Разработка нового метода синтеза алкалоидов азафеналенового ряда
Курсовой проект - Химия
Другие курсовые по предмету Химия
ропиламидом (Схема 10) и последующее добавление 3-бром-2-метоксипропена дает 66. При реакции последнего с TBDMSOTf и (1,3-диоксоланил-2-пропил) хлоридом магния образуется оксазолидинон 68 (механизм реакции показан на рис.3).
Схема 10. Реагенты: (I) LDA-THF, 3-бром-2-метоксипропен; (II) TBDMSOTf, RMgX.
Рис.3. Предполагаемый механизм алкилирования с перегруппировкой.
Производное 68, полученное в результате алкилирования/аза-Коуп перегруппировки, подвергли восстановительному расщеплению тетрагидрофуранового кольца литийалюминийгидридом с образованием транс-производного пиперидина 69 (схема 11). Метанолиз и снятие бензильной группы преобразует 69 в соответствующий ацеталь 71. Гидролизом защитных групп и внутримолекулярной реакцией Манниха из 71 был получен кетон 21, из которого синтезировали precoccinelline, используя метод Мюллера [17, 19].
Схема 11. Реагенты: (I) LAH; (II) муравьиная кислота, метанол; (III) K2CO3, 10% Pd/C; 10% -ная HCl, CSA.
Еще один стереоселективный метод синтеза () - hippodamine и () - epi-hippodamine предложен в [27].
Симметричный спирт 72 был синтезирован по описанной в [28] методике. Далее гидрокси-группу заместили на фталимидную с образованием соответствующего диена 73 (схема 12).
Окислительным расщеплением терминального алкена 73 перйодатом натрия в присутствии каталитического количества тетраоксида осмия (2 мольных процента) в растворе ТHF-вода (соотношение 3:
) был получен диальдегид 74, который по методу Уодсворта-Эммонса превратили в ациклический диэфир 75, содержащий только E,E-стереоизомер.
Далее селективно удалили фталимидную группу восстановлением боргидридом натрия. При добавлении уксусной кислоты к реакционной смеси происходит внутримолекулярное присоединение по Михаэлю с образованием продукта 76. Следует заметить, что кислой среде амин подвергается внутримолекулярному присоединению по Михаэлю с образованием не только продукта 76, но и аддуктов первой циклизации, которые могут быть выделены из реакционной смеси. Кроме того, на стадии восстановления боргидридом натрия идут и другие побочные реакции, в частности восстановление боковых двойных связей, в результате чего присоединение по Михаэлю происходить не может. Поэтому выход продукта 76 был небольшим.
Схема 12. Реагенты: (I) фталамид, Ph3P, DIAD, THF; (II): OsO4, NaIO4, (III) Et2O (O) PCH2CO2Et, NaH, THF; (IV) (1) NaBH4 (1,4 эквивалента), i-PrOH/H2O (6,2:1), (2) ацетон, AcOH.
Замыкание третьего кольца с образованием пергидро-9b-азафеналенового скелета было осуществлено конденсацией Дикмана. Соединение 76 обрабатывали t-BuOK в кипящем бензоле с непрерывным азеотропным удалением этанола с помощью ловушки Дина-Старка с литием, в результате чего образовалась смесь ?-кетоэфира 77 и его соответствующей енольной формы 78 (схема 13).
Деэтоксикарбонилирование 77 и 78 осуществили обработкой соляной кислотой в эфире с последующим кипячением в влажном DMF с LiCl. Поученный таким образом кетон 79 ввели в реакцию Виттига с CH3PPh3Br с образованием олефина 80, из которого получили мезитиленсульфонат и затем подвергли каталитическому гидрированию. Полученная смесь состояла из () - hippodamine (3) и () - epi-hippodamine (81) (соотношение 3: 81 равно 3,5:1)
Схема 13. Реагенты: (I) t-BuOK, Li, бензол, азеотропное удаление EtOH; (II) (1) HClg, Et2O, (2) LiCl, DMF, перемешивани; (III) CH3PPh3Br, n-BuLi, THF; (IV) Pd/C 10%, H2.
Похожий на предыдущий метод синтеза myrrhine и его N-оксида с использованием линейного субстрата, описан в [29]. Следует заметить, что N-оксид myrrhine не был извлечен из кокцинеллид.
N-Boc-аминоалкен (82) был получен замещением по Мицунобу взаимодействием с NHBocTs, последующим снятием тозилат-защиты и кросс-метатезисом с этилакрилатом (схема 14).
Схема 14. Реагенты: (I) NHBocTs, DIAD, Ph3P; (II) Mg, MeOH; (III) Hoveyda-Grubbs 2nd gen., CH2=CHCO2Et.
Далее снимали Bос-группу в присутствии кислоты Льюиса, которая также катализировала конеденсацию по Дикманну с образованием циклических структур. Обработка соединения 82 трифлатом скандия привела к бициклическому транс-76 (схема 15), тогда как в присутствии трифлата олова (II) (0,5 экв.) образуется 83 (с небольшой примесью цис-76 и транс-76).
Схема 16. Реагенты: (I) Sc (OTf) 3 (3 экв.), PhMe, ?; (II) Sn (OTf) 2 (2 экв.), PhMe, ?.
Интересно, что использование больших количеств трифлата олова (II) приводит к образованию исключительно транс-76, без примесей цис-76 или 83.
Трицикл 83 был использован в качестве исходного соединения для получения myrrhine и N-оксида myrrhine. Гидролиз эфира, декарбоксилирование и реакция Виттига с илидом CH2=PPh3 дали экзоциклической алкен 84 (схема 16). Диастереоселективное восстановление двойной связи осуществили протонированием атома азота р-толуолсульфоновой кислотой с последующим гидрированием в присутствии никеля Ренея. Была получена смесь myrrhine и epi-myrrhine с соотношением изомеров 10: 1 соответственно. N-оксид myrrhine 85 был синтезирован обработкой myrrhine м-CPBА.
Схема 17. Реагенты: (I) Na2CO3, EtOH, H2O, ?; (II) CH2PPh3, THF, 600C; (III) Ni Ренея, H2, p-TsOH, MeOH, H2O; (IV) m-CPBA, CH2Cl2, 00C.
Алкалоиды "божьих коровок" заинтересовали не только биологов, но и стимулировали развитие органической химии, поставив ряд аналитических, синтетических и биосинтетических проблем. Из всех видов кокцинеллид, только небольшой их процент был изучен химически. Продолжение исс?/p>