Цитологические особенности вторичных миелодисплазий при лимфомах 03. 00. 25 гистология, цитология, клеточная биология 14. 00. 29 гематология и переливание крови
| Вид материала | Автореферат |
- Закономерности дегенерации и адаптации сетчатки глаз при экспериментальных ретинопатиях,, 745.16kb.
- Морфометрические особенности постнатального развития околоушной слюнной железы крыс, 388.58kb.
- Экспериментальное обоснование применения нейропептидов в комплексной терапии острого, 259.86kb.
- Механизмы нарушения цитокинопосредованной кооперации эозинофилов и иммунокомпетентных, 369.32kb.
- Морфофункциональная характеристика пульпы зуба и оценка иммунного статуса при кариесе,, 552.48kb.
- Лимфоидные органы и миокард в системе мать-плод при вибрации, воздействии кадмием, 640.36kb.
- Молекулярные механизмы апоптоза при окислительном стрессе 14. 00. 16 патологическая, 606.37kb.
- Ультраструктурная и цитохимическая характеристика макрофагов, инфицированных рнк-содержащими, 636.4kb.
- Красняков Владимир Кириллович Совершенствование донорства крови и ее компонентов, 921.41kb.
- Особенности морфо-функциональных изменений мышц при хронической артериальной недостаточности, 252.93kb.
На правах рукописи
Дьячкова Наталья Юрьевна
ЦИТОЛОГИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ВТОРИЧНЫХ МИЕЛОДИСПЛАЗИЙ ПРИ ЛИМФОМАХ
03.00.25 - гистология, цитология, клеточная биология
14.00.29 - гематология и переливание крови
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
кандидата медицинских наук
НОВОСИБИРСК – 2009
Работа выполнена в ГОУ ВПО «Новосибирский государственный медицинский университет» Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию
Научные руководители:
доктор медицинских наук,
профессор Поспелова Татьяна Ивановна
доктор медицинских наук,
Ковынев Игорь Борисович
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук,
профессор Зюбина Лариса Юрьевна
доктор медицинских наук,
профессор Трунов Александр Николаевич
Ведущая организация: НИИ гематологии и переливания крови ФГУ (Киров)
Защита состоится «____»______2009 г. в _____ часов на заседании диссертационного совета Д001.048.01 при Научном центре клинической и экспериментальной медицины СО РАМН по адресу: ул. Академика Тимакова, 2, г. Новосибирск, 630117. Тел/факс 8 (383) 333-64-56.
С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке НЦКЭМ СО РАМН.
Автореферат разослан «_____»____________2009 г.
Ученый секретарь
д
иссертационного совета, д.б.н. Пальчикова Н.А.^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность темы. В последние десятилетия в гематологии произошли значительные успехи, принципиально изменились подходы в лечении, улучшился прогноз для больных гемобластозами (Савченко В.Г., Паровичникова Е.Н., 2002). Заболевания, для которых раннее не существовало эффективной специфической терапии, стали потенциально излечимыми, увеличились число и продолжительность ремиссий. В настоящее время полная ремиссия достигается у 60% больных неходжкинскими злокачественными лимфомами и более чем у 80% пациентов с лимфомой Ходжкина (Поддубная И.В., 2007, Chapuy., M.Shipp, 2009, Gisselbrecht C., 2009). Однако существуют факторы, которые снижают эффективность противоопухолевой терапии. Одним из них является вторичная миелодисплазия, которая обнаруживается еще до начала специфической терапии. Под вторичной миелодисплазией или дисмиелопоэзом понимают комплекс морфологических нарушений в клетках костного мозга, который выявляется на фоне существующей опухоли крови, при злокачественных образованиях, после химио- и лучевой терапии, при анемиях и других заболеваниях (Detlef Haase, 2008). Ее следует отличать от первичного миелодиспластического синдрома, который является клональным заболеванием, возникающим на уровне стволовой клетки и характеризующимся неэффективным гемопоэзом, клинически проявляющимся цитопениями в периферической крови (Boultwood J., Galili N., Raza A., 2009, Brunning R. D. et al., 2008, Wainscoat J. S., 2001). В последнее десятилетие особое внимание уделяется изучению биологических и клинических особенностей гемобластозов с диспластическими изменениями клеток. Ряд исследовательских групп рассматривают вторичную миелодисплазию (ее отдельные варианты) в качестве неблагоприятного прогностического признака (Френкель М.А., 2005, Goasquen J. et al., 2006). Вместе с тем, многие вопросы патогенеза дисмиелопоэза при онкогематологических заболеваниях, причины и роль дисплазии кроветворения в формировании цитопении и неэффективного гемопоэза, влияние миелодисплазии на течение заболеваний и эффективность терапии изучены недостаточно. Остаются неуточненными морфологические особенности клеток костного мозга, нет четких критериев его диагностики. Мало изучены проявления дисплазии и неэффективного гемопоэза в зависимости от иммуноморфологических особенностей клеток, уровня пролиферации и апоптоза.
