Geum.ru

Цитологические особенности вторичных миелодисплазий при лимфомах 03. 00. 25 гистология, цитология, клеточная биология 14. 00. 29 гематология и переливание крови

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Показатели обмена железа у больных вторичной миелодисплазией при лимфомах и первичным миелодиспластическим синдромом
Уровень сывороточного эритропоэтина и экспрессии рецепторов к эритропоэтину у больных вторичной миелодисплазией при лимфопролифе
Уровень сывороточного эритропоэтина у больных НХЗЛ с анемическим синдромом и первичным МДС
Экспрессия белков-регуляторов апоптоза на клетках различных морфологических вариантов неходжкинских злокачественных лимфом
Частота встречаемости маркеров апоптоза у больных НХЗЛ с миелодисплазией и без нее
С миелодисплазией (n=52)
Анализ выживаемости  пациентов с гемобластозами при наличии или отсутствии миелодисплазии
Практические рекомендации
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Список сокращений
Подобный материал:
1   2   3

^ ПОКАЗАТЕЛИ ОБМЕНА ЖЕЛЕЗА У БОЛЬНЫХ ВТОРИЧНОЙ МИЕЛОДИСПЛАЗИЕЙ ПРИ ЛИМФОМАХ И ПЕРВИЧНЫМ МИЕЛОДИСПЛАСТИЧЕСКИМ СИНДРОМОМ

Для уточнения генеза анемического синдрома у пациентов с лимфомами проводилось исследование показателей обмена железа (железо сыворотки крови, общей железосвязывающей способности (ОЖСС), коэффициент насыщения трансферрина (КНТ), уровень ферритина), уровня витамина В12 и фолиевой кислоты сыворотки крови. При оценке показателей феррокинетики выявлено, что у большинства больных неходжкинскими лимфомами (более 80%) показатели сывороточного железа, ОЖСС, КНТ, ферритина были в пределах нормальных значений. Признаки железодефицитного состояния (низкий уровень сывороточного железа, КНТ, повышение ОЖСС и низкий уровень ферритина) наблюдались лишь у 5,3% больных. У 3,2% обследованных больных были низкие показатели железа и КНТ при нормальном и повышенном уровне ферритина. Это может указывать на нарушение мобилизации железа из депо и его утилизации костным мозгом, а также на железоперераспределительный характер анемического синдрома у данной группы пациентов. В группе больных лимфомой Ходжкина признаки дефицита железа выявлены у 33,3% больных, среди которых преобладали молодые женщины с полименореей. В группе больных первичным миелодиспластическим синдромом показатели феррокинетики были в пределах нормальных значений у 38 пациентов из 40 (95,0%). У 2 пациентов, помимо диспластических изменений, наблюдались признаки дефицита железа (5,0%), а у 1 (2,5%) – признаки перераспределения железа (низкое железо сыворотки и нормальный уровень ферритина).

Уровень витамина В12 (446,3±18,8 pg/ml) и фолиевой кислоты (10,9±0,8 ng/ml) во всех группах был в пределах нормальных значений. Эти данные позволяют исключить В12- и фолиево-дефицитный генез анемического синдрома у обследованных больных. Наличие же диспластических изменений эритроидных клеток говорит о том, что в большинстве случаев анемический синдром при лимфомах связан с нарушениями кроветворения вследствие неэффективного гемопоэза.


