Geum.ru

Эндохирургические технологии в комбинированном лечении осложненных форм колоректального рака

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Сравнительные результаты комбинированного лечения больных с осложненным раком прямой кишки
Подобный материал:
1   2   3   4   5
^

Сравнительные результаты комбинированного лечения больных с осложненным раком прямой кишки


Анализ непосредственной и отдаленной эффективности комбинированного лечения осложненного рака прямой кишки (ОРПК) II-III стадии был проведен на основе базы данных, состоящей из историй болезни 157 больных, у которых на предоперационном этапе была получена морфологическая верификация опухолевого процесса – аденокарцинома различной степени дифференцировки. Все больные ранее не получали специального лечения и были разделены на 2 репрезентативные группы:

- I (основная) группа – 89 больных с осложненной формой рака прямой кишки, которым на первом этапе восстанавливали толстокишечный пассаж с помощью эндохирургических вмешательств, затем проводилась предоперационная лучевая терапия, на втором этапе – радикальное хирургическое вмешательство.

- II (контрольная) группа – 68 пациентов, которым выполнялось хирургическое вмешательство с последующей лучевой терапией. Облучение проводили на ложе удаленной опухоли и пути регионарного метастазирования в режиме динамического фракционирования до СОД 46 Гр, адъювантную терапию начинали через 3-4 недели после операции.

В основную группу было включено 47 женщин и 42 мужчины, средний возраст пациентов составил 60,1 ± 1,4 года. В контрольную – 40 женщин и 28 мужчин, средний возраст – 61,4 ± 1,5 года, соответственно. Распределение по стадиям: основная группа – II стадия – 38, III стадия – 51 больной; контрольная группа – 26 и 42 пациентов соответственно.

После восстановления толстокишечного пассажа эндохирургическими методами 44 пациентам основной группы проводили предоперационную дистанционную лучевую терапию, динамическим фракционированием СОД 46 Гр в течение 21 дня. После 8-дневной паузы пациентам выполняли радикальное оперативное вмешательство. В целом, между основными показателями в сравниваемых группах статистически значимых различий не выявлено (p>0,1).

В соответствии с задачами исследования в данном разделе работы рассматривались не только возможности проведения предоперационной лучевой терапии при осложненном раке прямой кишки, но и оценивалась эффективность различных вариантов неоадъювантного лечения. Для чего больным основной группы после восстановления толстокишечного пассажа с помощью эндохирургических вмешательств проводилась неоадъювантная лучевая терапия по следующим методикам:

- динамическое фракционирование до СОД 46 Гр в течение 21 дня, радикальное оперативное вмешательство выполнялось после 8-дневной паузы. Лечение по данной методике получили 44 пациента;

- динамическое фракционирование в аналогичном режиме с дополнительным введением радиомодификаторов. В качестве последних использовались цитостатики: 5-фторурацил в разовой дозе – 750 мг в течение 5 дней перед лучевой терапией и платидиам (цисплатин) в разовой дозе – 30 мг в течение 3-х дней на фоне крупных фракций – 25 больных ОРПК. Операция – через 8 суток после завершения облучения;

- дистанционное облучение с использованием укрупненных фракций в течение 4 дней до суммарной дозы 24 Гр (биологическая изоэффективная доза 36 Гр) за 1-3 дня до операции – 20 больных.

Показанием к выбору способа лучевой терапии являлась распространенность и локализация опухолевого процесса. Так, облучение с укрупненными фракциями назначалось при раке верхнеампулярного отдела прямой кишки. Учитывая, что локализация опухолевого процесса позволяла выполнить сфинктеросохраняющую операцию при исходной локализации опухолевого процесса, данный режим облучения преследовал цель только снижение биологической активности опухолевого процесса. У остальных больных, страдающих осложненным раком прямой кишки, включенных в основную группу, проводилась неоадъювантная лучевая терапия по представленным методикам динамического фракционирования. Распределение больных по подгруппам осуществлялось «слепым» методом «случай-контроль».