Наиболее частым проявлением миелодисплазии, наряду с тромбоцитопенией и лейкоцитопенией, является анемия (Vabpel P., 2001, Cazzola M., Malcovaty L., 2005). Патофизиология анемии при злокачественных новообразованиях включает взаимодействие ряда факторов. В том числе – между популяцией опухолевых клеток и иммунной системой, что способствует активации макрофагов и повышенной экспрессии различных цитокинов, которые приводят к укорочению периода жизни эритроцитов, нарушению реутилизации железа костным мозгом, неадекватной продукции эритропоэтина (ЭПО), супрессии эритроидных предшественников, что и вызывает развитие анемии при неопластических процессах (Бредер В.В., 2003, Kunikane H., 2001). Неадекватная продукция ряда растворимых ингибиторов миелопоэза клетками опухоли, активированными иммунокомпетентными клетками в период онкогенеза, приводит к неэффективному эритропоэзу, тромбоцито- и лейкопении (Павлов А.Д., 1999, Hellstrom-Lindberg E., Cazzola M., 2008, Papadaki H., 2009).
Учитывая вышеизложенное, изучение цитоморфологических проявлений миелодисплазии при гемобластозах является актуальным, так как позволит уточнить молекулярно-биологические особенности изменений кроветворения при лимфомах, определить влияние дисмиелопоэза на выживаемость этих пациентов.
^ Цель исследования: изучить цитологические и молекулярно-биологические особенности вторичных миелодисплазий у больных лимфомами и оценить влияние миелодисплазии на эффективность терапии.
^ Задачи исследования:
1. Изучить цитологические проявления вторичных миелодисплазий у больных лимфомами.
2. Исследовать особенности анемического синдрома у больных лимфомами с вторичной миелодисплазией и без нее.
3. Выявить взаимосвязь между степенью выраженности миелодисплазии и экспрессией антигенов-маркеров апоптоза и пролиферативной активности на опухолевых клетках.
4. Проанализировать выживаемость больных гемобластозами с миелодисплазией и без диспластических изменений костного мозга.
^ Научная новизна. Впервые показаны структура и цитологические особенности вторичных миелодисплазий у больных лимфомами, которые, в отличие от дисплазий у больных первичным миелодиспластическим синдромом, характеризуются отсутствием бластных форм, гиперплазии эритрона, макроцитоза зрелых эритроцитов и высоких показателей сидероцитов костного мозга, менее выраженной мегалобластоидностью ядер эритрокариоцитов. Выявлено, что наличие вторичной миелодисплазии, выявляемой на этапе первичной диагностики, ухудшает течение опухолевого процесса и снижает эффективность противоопухолевой терапии. Обнаружено, что у пациентов с дисплазией кроветворения чаще выявляют анемию и тромбоцитопению. Доказано, что проведение химиотерапии увеличивает степень выраженности цитоморфологических проявлений дисмиелопоэза. Отмечено, что случаи с наиболее выраженными диспластическими изменениями сопровождаются гиперэкспрессией опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза (bcl-2, c-myc и мутантного р-53) и активацией механизмов множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеина) и сочетаются с худшим прогнозом, низкой четырехлетней выживаемостью.