^ УРОВЕНЬ СЫВОРОТОЧНОГО ЭРИТРОПОЭТИНА И ЭКСПРЕССИИ РЕЦЕПТОРОВ К ЭРИТРОПОЭТИНУ У БОЛЬНЫХ ВТОРИЧНОЙ МИЕЛОДИСПЛАЗИЕЙ ПРИ ЛИМФОПРОЛИФЕРАТИВНЫХ ЗАБОЛЕВАНИЯХ И ПЕРВИЧНЫМ МДС

При анализе уровня сывороточного эритропоэтина продукция эндогенного эритропоэтина была неадекватной у 62,5% больных лимфопролиферативными заболеваниями, среди которых преобладали пациенты с признаками миелодисплазии, следовательно, большую роль в патогенезе анемического синдрома у больных гемобластозами играет неадекватная продукция эритропоэтина и недостаточная стимуляция ранних эритроидных предшественников костного мозга. У больных первичным миелодиспластическим синдромом, несмотря на довольно большой процент пациентов с высокими цифрами сывороточного эритропоэтина (с-ЭПО), не происходит восстановления уровня гемоглобина и уменьшения степени тяжести анемического синдрома вследствие снижения количества клеток, экспрессирующих рецепторы к эритропоэтину (ЭПО-Р) и увеличенного апоптоза (табл.11).

Таблица 11

^ Уровень сывороточного эритропоэтина у больных НХЗЛ с анемическим синдромом и первичным МДС

Показа-тель
Больные НХЗЛ с признаками миелодисплазии (n=31)
Больные НХЗЛ без признаков миелодисплазии

(n=7)
МДС (n=40)

1
2
3

Абс.
Чел.
%
Абс.
Чел.
%
Абс.
Чел.
%

Средний с-ЭПО, mIU/ml
50,6±7,2
31
100
49,7±4,4

Р1-2

p>0,05
7
100
77,2±9,9

Р1-3,2-3,

p>0,05
40
100

С-ЭПО норма, mIU/ml
73,3±10,3
10
32,3
64,8±8,8
2
28,6
76,0±3,3

Р1-3,2-3,

p>0,05
15
37,5

С-ЭПО повышен, mIU/ml
537,4
1
3,2
210,3
1
14,2
212,1±9,2

Р1-3, p<0,05

Р 2-3,p>0,05
19
47,5

С-ЭПО снижен, mIU/ml
15,3±4,2
20
64,5
14,8±2,2
4
57,1
15,3±3,4

Р1-3,2-3,

p>0,05
6
15,0



У 27,0% больных лимфомами с миелодисплазией обнаружено снижение количества клеток, экспрессирующих ЭПО-Р и у 49% снижение экспрессии ЭПО-Р при достаточном количестве эритрокариоцитов, что может быть причиной резистентности эритроидных предшественников костного мозга к эритропоэтину и неэффективности применения препаратов рекомбинантного человеческого эритропоэтина, что подтверждают исследования А.С. Лямкиной (2005). Эти изменения, вероятно, наблюдаются на фоне нарастания выбросов проапоптозных цитокинов со стороны микроокружения и иммунной системы как реакция на опухолевый рост, что приводит к снижению пролиферации ранних эритроидных предшественников, угнетению эндогенной продукции эритропоэтина, а также развитию миелодисплазии, результатом которой является снижение рецепторов к эритропоэтину на поверхности эритрокариоцитов костного мозга.


^ ЭКСПРЕССИЯ БЕЛКОВ-РЕГУЛЯТОРОВ АПОПТОЗА НА КЛЕТКАХ РАЗЛИЧНЫХ МОРФОЛОГИЧЕСКИХ ВАРИАНТОВ НЕХОДЖКИНСКИХ ЗЛОКАЧЕСТВЕННЫХ ЛИМФОМ

Проводился комплексный анализ экспрессии важнейших белков-регуляторов апоптоза и клеточной пролиферации на опухолевых клетках при различных морфологических вариантах неходжкинских злокачественных лимфом

Для определения прогностической роли молекулярных маркеров опухолевой прогрессии были проанализированы все пациенты с лимфомами, в зависимости от наличия и отсутствия миелодисплазии и результатов лечения: с хорошим ответом (полная и частичная ремиссия) и отсутствием эффекта от лечения (безремиссионное течение).