При оценке непосредственной эффективности предоперационной лучевой терапии отмечено, что независимо от использованного режима облучения, она отличалась удовлетворительной переносимостью. Так, у больных, которым суммарная очаговая доза подводилась укрупненными фракциями, не наблюдалось каких-либо лучевой реакции и осложнений в зоне воздействия. Данный факт, вероятнее всего, связан с коротким временным интервалом, за который осуществлялось предоперационное облучение. Во время хирургического вмешательства у этой категории пациентов также не отмечено каких-либо особенностей в состоянии операционной раны и интраоперационных осложнений, связанных с предшествующим лучевым воздействием.

Напротив, при неоадъювантной лучевой терапии в режиме динамического фракционирования, у 9,6% больных возникли лучевые реакции (рис. 4), в том числе со стороны смежных органов – в 7,4%, чаще всего наблюдался лучевой дерматит I степени. Общие реакции были представлены лейкопенией I-II степени – в 6,2% случаев. Согласно классификации Е.С. Киселевой, Г.В. Голдобенко (1996), данные явления относились к категории ранних осложнений. Во всех случаях тяжесть лучевых реакций не превышала I-II степень, что не потребовало перерыва курса предоперационного облучения ни у одного больного. Развившиеся лучевые реакции достаточно легко купировались назначением соответствующей стандартной терапии сопровождения.





Рис. 4. Частота местных и общих лучевых реакций у больных ОРПК при предоперационной лучевой терапии в режиме динамического фракционирования.


Другим важнейшим показателем эффективности неоадъювантной лучевой терапии явилась оценка изменений местного распространения опухолевого процесса, которая проводилась по следующим критериям: протяженность новообразования по стенке прямой кишки до и после облучения, динамика расстояния от дистального края опухоли до анального кольца. Анализируя результаты предоперационной лучевой терапии укрупненными фракциями, мы не обнаружили значимых различий между вышеуказанными количественными характеристиками опухоли прямой кишки до начала лечения и их значениями, полученными при диагностической инструментальной оценке по завершению облучения. Это, в первую очередь, может быть связано с недостаточностью времени для полной реализации эффекта лучевой терапии, поскольку пациенты в данной подгруппе, оперировались через 1-3 дня после набора запланированной суммарной очаговой дозы облучения.

Иные результаты были получены при оценке непосредственных эффектов лучевой терапии при различных вариантах динамического фракционирования. При использовании данной методики облучения в монорежиме протяженность опухолевого процесса до начала неоадъювантного лечения в среднем составила 6,95  0,59 см. После окончания лучевой терапии у больных этой подгруппы протяженность зоны поражения уменьшилась до 4,62  0,61 см (p<0,01). Расстояние от ануса до дистального края новообразования процесса также возросло, исходно этот показатель равнялся 5,15  0,83 см, тогда как по завершению лучевой терапии он составил 6,37  0,86 см (p<0,05).

Сочетанное применение дистанционной лучевой терапии динамическим фракционированием и цитостатиков в качестве радиомодификаторов существенно улучшило непосредственную эффективность неоадъювантной терапии. У больных этой подгруппы в результате проведенного лечения протяженность опухолевого процесса уменьшилась с 6,76  0,59 см до 3,56  0,73 см (p<0,01), и, напротив, расстояние от ануса до дистального края опухолевого процесса увеличилось с 5,42  0,65 см до 7,15  0,59 см соответственно (p<0,01). Полученные на предоперационном этапе, результаты консервативной терапии, позволили в ряде случаев пересмотреть показания к объему удаляемых тканей во время операции в сторону их уменьшения и сохранения сфинктерного аппарата прямой кишки, без ущерба для радикальности выполняемого хирургического вмешательства.

Положительные данные, полученные при макроскопической оценке эффективности предоперационной лучевой терапии в зависимости от режима облучения осложненного рака прямой кишки, достоверно коррелировали с результатами патогистологического исследования, направленного на изучение степени терапевтического патоморфоза опухоли.

