Разработка нового метода синтеза алкалоидов азафеналенового ряда
Курсовой проект - Химия
Другие курсовые по предмету Химия
вали вышеописанный метод, показав, что выход альдегида 23 можно повысить, используя вместо диметил ацетондикарбоксилата соответствующую кислоту [16] (схема 5).
Схема 5.
В серии работ описан еще один подход к синтезу алкалоидов азафеналенового ряда. Мюллер и его коллеги нашли общий способ синтеза всех известных алкалоидов кокцинеллид. В качестве исходного реагента они использовали пергидроборафенален, синтезированный гидроборированием 1,5,9-циклододекатриена [17, 18]. При синтезе coccinelline и precoccinelline (схема 6), [17, 19] пергидроборафенален обрабатывали N-хлор-O- (2,4-динитрофенил) гидроксиламином (генерируется in situ) и перекисью водорода с образованием аминоспирта 30. Окисление в соответствующий кетон дает трициклические енамин 31 [20, 21]. При добавлении метилфторсульфата к енамину 31 образуется соль 32, которая превращается в аллиламмониевую соль 33 при добавлении к 32 диизопропиламида лития. Аллиламин 34 был получен путем отщепления метильной группы от 34 этилмеркаптидом лития. Далее стереоселективное эпоксидирование амина 34 привело к соединению 35, которое подвергли восстановительному раскрытию эпоксидного цикла с образованием спирта с гидроксильной группой в аксиальном положении. Спирт, в свою очередь, окислили до кетона 21, используемого Айером и Фуруичи в синтезе coccinelline и precoccinelline [11]. После реакции Виттига и изомеризации с помощью р-толуолсульфоновой кислоты был получен олефин 36, который при гидрогенизации дал precoccinelline (2). Взаимодействие полученного продукта с м-хлорнадбензойной кислотой преобразует 2 в coccinelline (1).
Схема 6. Реагенты: (I) N-хлоро-О- (2,4-динитрофенил) гидроксиламин, Н2О2/NaOH; (II) CrO3/H2SO4; (III) CH3OSO2F; (IV) LDA; (V) LiSEt; (VI) TFA, CF3CO3H; (VII) Li, EDA; (VIII) Ph3P=CH2; (IX) TsOH; (X) H2, Pd/C; (XI) m-CPBA.
Трициклический интермедиат 31 был использован для получения hippocasine и N-оксида hippocasine (схема 7) [17, 18], а также для нового синтеза hippodamine и convergine. Гидроборирование 31 с последующим окислением дало два спирта 37 и 38 в соотношении 3:
. При окислении полученной смеси образуются кетоны 39 и 40. После обработки их мягким основанием соотношение 39: 40 становится равным 9:
. Во избежание N-алкилирования при внедрении метильной группы в ?-положение к карбонильной группе соединения 39, его обрабатывали реагентом Бредерека [22], в результате чего образовался амин 41. Восстановление "литиевой бронзой" дает нестабильный аминокетон, который сразу каталитически гидрируют до 42, являющегося исходным соединением для синтеза hippodamine и hippocasine. Несмотря на эпимеризацию, произошедшую в результате восстановления 42 по Кижнеру-Вольфу и давшее hippodamine и его изомер с аксиальным положением метильной группы в соотношении 2: 1, восстановление 42 литием в этилендиамине приводит к рацемическому hippodamine, который был преобразован в его N-оксида посредством обработки м-хлорнадбензойной кислотой. Этот же кетон был переведен в рацемический hippocasine (6) посредством реакции Бамфорда-Стивенса. N-оксид Hippocasine был получен окислением 6 перекисью водорода. Сравнение природных и синтезированных алкалоидов показало их идентичность. [17]
Схема 7. Реагенты: (I) BH3*Me2S, H2O2/NaOH; (II) CrO3/AcOH/H2SO4; (III) NaOCH3; (IV) CH3OCH [N (CH3) 2] 2; (V)"литиевая бронза"; (VI) H2, Pd/C; (VII) этандитиол/BH3*Et2O; (VIII) Li/EDA; (IX) m-CPBA; (X) NH2 NH2, TsCl, t-BuNHLi; (XI) H2O2.
Реакция циклоприсоединения между этилгекса-3,5-диеноатом и нитроном дает возможность синтеза () - epi-hippodamine (64) (схема 8) [23] Нитрон 44, полученный in situ обработкой 43 гидроксиламином, взаимодействует с этилгекса-3,5-диеноатом с образованием циклоаддуктов 45, 46 и 47. Восстановлением полученной смеси цинком в уксусной кислоте и этилендиаминтетрауксусной кислоте получен неустойчивый пиперидин 48, который подвергается изомеризации, затем внутримолекулярному присоединению по Митчелу и защите ОН-группы с образованием смеси 53 и 54. После циклизации по Дикману образуется трициклический амин 56, который деэтоксикарбонилировали с получением смеси продуктов 57, 58 и 59 в соотношении 80: 14: 6 [23]. Необходимый для дальнейшего синтеза продукт 57 выделяли флэш-хроматографией и вводили в реакцию Виттига с метилентрифенилфосвином с образованием соответствующего олефина, который в свою очередь был подвергнут каталитическому гидрированию до удаления силильной защитной группы с образованием 62. Удаление гидроксильной группы соединения 62 проводили через радикальное восстановление ксантогената 63 трибутилоловогидридом до () - epi-hippodamine.
Схема 8. Реагенты: (I), H2NOH*HC1, NaOAc*3H20, этилгекса-3,5-диеноат, 1200C; (II) Zn, HOAc, EDTA (aq), перемешивание; (III) DBU (1 eq), C6H6, 200C; (IV) ButMe2SiC1 (1 eq); (V) LDA, THF, - 780C; (VI) LiCl в DMF, перемешивание; (VII) Ph3P=CH2, Et2O; (VIII) H2, Pd/C, MeOH; (IX) Et4N+F-, THF; (X) NaH, имидазол, THF; (X) I, CS2, перемешивание; (XII) Mel; (XIII) Bu3SnH, AIBN, толуол, перемешивание.
Юи и др. предложили еще один способ синтеза precoccinelline, [24] на основе своей "CN (R, S)" стратегии стереоселективного синтеза цис - и транс-2,6-диалкилпипиридинов [25, 26] В данной стратегии используется введение CN-группы в хиральное ?-положение к атому азота с образованием R - или S-конфигураци. Их синтез начинается с (2S, 6R) - 2-циано-6 - оксазолопипиридина 65, из которого легко получить транс-дизамещенный пиперидин 66 (Схема 9), а затем кетон 21, используемый Айером в своем методе синтеза [11].
Схема 9.
Взаимодействие 65 с литийдиизоп