Экспрессия маркеров апоптоза у больных лимфомами с миелодисплазией была выше, чем у пациентов без диспластических изменений клеток костного мозга: мутантного р-53 был выше - в 1,4 раза (51,9% в группе больных с миелодисплазией против 38,3% в группе больных с отсутствием дизмиелопоэза), онкопротеина c-myc - в 2,8 раза (40,4% против 14,3%; р0,05, соответственно) и bcl-2 – в 1,8 раза (76,9% в группе с миелодисплазией против 42,9% в группе с отсутствием дисплазии; (р0,05), маркер множественной лекарственной устойчивости p-gp – в 2 раза (43,2% против 19,3%; р0,05, соответственно) (таб.11).

Таблица 11.

^ Частота встречаемости маркеров апоптоза у больных НХЗЛ с миелодисплазией и без нее

Тип маркера
^ С миелодисплазией (n=52)
Без миелодисплазии (n=21)
Р

1
2

Количество больных
%
Количество больных
%

bcl-2
40
76,9
9
42,9
Р1-2

p<0,05

Р-53
27
51,9
8
38,1
Р1-2

p>0,05

c-myc
21
40,4
3
14,3
Р1-2

p<0,05

p-glycopr
22
42,3
4
19,0
Р1-2

p<0,05



В группе больных лимфомами с хорошим ответом на лечение уровень экспрессии р-53, bcl-2, c-myc, ki-67, р-гликопротеина (p-gp) был ниже, чем в группе пациентов с отсутствием эффекта от проводимой терапии: р-53 ниже - в 2 раза (28,6% в группе больных с хорошим ответом на терапию против 58,1% в группе больных с отсутствием эффекта; р0,05), маркер пролиферативной активности ki-67 – в 3 раза (28,6% в группе с хорошим ответом на терапию против 77,4% в группе с отсутствием ответа на терапию; р0,03), онкопротеина c-myc - в 2 раза (23,8% против 41,9%; р0,05, соответственно) и bcl-2 – в 2 раза (42,9% в группе с хорошим ответом на терапию против 71,0% в группе с отсутствием ответа на терапию; р0,05), также маркер множественной лекарственной устойчивости p-gp – в 2 раза (9,5% против 19,4%; р0,05, соответственно). Уровень экспрессии рецепторной молекулы CD95 достоверно не различался в зависимости от ответа на терапию и составил (57,1% в группе с хорошим ответом на терапию против 67,7% в группе пациентов, у которых эффект от терапии отсутствовал) (рис.1).



Рис.1. Частота экспрессии регуляторных белков мутантного р-53, bcl-2, c-myc, ki-67, p-gp, CD95 в группах больных лимфомами с различным ответом на химиотерапию

*- р0,05 и ** - р0,03 по сравнению с группой больных лимфомами, у которых лечение оказало хороший эффект


Анализ результатов лечения свидетельствует о том, что в группе больных с высоким уровнем экспрессии мутантного р-53, bcl-2, c-myc, ki-67 и p-gp у большинства пациентов наблюдалась резистентность к проводимой терапии и плохой прогноз, безремиссионное течение отмечено у 62,1% обследуемых, а общий ответ на терапию составил 37,9%. Большинство пациентов (68%) демонстрировали мультилинейный (двух-и трехростковый) характер дисмиелопоэза.

В группе больных с низким уровнем или отсутствием экспрессии мутантной формы р-53, bcl-2, c-myc, ki-67, p-gp общий ответ на проводимую терапию составил 60% (полная и частичная ремиссия), что в 2,4 раза выше, чем у пациентов с высоким уровнем экспрессии исследуемых регуляторных белков, безремиссионное течение отмечено у 40% обследованных, что также меньше, чем в предыдущей группе. Изменения морфологии клеток костного мозга у данных больных были минимальными (15,8% - однолинейная и 7,9% - билинейная миелодисплазия).

Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что гиперэкспрессия p-gp, ki-67, bcl-2, c-myc и мутантного р-53 у больных лимфомами сочетается с наиболее выраженными морфологическими проявлениями вторичной миелодисплазии, плохим ответом на лечение и неблагоприятным прогнозом. В группе больных с низким уровнем или отсутствием экспрессии изучаемых регуляторных молекул, напротив, диспластические изменения клеток костного мозга были минимальны, общий ответ на проводимую терапию составил 60% (полная и частичная ремиссия), а безремиссионное течение отмечено в данной группе у 40% обследованных, международный прогностический индекс соответствовал группе низкого и низкого/промежуточного риска.

Предпринят математический поиск взаимосвязи между степенью выраженностью миелодисплазии и отдельными маркерами. Для этого использовался корреляционный анализ между переменными по принципу формирования парных значений, которые образуются из рассматриваемых зависимых выборок. Для оценки факта наличия корреляционных связей, их силы и направленности был использован коэффициент корреляции Пирсона. Математический анализ выявил, что корреляционная связь между признаками действительно существует. Выраженность миелодисплазии (процентное отношение дисплазированных элементов костного мозга) хорошо коррелировала с пятью из шести показателей. Наиболее сильная прямая связь индекса была выявлена с p-гликопротеином (коэффициент Пирсона равен (+)0,83) и мутантной формой p53 (+) 0,8. Остальные признаки демонстрировали среднюю и слабую корреляцию: CD95 (+) 0,67, с-myc (+) 0,7, bcl-2 (+)0,7.


Рис. 2. Схема корреляционных связей между выраженностью миелодисплазии и иммуноморфологическими маркерами у больных НХЗЛ.


Иммуноморфологические маркеры характеризуют злокачественный потенциал опухолевой клетки в его молекулярно-биологическом смысле – способности клетки избегать атак иммунобиологического надзора организма и быть нечувствительной к токсическому воздействию противоопухолевых препаратов. Принимая во внимание, что все цитостатические препараты приводят к гибели опухолевой клетки через повреждение ее генома и запуск программы клеточной смерти, все приобретенные опухолевым клоном на этапах канцерогенеза механизмы блокады апоптоза фактически означают приобретение им резистентности к циторедуктивной терапии. Все вышеизложенные механизмы объясняют полученную взаимосвязь гиперэкспрессии мутантной формы p53, bcl-2 и CD95 с неблагоприятным прогнозом. Морфологически в костном мозге наблюдаются признаки дисплазии, которые, в сущности, отражают процесс программированной клеточной гибели.

Был проведен анализ прогностической ценности маркеров апоптоза и пролиферативной активности в группах с отсутствием и наличием миелодисплазии. В современной литературе часто дискутируется тезис, что клинические проявления опухолевой прогрессии определяются балансом двух противоположно направленных процессов: увеличения клеточной популяции (пролиферации) и элиминации опухолевых клеток (апоптоза). Однако ведущим показателем прогноза выживаемости и лекарственной чувствительности, по мнению большинства авторов, все же следует считать апоптоз (Райхлин Н.Т., 2004, H. Kurotaki, 2000). Так и в нашем исследовании высокий уровень прогностической значимости отмечен для маркеров - вcl-2 , мутантного р53, p-gly. Менее выраженной прогностической ценностью обладали c-myc и Ki-67.


^ АНАЛИЗ ВЫЖИВАЕМОСТИ  ПАЦИЕНТОВ С ГЕМОБЛАСТОЗАМИ ПРИ НАЛИЧИИ ИЛИ ОТСУТСТВИИ МИЕЛОДИСПЛАЗИИ

Анализируя выживаемость пациентов, было выделено две группы больных вне зависимости от варианта гемобластоза - без признаков миелодисплазии на этапе диагностики основного заболевания и с наличием диспластических изменений в костном мозге. Построенные кривые выживаемости по Каплан-Мейеру демонстрировали уровень критерия log-rank, верифицирующего достоверность расхождения графиков, равный p=0,00005, что говорит об очень высоком достигнутом уровне значимости отличий. Четырехлетняя выживаемость у больных с признаками миелодисплазии составила 15,5%, без диспластических изменений - 83,0%.