Действительно, при морфологическом анализе установлено, что при предоперационной лучевой терапии с использованием укрупненных фракций, в новообразованиях прямой кишки зарегистрированы явления лечебного патоморфоза I-II степени. Случаев патоморфологических изменений более глубокого уровня в этой подгруппе не наблюдалось (таблица 7).

Использование в предоперационном периоде методик динамического фракционирования (ДФ) дозы дистанционной лучевой терапии позволило добиться более существенных патологических нарушений в ультраструктуре злокачественных опухолей прямой кишки, о чем свидетельствуют данные, представленные в таблице 26. При ДФ в монорежиме отмечается статистически значимое возрастание частоты случаев лечебного патоморфоза III-IV степеней, в целом до 20,5%, по сравнению с пациентами, получавшими облучение укрупненными фракциями. Хотя, всего чаще в подгруппе больных, подвергавшихся облучению в режиме динамического фракционирования, зарегистрированы явления лучевого патоморфоза II степени – в 40,9% наблюдений.

Таблица 7

Степень лечебного патоморфоза рака прямой кишки в зависимости от режима предоперационной лучевой терапии

Режимы лучевой терапии
Степень патоморфоза опухоли

I

II

III

IV

Укрупненные фракции (n=20)
9 (45%)
11 (55%)
-
-

ДФ (n=44)
17 (38,6%)
18 (40,9%)
5 (11,4%)*
4 (9,1%)*

ДФ с радиомоди-фикацией (n=25)
3 (12,0%)+ **
8 (32,0%)
7 (28,0%)* ++
7 (28,0%)* **

Примечание: различия статистически значимы по сравнению с группой больных, получавших облучение укрупненными фракциями: * – p<0,01, + – p<0,05; различия статистически значимы по сравнению с группой больных, получавших облучение в режиме динамического фракционирования: ** – p<0,01, ++ – p<0,05.


Рассматривая результаты морфологического исследования опухолей, у больных, перенесших предоперационное облучение в режиме ДФ в сочетании с радиомодификацией, следует отметить, что у них также в большинстве наблюдений (56,0%) зафиксированы явления терапевтического патоморфоза опухоли III-IV степени. Причем, эти изменения встречались достоверно чаще, как по сравнению с группой пациентов, получавших укрупненные фракции облучения, так и по сравнению с больными, подвергавшимися лучевой терапии по методике рутинного динамического фракционирования дозы.

Применение эндохирургических технологий, направленных на восстановление пассажа каловых масс по толстой кишке, у больных основной группы позволило более адекватно ликвидировать неблагоприятные последствия стеноза прямой кишки. Несмотря, на проводимую предоперационную лучевую терапию, в этой группе пациентов достоверно чаще удалось завершить оперативное вмешательство с реконструкцией кишечной трубки – в 63,7% случаев. Тогда как, в контрольной группе, при стандартной консервативной подготовке, радикальные реконструктивно-пластические операции выполнены у 28,0% больных (p<0,01) (таблица 8).

Таблица 8

Сравнительная характеристика объемов оперативных вмешательств у больных осложненным раком прямой кишки основной и контрольной групп

Объем операции

Основная группа (n=89)
Контрольная группа (n=68)

Брюшно-анальная резекция прямой кишки с низведением
32 (36,4%)*
18 (26,5%)

Обструктивная брюшно-анальная резекция прямой кишки
19 (20,5%)*
29 (42,6%)

Брюшно-анальная резекция прямой кишки, колоанальный анастомоз
6 (6,8%)*
-

Передняя резекция прямой кишки
18 (20,5%)*
1 (1,5%)

Передняя резекция прямой кишки, превентивная колостома
-
2 (2,9%)

Обструктивная передняя резекция прямой кишки

2 (2,3%)*
6 (8,9%)

Брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки

12 (13,5%)*
12 (17,6%)

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (p<0,01).


