Разработка нового метода синтеза алкалоидов азафеналенового ряда
Курсовой проект - Химия
Другие курсовые по предмету Химия
?вого енамина, который при каталитическом гидрировании дал смесь myrrhine и hippodamine, Стало ясно, что конфигурации этих двух продуктов отличаются только одним стереоцентром. Таким образом была установлена структура myrrhine.
Рис.2. Взаимодействие coccinelline с ангидридом трифторуксусной кислоты и последующее его восстановление.
Далее та же исследовательская группа выделила алкалоиды hippocasine (6) и N-оксид hippocasine (7). Была установлена молекулярная формула C13H21N. По фрагментации в масс-спектре было видно, что соединения содержат двойную связь или дополнительное кольцо. В 1Н ЯМР-спектре был обнаружен сигнал одного олефинового протона, что указывает на наличие енаминовой системы [8]. Однако характерных полос ультрафиолетового поглощения енаминовой системы при 220-235 нм не было обнаружено. В данном енамине неподеленная пара электронов азота не параллельна р-орбиталям двойной связи системы, таким образом, эта структура не должна поглощать в упомянутой области УФ-спектра. Это послужило аргументом для размещения двойной связи в структурах 6 и 7.
Все из упомянутых алкалоидов в настоящее время синтезированы. Перейдем к рассмотрению существующих методов синтеза алкалоидов азафеналенового ряда.
1.1 Методы синтеза алкалоидов пергидро- и декагидро [9b] азафеналенового ряда
Некоторые из методов синтеза основаны на том факте, что метильная группа в соединениях 1-7 занимает наиболее термодинамически выгодное эквториальное положение [9, 10 11]. Так Айер и др. при разработке метода синтеза () - dihydrodeoxyepiallocernuine использовали следующий подход для получения 2-метилпергидро-9b-азафеналеновых алкалоидов myrrhine и hippodamine, (схема 1). Монолитийпроизводное 2,4,6-коллидина 8 обрабатывали 3-бромопропиональдегиддиметилацеталем с образованием 9. Далее при добавлении фениллития образуется анион, который взаимодействует с ацетонитрилом и дает кетон, из которого получили соответствующий ацеталь 10. Восстановление натрием в изоамиловом спирте дает смесь насыщенных стереоизомерных аминов 11, которые отхроматографировали, а затем сняли защитные группы с образованием 12. Нагревание 12 с 2 эквивалентами р-толуолсульфокислоты дает один продукт, кетон 13, с той же конфигурацией на всех стереогенных центрах, что и у myrrhine (5). Так как 13 является неустойчивым соединением, его сразу же преобразовали в тиокеталь 14, который восстанавливали с удалением серы над никелем Ренея с образованием myrrhine (5). Окислением m-CPBA был получен соответствующий N-оксид, идентичный природному N-оксиду myrrhine [10]. Интересно, что циклизация в мягких условиях (пирролидин, уксусная кислота) превращает 12 в смесь двух стереоизомерных кетонов. Получение соответствующих тиокеталей и последующая их десульфуризация дает смесь myrrhine (5) и () - hippodamine (3), последний был преобразован в N-оксид () - convergine (4). Общий выход 5 и 3 из 12 составил, соответственно, 33% и 23%.
Схема 1. Реагенты: (I) PhLi; (II) 3-бромопропиональдегиддиметилацеталь; (III) PhLi; (IV) CH3CN, HCl; (V) этиленгликоль, TsOH; (VI) Na/изоамиловый спирт; (VII) HCl; (VIII) TsOH; (IX) TsOH, TEA, этандитиол; (X) никель Ренея в этаноле; (XI) пирролидин, AcOH; (XII) этандитиол, BF3*Et2O.
Используя подобный подход, Айеру и Фуруичи впервые удалось синтезировать coccinelline (1) и precoccinelline (2) [11]. Из 2,6-лутидина (15) был получен кеталь 16 с использованием ранее описанной стратегии (схема 2) [10] Кипячение 19 в пирролидине с уксусной кислотой дало смесь двух изомерных кетонов 20 и 21. После разделения стереомерных трициклических кетонов, их обработали метиллитием, далее дегидратировали и получили myrrhine (5) из 20 и precoccinelline (2) из 21. Precoccinelline был преобразован в coccinelline реакцией с м-хлорнадбензойной кислотой.
Схема 2. Реагенты: (I) PhLi; (II) 3-бромопропиональдегиддиметилацеталь; (III) PhLi; (IV) CH3CN, H+; (V) этиленгликоль, TsOH; (VI) Na/изоамиловый спирт; (VII) HCl; (VIII) пирролидин, AcOH; (IX) MeLi, тионилхлорид; (X) H2/Pt.
Стивенс и Ли использовали совершенно другой подход для синтеза азафеналенов, основанный на методологиии Робинсона-Шопфа [12, 13, 14] (схема 3). Их метод синтеза основан на реакции аминодиальдегида 22 с диметил ацетондикарбоксилатом, в результате которой получается пергидро-9b-азафенален 23, легко преобразуемый в кетон 21. Из последнего, в свою очередь, получают precoccinelline и превращают в соответствующий N-оксид, coccinelline.
Схема 3.
Аминодиальдегид 22 был синтезирован в шесть стадий из диметилмалоната (схема 4) [15]. На первой стадии малоновый эфир вводили в реакцию с акролеином, в результате чего был получен альдегид 24, который затем был защищен ацетальной защитой. Конденсацией Кляйзена из 25 получали кетоэфир 26, который кипятили с хлоридом натрия в мокром DMF, а затем подвергли восстановительному аминированию с образованием диметилацеталя 27. Конденсация с диметил ацетондикарбоксилатом (28) и последующий гидролиз при рН=2 дают только один стереоизомер 23. После декарбоксилирования кетона 23, был получен precoccinelline (2) обработкой метилентрифенилфосфином с последующей каталитической гидрогенизацией. Синтезированный precoccinelline был преобразован в coccinelline (1) обработкой м-хлорнадбензойной кислотой.
Схема 4. Реагенты: (I) MeONa, CH (OMe) 3, H+; (II) TsOH, CH (OMe) 3; (III) NaCl, мокрый DMF, перемешивание; (IV) NaH; (V) NH4OAc, NaCNBH3, молекулярное сито; (VI) H+; (VII) Ph3P=CH2; (VIII) H2, Pd/C; (IX) m-CPBA.
Ланглуа и др. усовершенство