Рис.3. Выживаемость больных гемобластозами за период наблюдения 2000-2005гг. (1 группа – 36 (35,0%) больных без признаков миелодисплазии на этапе диагностики основного заболевания, 2 группа - 67 (65,0%) пациентов с наличием диспластических изменений в костном мозге).

Примечание: * каждый период учитывался по последней точке наблюдения


Полученные данные свидетельствуют о том, что у пациентов с диспластическими изменениями в костном мозге из-за выраженных генетических, иммунологических изменений в большом проценте случаев выявляется низкая эффективность ПХТ, частые рецидивы и быстрое приобретение опухолью лекарственной резистентности. В работах ряда авторов показано, что корреляция исследованных нами молекулярно-биологических показателей характеризует общие патологические сдвиги в геноме опухолевой клетки, направленные на приобретение ею химиорезистентности и способности выживать при нарастании агрессии внеклеточных онкосупрессорных факторов (O.M. Howard, J.G. Gribben, D.S. Neuberg et al., 2002, T.A. Davis, A.J. Grillo-Lopez , C.A. White et al., 2000). Эти процессы отражают степень общей генетической нестабильности генома опухолевой клетки как основы ее злокачественного потенциала. Быстрота накопления в субстрате опухоли химиорезистентных клонов отражается на общей выживаемости больных.

Таким образом, обобщая полученные результаты, можно предположить, что возникновение вторичной миелодисплазии при гемобластозах патогенетически связано с возрастанием злокачественности опухоли, усилением опухолевой прогрессии, химиорезистентностью и, как результат, - низкой четырехлетней выживаемостью.

Резюме

На основании проведенного исследования можно заключить, что развитие вторичной миелодисплазии и, как следствие, цитопенического синдрома является серьезной проблемой у больных гемобластозами. Цитопенический, и в том числе анемический синдром ухудшает течение основного заболевания, эффективность проводимой химио- и лучевой терапии и значительно снижает качество жизни пациента.

В основе патогенеза развития цитопении лежит взаимодействие между популяцией опухолевых клеток, иммунной системой и нормальным гемопоэзом, что приводит к снижению пролиферации ранних эритроидных предшественников, развитию диспластических изменений, угнетению продукции эритропоэтина и снижению на поверхности эритроидных клеток рецепторов к эритропоэтину.

Изменения, происходящие в костном мозге у больных лимфомами, можно объяснить не только механической экспансией опухолевого клона с вытеснением нормальных ростков кроветворения, но и дефектом микроокружения в результате воздействия на него опухолевых клеток (качественные и количественные изменения клеток стромы костного мозга с нарушением синтеза цитокинов), что является одним из механизмов развития миелодисплазии, в основе которой лежит усиление программированной клеточной гибели клеток-предшественников гемопоэза (Волкова М.А., 2005). Исходя из современных литературных данных и результатов настоящего исследования, становится понятным, что причина возникновения миелодисплазии заключается в активизации проапоптозных механизмов, имеющих целью подавление опухоли, которая способна ускользать от этого воздействия, в результате супрессорное влияние охватывает нормальный гемопоэз. Вследствие этого происходят поломки на генетическом уровне стволовых кроветворных клеток, диспластические изменения клеток костного мозга, а это, в свою очередь, является причиной неэффективного гемопоэза, и в периферической крови пациентов обнаруживается анемия, лейкоцито- и тромбоцитопения.