Кроме того, регрессия размеров опухоли в результате облучения обеспечила статистически значимое снижение доли калечащих сфинктеруносящих операций, в основной группе брюшно-промежностная экстирпация прямой кишки выполнена в 13,5% случаях, тогда как в контрольной – в 17,6% (p<0,01). Неудовлетворительный уровень подготовки дистальных отделов пищеварительной трубки на предоперационном этапе привел к тому, что в группе контроля более чем у половины больных пришлось выполнить радикальные операции в обструктивном варианте – в 51,5% наблюдений, в 2 (2,9%) случаях формировать разгрузочные превентивные колостомы.

При использовании в предоперационном периоде эндохирургических технологий и лучевой терапии позволило в 6 (6,8%) случаях выполнить брюшно-анальные резекции прямой кишки с формированием колоанального анастомоза. В контрольной группе пациентов выполнение подобного вмешательства исключалось вследствие неэффективности подготовки толстой кишки к оперативному вмешательству. Преимущества рассматриваемой операции по сравнению с брюшно-анальной резекцией прямой кишки (БАРПК) с низведением в анальный канал сигмовидной кишки наиболее наглядно реализовались в отдаленном послеоперационном периоде.

При клинической и инструментальной оценке степени недостаточности анального сфинктера установлено, что через 6 месяцев после БАРПК с низведением сигмовидной кишки I степень недостаточности анального сфинктера наблюдалась у 19% пациентов, II степень – у 45%, III степень – в 36% случаев. Тогда как, у больных, перенесших подобное вмешательство с формированием колоанального анастомоза нарушения тонуса замыкательного аппарата прямой кишки I степени зарегистрированы в 70%, II степени – в 30% случаев, инконтиненции III степени не наблюдалось ни у одного больного.

Спустя 1 год после операции с одномоментным колоанальным анастомозом у части больных произошло восстановление функции анального сфинктера, случаев инконтиненции II-III степени не наблюдалось. Напротив, при БАРПК с низведением сигмовидной кишки в анальный канал, через 1 год после лечения у всех пациентов сохранялась недостаточность функции анального кольца. Из них, I степень инконтиненции выявлена у 38% больных, II-III степень – в 62% наблюдениях. Данное обстоятельство отражает лучший уровень «качества жизни» у больных раком прямой кишки, получивших комбинированное лечение с применением неоадъювантной лучевой терапии.

Рассматривая, особенности течения раннего послеоперационного периода у больных ОРПК в зависимости от способа предоперационной подготовки толстой кишки и метода комбинированного лечения, следует отметить, что общая частота послеоперационных осложнений в основной группе была достоверно выше – 27,3%, чем в контрольной – 20,6% (р<0,01). Однако, необходимо обратить внимание на тот факт, что этот прирост в группе больных, получавших неоадъювантное лечение, произошел за счет большого числа рубцовых стриктур вновь сформированных анастомозов (таблица 9). Последнее, может быть, обусловлено двукратно большим количеством реконструктивно-пластических операций в основной группе.


Таблица 9

Частота интраоперационных и послеоперационных осложнений у больных сравниваемых групп

Объем операции
Основная группа (n=89)
Контрольная группа (n=68)

Ранение мочеточника
-
1 (1,5%)

Некроз толстокишечного трансплантата

2 (2,2%)
3 (4,4%)

Недостаточность колоректального анастомоза

1 (1,1%)
-

Послеоперационный перитонит
2 (2,2%)
3 (4,4%)

Внутрибрюшной абсцесс
4 (4,5%)
3 (4,4%)

Стриктура колоанального анастомоза
5 (5,6%)*
-

Стриктура колоректального анастомоза
6 (6,7%)*
2 (2,9%)

Тромбоэмболия легочной артерии

1 (1,1%)*
-

Эвентрация
3 (3,4%)
2 (2,9%)

Всего осложнений

24 (27,0%)*
14 (20,6%)

Примечание: * – различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой (p<0,01).


Хорошо известно, что наиболее тяжелыми и неблагоприятными в отношении возможного исхода являются послеоперационные осложнения гнойно-септического характера (Вагнер Р.И. и соавт., 1999; Chapius P. Et al., 2002). В этом отношении, предоперационная лучевая терапия не привела к негативным последствиям, общее количество подобных осложнений в сравниваемых группах практически одинаково, они наблюдались у 9 (10,1%) пациентов в основной, и у 9 (13,2%) больных в контрольной группах соответственно (p>0,1). Уровень послеоперационной летальности составил в основной группе – 2,2%, в контрольной – 1,5%, различия между показателями статистически не достоверны (р>0,1).

