане.
Схема 27. Реагенты: (I) H2O2/OH-; (II) Boc2O, THF; (III) Ph3P/CCl4.
Схема 28. Механизм образования катализатора.
Так как дихлорид 104 является малоактивным, для получения магнийорганического производного использовали высокоактивный магний Райка, полученный восстановлением смеси безводных бромида и иодида магния металлическим калием в ТГФ (схема 29).
Схема 29. Реагенты: (II) K2CO3, H2O.
После внутримолекулярного нуклеофильного присоединения образовавшегося реактива Гриньяра к карбонильному атому углерода Boc-группы и обработки реакционной массы водным раствором карбоната калия удалось выделить смесь продуктов 106 и 107 (рис.6). Согласно данным ЯМР в смеси преобладала енольная форма 107. Масс-спектр высокого разрешения подтвердил наличие моно-, и дипротонированных молекулярных ионов аминокетона с массой 208.1696 и 209.1729.
Рис.6. Продукты, выделенные после реакции дихлорида с магнием Райка.
Судя по всему, выделенные соединения подвергаются олигомеризации, кроме того был низкий выход продукта. Поэтому было решено провести еще один синтез в соответствии со схемой 23, но использовать менее стерически нагруженную этоксикарбонильную группу. Кроме того, нужно было выяснить реакционную способность обоих транс - и цис-изомеров.
Цис-изомер так же был переведен в соответствующий спирт 110. Оба изомерных аминоспирта обрабатывали сначала HCl, и затем SOCl2. Полученные гидрохлориды дихлорпроизводных не выделяли, а сразу ацилировали этилхлорформиатом в присутствии диизопропилэтиламина (схема 30).
Схема 30. Реагенты: (I) HCl; (II) SOCl2; (III) EtOC (O) Cl; (IV) (i-Pr) 2NЕt.
Дихлориды 109 и 112 как и в предыдущем случае были введены в реакцию с магнием Райка, но на последней стадии реакционную смесь еще обработали триацетоксиборгидридом или борогидридом натрия (схема 31). Однако выделить из реакционной массы ничего, кроме исходных соединений, не удалось.
Схема 31. Реагенты (II) K2CO3; (III) H2O; (IV) NaBH (OAc) 3.
Исходя из новых данных, была предложена другая схема синтеза алкалоида божьей коровки, представленная на рис.8. Для замыкания третьего цикла предполагается использование реакции метатезиса.
Рис.8. Ретросинтетическая схема синтеза алколоида азафеналенового ряда.
Для введения алкилкарбонильной группы на первой стадии нам требовалось получить 4,4-диэтоксибутил-1-ена. Для этого мы разработали новый и эффективный способ аллилирования триэтилформиата триаллилбораном в присутствии каталитических количеств кислот Льюиса (схема 32).
Схема 32.
В первую очередь нами был опробован в качестве кислоты Льюиса BF3*Et2O. Однако реакция не идет до конца, а продукт был загрязнен полимерами и исходным соединением (температуры кипения у триэтилортоформиата и 4,4-диэтоксибутил-1-ена близки), поэтому решено было использовать другие кислоты Льюиса, а именно ZnCl2, InCl3 и Zn (OTf) 2. Наилучшие результаты были получены с трифлатом цинка (таблица 2). Кроме того, реакция с данными катализаторами шла при комнатной температуре, в отличие от BF3, где было необходимо охлаждение.
Таблица 2. Катализаторы и соответствующие им выходы 4,4-диэтоксибутил-1-ена.
Lewis acidYield, 3*Et2O56ZnCl262InCl350Zn (OTf) 277
Отработав получение 116 в препаративных количествах можно было продолжить синтез. Гидроборирование 116 борандиметилсульфидным комплексом с последующим расщеплением борпроизводного I2/EtOK в этаноле был получен иодид 117. Присоединения литийпроизводного, полученного из 117 и t-BuLi, к 4-пиколину и последующей обработкой литий амида триаллилбораном дает соединение 120 (схема 33) исключительно с транс-конфигурацией заместителей, что является хорошо установленным фактом [35].
Схема 33. Реагенты: (I) BH3*Me2S; (II) I2, KOEt; (III) t-BuLi, - 780C; (IV) All3B; (V) MeOH; (VI) NaOH.
Для проведения дальнейшего синтеза необходимо было защитить аминогруппу соединения 120, что было сделано по уже упомянутой выше методике (схема 34). После расщепления ацеталя 121 нагреванием в смеси THF, H2O, AcOH, полученный альдегид 122 ввели в реакцию с винилмагнийбромидом при охлаждении до - 780 С