Важным критерием опухолевой прогрессии и первичной химиорезистентности является повышение экспрессии продуктов ведущих семейств генов – регуляторов апоптоза, пролиферативной активности и лекарственной резистентности на опухолевых клетках гемопоэтической системы. Анализ полученных результатов свидетельствует о том, что гиперэкспрессия p-gly, ki-67, bcl-2, c-myc и мутантной формы р-53 на опухолевых клетках у больных лимфомами сочетается с выраженными диспластическими изменениями клеток костного мозга, с появлением морфологических признаков повышенного апоптоза (наличие апоптозных телец, сморщивание клеточных ядер, появление ядерных фрагментов и т.д.), плохим ответом на лечение и неблагоприятным прогнозом.

Все вышеизложенные механизмы объясняют выявленную взаимосвязь миелодисплазии с неблагоприятным прогнозом при онкогематологических заболеваниях. Выживаемость пациентов вне зависимости от варианта гемобластоза без признаков миелодисплазии значительно превышает показатели выживаемости пациентов с наличием диспластических изменений в костном мозге.

При анализе прогностической ценности маркеров апоптоза и пролиферативной активности в группах с отсутствием и наличием миелодисплазии высокий уровень прогностической значимости отмечен для маркеров - вcl-2 , мутантной формы р53, p-gly. Менее выраженной прогностической ценностью обладали c-myc и Ki-67. Эти данные косвенным образом подтверждают наше предположение о том, что при опухолевой прогрессии неходжкинских злокачественных лимфом реализуется закрепленная генетически программа внутриклеточного подавления апоптоза, что обеспечивает низкую уязвимость опухоли к внешним факторам онкосупрессии и обусловливает прогрессирование опухоли и ее химиорезистентность. Именно поэтому совокупность молекулярно-биологических признаков, отражающих динамику этих нарушений, имеет прямое отношение к прогнозированию клинических проявлений опухолевой прогрессии и общей эффективности циторедуктивной химиотерапии. Быстрота накопления в субстрате опухоли химиорезистентных клонов отражается на общей выживаемости больных.

ВЫВОДЫ
  1. Особенностью вторичной миелодисплазии, выявляемой у больных лимфомами до начала терапии основного заболевания, является отсутствие бластных форм, гиперплазии эритрона, макроцитоза зрелых эритроцитов и высоких показателей сидероцитов костного мозга, менее выраженная мегалобластоидность ядер эритрокариоцитов (15,1% при вторичной миелодисплазии, 57,5% - при первичном МДС, p<0,05). Проведение химиотерапии увеличивает степень выраженности цитоморфологических проявлений дисмиелопоэза (64,1% до химиотерапии и 80,6% после, p<0,05).
  2. Для больных с вторичной миелодисплазией, в отличие от пациентов без нее, характерно безремиссионное течение заболевания (56,7% и 27,8% соответственно), что в два раза чаще сопровождается анемией и в 4,9 раза - тромбоцитопенией.
  3. Анемический синдром у больных лимфомами с признаками миелодисплазии в большинстве случаев обусловлен снижением экспрессии рецепторов к эритропоэтину (у 49,0% обследованных) и числа клеток, экспрессирующих рецепторы (в 27,0% случаев).
  4. Цитоморфологические проявления вторичной миелодисплазии обнаруживают высокую прямую корреляцию с гиперэкспрессией опухолевыми клетками белков-регуляторов апоптоза: bcl-2 (r=(+)0,7), c-myc (r=(+)0,7), мутантной формы р-53 (r=(+)0,8) и множественной лекарственной устойчивости - Р-гликопротеина (r=(+)0,83), что сопровождается безремиссионным течением.
  5. Наличие миелодисплазии при клиническом дебюте лимфомы является цитоморфологическим критерием неблагоприятного течения заболевания, химиорезистентности опухоли и низкой четырехлетней выживаемости (15,5%) по сравнению с пациентами без диспластических изменений элементов костного мозга (83,0%) (критерий log-rank p=0,00005).