В последующем всем пациентам основной группы выполнен реконструктивный этап, который подразумевает восстановление толстокишечного пассажа естественным путем. В том числе, петлевая колостома, наложенная лапароскопически, закрыта через 2-3 месяца после основного оперативного вмешательства, больным, перенесшим обструктивные операции, сформированы отсроченные колоректальные анастомозы. Осложнений в послеоперационном периоде отмечено не было. В контрольной группе хирургическую реабилитацию после обструктивных вмешательств (включая больных, которым формировались превентивные колостомы) удалось выполнить у 15 из 37 пациентов, что составило 40,5% случаев.

При анализе безрецидивной пятилетней выживаемости методом построения таблиц дожития по S. Cutler, F. Ederer, установлено, что применение предоперационной лучевой терапии в сочетании с радикальным оперативным вмешательством привело к статистически значимому улучшению отдаленных результатов лечения у больных раком прямой кишки II стадии по сравнению с комбинированным лечением с использованием адъювантного облучения. Показатели пятилетней безрецидивной выживаемости в основной группе составляют 71,7%, в контрольной – 50,2% (p<0,05). Указанная закономерность прослеживается в течение всего периода динамического наблюдения, начиная со 2-го года по завершению лечения (рис. 5).

В обеих группах в отдаленные сроки наблюдения основной причиной смерти пациентов являлось прогрессирование опухолевого процесса. Однако, сроки возникновения рецидива заболевания существенно отличаются. В основной группе максимальная летальность зарегистрирована в период 3-4-го года наблюдения, тогда как в контрольной пик летальности от возврата заболевания приходится на более ранние сроки – на 1-2 год после окончания комбинированного лечения.

В
*

*

**

**
обеих группах в отдаленные сроки наблюдения основной причиной смерти пациентов являлось прогрессирование опухолевого процесса. Однако, сроки возникновения рецидива заболевания существенно отличаются. В основной группе максимальная летальность зарегистрирована в период 3-4-го года наблюдения, тогда как в контрольной пик летальности от возврата заболевания приходится на более ранние сроки – на 1-2 год после окончания комбинированного лечения.


**

**

*

*

Р



ис. 5. Пятилетняя выживаемость пациентов основной и контрольной группы при II стадии заболевания. Примечание: различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой: * – p<0,01; ** – p<0,05.


Аналогичные результаты получены при анализе отдаленных результатов комбинированного лечения осложненного рака прямой кишки III стадии. Использование на предоперационном этапе эндохирургических технологий восстановления толстокишечного пассажа позволило провести неоадъювантную лучевую терапию, что в комплексе с радикальным оперативным вмешательством оказалось более эффективным методом комбинированного лечения. В основной группе показатели отдаленной выживаемости во всех контрольных точках динамического наблюдения достоверно выше, чем в контрольной группе, через 5 лет по завершению лечения они составили – 33,6% и 15,2% соответственно (p<0,05). Несмотря на то, что в обеих группах основной причиной гибели пациентов являлось прогрессирование основного заболевания, в основной группе оно возникало в более поздние сроки (рис. 6).

Таким образом, комбинированное лечение осложненного рака прямой кишки с применением предоперационной лучевой терапии достоверно улучшает отдаленные результаты лечения, по сравнению с радикальным оперативным вмешательством с последующей лучевой терапией в суммарной дозе 46 Гр независимо от стадии опухолевого процесса.

*

**

**


**

**

Рис. 6. Пятилетняя выживаемость пациентов основной и контрольной группы при III стадии заболевания. Примечание: различия статистически значимы по сравнению с контрольной группой: * – p<0,01; ** – p<0,05.