^ Практическая значимость работы. Показана высокая частота встречаемости вторичных миелодисплазий у больных лимфомами на этапе диагностики основного заболевания. Доказано, что дисплазия кроветворения оказывает отрицательное влияние на течение лимфопролиферативных заболеваний. При выраженных диспластических изменениях кроветворения в большем проценте случаев наблюдается низкая эффективность химиотерапии и частые рецидивы заболевания. Выявлена связь вторичной миелодисплазии со снижением экспрессии рецепторов к ЭПО, что может способствовать развитию резистентности к эритропоэтину. Доказано, что варианты гемобластоза с наиболее выраженными морфологическими проявлениями вторичной миелодисплазии и гиперэкспрессией опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза (bcl-2, c-myc и мутантного р-53) и множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеина) сочетаются с худшим прогнозом, что определяет необходимость выявления признаков вторичной миелодисплазии на этапе диагностики опухолевого процесса для последующей прогностической оценки эффективности терапии.
^ Положения, выносимые на защиту:
- Вторичные миелодисплазии у больных лимфомами характеризуются отсутствием бластных форм, гиперплазии эритрона, макроцитоза зрелых эритроцитов и высоких показателей сидероцитов костного мозга, менее выраженной мегалобластоидностью ядер эритрокариоцитов.
- В генезе анемического синдрома у больных неходжкинскими лимфомами с миелодисплазией большую роль играет снижение экспрессии рецепторов к эритропоэтину и числа клеток, экспрессирующих эти рецепторы.
- Цитоморфологические проявления вторичных миелодисплазий обнаруживают высокую прямую корреляцию с гиперэкспрессией опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза (bcl-2, c-myc и мутантной формы р-53), множественной лекарственной устойчивости (Р-гликопротеина) и неблагоприятным течением заболевания, что ухудшает показатели выживаемости пациентов.
^ Апробация материалов диссертации. Основные положения диссертации доложены на Юбилейной конференции, посвященной 40-летию гематологической службы г.Новосибирска (2004); 21(XLIV) сессии общего собрания Сибирского отделения РАМН «Фундаментальные и прикладные проблемы онкологии» (2003); международных конференциях «Фундаментальные науки - биологии и медицине» (Новосибирск, 2005, 2006, 2007, 2008); на ежегодных научно-практических конференциях «Актуальные вопросы современной медицины» (Новосибирск, 2003, 2004, 2005, 2006); на I съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2005); на выездной сессии Президиума СО РАМН, посвященной проблемам онкологии и онкогематологии (Новосибирск, 2006), на 3-межрегиональной научно-практической школе-семинаре «Фундаментальные и прикладные исследования в онкогематологии» (Новосибирск, 2006).
^ Внедрение результатов исследования. Полученные в работе результаты внедрены в практику работы гематологического отделения МУЗ ГКБ № 2 г. Новосибирска. Материалы диссертации получили отражение в учебном процессе на кафедре гематологии и трансфузиологии лечебного факультета.
Работа выполнена на кафедре гематологии и трансфузиологии лечебного факультета Новосибирского государственного медицинского университета (зав. кафедрой – проф. Т.И. Поспелова), на базе Городского гематологического центра МУЗ ГКБ № 2 (главный врач – проф. Л.А. Шпагина, зав. отделением – к.м.н. И.Н. Нечунаева).
Публикации. По теме диссертации опубликовано 27 работ, из них 5 – в журналах, рекомендованных ВАК РФ для публикации материалов диссертации на соискание ученой степени кандидата наук.