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ
  1. На этапе первичной диагностики лимфом необходимо выявлять цитоморфологические признаки миелодисплазии, которые являются универсальным критерием вероятности неблагоприятного прогноза течения заболевания.
  2. У больных лимфомами с выраженными явлениями вторичной миелодисплазии в качестве иммунофенотипических маркеров неблагоприятного прогноза лимфом целесообразно использовать увеличение в субстрате опухоли неопластических клеток, экспрессирующих bcl-2-протеин, p53, c-myc, p-гликопротеин, для чего рекомендуется ввести моноклональные антитела против этих белков в стандартную диагностическую панель.



^ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Морфологические особенности вторичного миелодиспластического синдрома у больных гемобластозами / Н.Ю. Дьячкова, М.И. Лосева, И.Б.Ковынев, Т.И. Поспелова, А.А.Макарец // Тезисы докладов русско-норвежской конференции гематологов. - Новосибирск, 2003.- С. 68-69.

2. Методология иммуноморфологического диагноза в онкогематологической и онкологической практике / И.Б. Ковынев, Т.А. Агеева, М.И. Лосева, Т.И. Поспелова, Н.Ю. Дьячкова // Тезисы докладов русско-норвежской конференции гематологов. - Новосибирск, 2003. - С.74-75.

3. Опыт иммуноморфологической диагностики Т-крупноклеточных анапластических лимфом / И.Б. Ковынев, Т.А. Агеева, Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, Н.Ю. Дьячкова, И.Н. Нечунаева // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XIII научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2003.- С.174-175.

4. Дьячкова Н.Ю., Лосева М.И., Волковысская В.Б., Ковынев И.Б. Морфологические особенности вторичного миелодиспластического синдрома у больных гемобластозами в динамике полихимиотерапии // Журнал экспериментальной и клинической медицины. – 2004 - № 1-2. С. 72-77.

5. Экспрессия белков-регуляторов апоптоза на клетках различных морфологических вариантов злокачественных лимфом / И.Б. Ковынев, Т.А. Агеева, М.И. Лосева, Т.И. Поспелова, Волковысская В.Б., Н.Ю. Дьячкова, Е.Н. Воропаева, А.А. Макарец // Журнал экспериментальной и клинической медицины. – 2004 - № 1-2. С. 52-59.

6. Значение иммуноморфологических маркеров апоптоза при оценке опухолевой прогрессии лимфобластной неходжкинской злокачественной лимфомы / Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, Н.Ю. Дьячкова, Е.Н. Воропаева, Н.В. Скворцова // Журнал экспериментальной и клинической медицины. – 2004 - № 4. - С.190-192.

7. Молекулярно-биологические и биохимические маркеры прогноза опухолевой прогрессии лимфом / Т.И. Поспелова, И.Б. Ковынев, М.И. Лосева, И.Н. Нечунаева, Н.В. Скворцова, А.Н. Зенков, Н.Ю. Дьячкова // Проблемы гематологии и переливаня крови. – 2004. - № 2. С. 54-55.

8. Дьячкова Н.Ю., Лосева М.И., Ковынев И.Б., Поспелова Т.И. Морфологические и иммуноморфологические маркеры апоптоза у больных различными вариантами миелодиспластического синдрома // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XIV научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2004.- С.80.

9. Методология иммуноморфологических исследований в онкогематологической практике / И.Б. Ковынев, Т.А. Агеева, М.И. Лосева, Т.И. Поспелова, Н.Ю. Дьячкова, Н.В. Скворцова, И.Н. Нечунаева // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XIV научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2004. - С. 81-82.

10. Клинико-иммуноморфологические особенности злокачественных гистиоцитозов взрослых / И.Б. Ковынев, Т.А. Агеева, Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, Н.Ю. Дьячкова, А.А. Макарец, А.В. Мишенин // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XIV научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2004. - С. 82.