ВЫВОДЫ

1. Выбор эндохирургического метода восстановления толстокишечного пассажа (стентирование, реканализация, лапароскопическая колостомия) при осложненном колоректальном раке обусловлен уровнем поражения кишечной трубки, протяженностью, характером роста, локализацией, степенью опухолевого стеноза. Частота осложнений, непосредственно связанных с эндохирургическими манипуляциями, составляет 0,7%, летальность – 0%.

2. Использование малоинвазивных технологий для предоперационной декомпрессии толстой кишки у больных, страдающих стенозирующим колоректальным раком, обеспечивает более благоприятное течение послеоперационного периода, что отражается в статистически значимом снижении частоты послеоперационных осложнений до 9,5% при раке ободочной кишки, до 21,3% при раке ректосигмоидного отдела толстой кишки и риска выполнения обструктивных операций от 0% при раке ободочной кишки, 15,2% при раке ректосигмоидного отдела толстой кишки, 22,8% при раке прямой кишки, в зависимости от локализации опухолевого поражения, по сравнению с рутинными методиками предоперационной подготовки – 19,2% при раке ободочной кишки, 34,8% при раке ректосигмоидного отдела толстой кишки и 51,5% при раке ободочной кишки, 59% при раке ректосигмоидного отдела толстой кишки, 72,5% при раке прямой кишки, соответственно (p<0,05).

3. Эндохирургические методы лечения, направленные на нормализацию толстокишечного пассажа, при осложненном раке прямой кишки и ректосигмоидного отдела толстой кишки устраняют противопоказания для проведения комбинированного лечения с применением различных режимов неоадъювантной лучевой терапии.

4. Предоперационное облучение больных стенозирующим раком прямой кишки и ректосигмоидного отдела толстой кишки, при купировании параканкрозных осложнений, сопровождается низким уровнем токсичности. В зависимости от режима лучевой терапии, частота лучевых реакций I-II степени составляла 0-9,6%, что во всех случаях не требовало перерывов курса облучения.

5. Лучевая терапия осложненного рака прямой кишки по методикам динамического фракционирования дозы вызывает частичную регрессию опухоли. Уменьшение непосредственной протяженности опухолевого процесса с 6,95 см до 3,56 см с увеличением свободного расстояния от ануса до дистального края опухоли с 5,42 см до 7,15 см, что создает предпосылки для более частого выполнения реконструктивно-пластических сфинтерсохраняющих операций – 63,7% случаев, по сравнению с контрольной группой больных, получавших хирургическое лечение – 30,9% (p<0,01).

6. При морфометрическом анализе установлено, что предоперационная лучевая терапия рака прямой кишки в различных режимах приводит к существенным нарушениям ультраструктуры опухолевых клеток. Облучение по методике динамического фракционирования в дозе 46 Гр с радиомодификацией в большинстве случаев вызывает явления терапевтического патоморфоза III-IV степени – 56,0%, что достоверно выше, чем при динамическом фракционировании в монорежиме, СОД 46 Гр – 20,5% (p<0,05) и облучении укрупненными фракциями, СОД 24 Гр – 0% (p<0,01).

7. Комбинированное лечение осложненного рака ректосигмоидного отдела толстой кишки III стадии с применением предоперационной лучевой терапии укрупненными фракциями статистически значимо увеличивает показатели 4-летней выживаемости по сравнению с хирургическим лечением и послеоперационной лучевой терапией в дозе 46 Гр: предоперационная лучевая терапия в сочетании с хирургическим лечением – 65,6%; хирургическое лечение – 34,7%; хирургическое лечение в сочетании с послеоперационной лучевой терапией – 29,4% при p<0,05.

8. Программа комбинированного лечения с предоперационным облучением осложненных форм рака прямой кишки II-III стадии достоверно улучшает отдаленные результаты лечения, по сравнению с контрольной группой больных, перенесших радикальную операцию с последующей лучевой терапией в дозе 46 Гр. При II стадии процесса показатели пятилетней выживаемости в основной группе составляют 71,7%, в контрольной – 50,2% (p<0,05), при III стадии – 33,6% и 15,2%, соответственно (p<0,05).