11. Иммуноморфологический анализ экспрессии р-53, bcl-2 и c-myc опухолевыми клетками больных крупноклеточной неходжкинской злокачественной лимфомой / И.Б. Ковынев, Т.А. Агеева, М.И. Лосева, Т.И. Поспелова, Н.Ю. Дьячкова, Н.В. Скворцова // Клинико-морфологические аспекты общепатологических процессов при социально-значимых заболеваниях: Материалы Всероссийской научно-практической конференции с международным участием, посвященной памяти профессора Ю.Г.Целлариуса - Новосибирск, 2004. - С.103-104.

12. Иммуноморфологическая характеристика Т-мелкоклеточных вариантов неходжкинских злокачественных лимфом / И.Б. Ковынев, Т.А. Агеева, Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, Н.Ю. Дьячкова, Е.Н. Воропаева // 1 Съезд терапевтов Сибири и Дальнего Востока: Тезисы докладов. – Новосибирск. 2005. – Часть 1. – С. 344-345.

13. Особенности иммунофенотипа опухолевых клеток неходжкинских злокачественных лимфом / И.Б. Ковынев, Т.А. Агеева, М.И. Лосева, Т.И. Поспелова, Н.Ю. Дьячкова // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XV научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2005. - С. 261-262.

14. Иммуноморфологические особенности вторичного миелодиспластического синдрома у больных гемобластозами в динамике полихимиотерапии / Н.Ю. Дьячкова, М.И. Лосева, И.Б. Ковынев, Е.Н. Воропаева, В.Б. Волковысская // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XV научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2005. - С. 264-265.

15. Влияние экспрессии Р-53 и BCL-2 на клиническое течение лимфом и эффективность терапии I линии / Е.Н. Воропаева, Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, И.Б. Ковынев, Н.В. Скворцова, Н.Ю. Дьячкова, Т.С. Гребнева // Актуальные вопросы современной медицины: Сборник материалов XV научно-практической конференции врачей. - Новосибирск, 2005. - С. 268-269.

16. Миелодисплазия при анемическом синдроме у больных неходжкинскими злокачественными лимфомами / Н.Ю. Дьячкова, М.И. Лосева, Т.И. Поспелова, И.Б. Ковынев, А.С. Лямкина // Проблемы гематологии и переливания крови. – 2006. - № 1. – С . 27.

17. Ковынев И.Б., Лосева М.И., Поспелова Т.И., Дьячкова Н.Ю. Иммуноморфологическая структура парапротеинемических гемобластозов // Проблемы гематологии и переливания крови. – 2006. - № 1. – С . 38.

18. Иммуноморфологические варианты лимфобластных неходжкинских лимфом у взрослых и детей / И.Б. Ковынев, М.И. Лосева, Т.И. Поспелова, Е.Н. Воропаева, Н.В. Скворцова, Н.Ю. Дьячкова // Весник гематологии. – 2006. – Т. 2, № 3. – С. 16-21.

19. Частота и структура неходжкинских лимфом в Новосибирске и Новосибирской области / Т.И. Поспелова, И.Б. Ковынев, Т.А. Агеева, М.И. Лосева, Н.Ю. Дьячкова, Е.Н. Воропаева, Н.В. Скворцова, А.С. Лямкина, И.Н. Нечунаева // Х Российский онкологический конгресс: Тезисы докладов. - Москва, 2006. - С.160.

20. Молекулярно-биологические маркеры опухолевой прогрессии неходжкинских злокачественных лимфом / И.Б. Ковынев, Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, Т.А. Агеева, Н.Ю. Дьячкова, Е.Н. Воропаева // Интернациональный конгресс «Basic Science for Biotechnology and Medicine». - Новосибирск, 2006. - С. 61-64.

21. Независимое прогностическое влияние коморбидной кардиологической и другой терапевтической патологии на результативность противоопухолевой терапии и выживаемость пациентов с неходжкинской злокачественной лимфомой старшей возрастной группы / И.Б. Ковынев, Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, Н.Ю. Дьячкова, Е.Н. Воропаева // Материалы 1 Национального конгресса терапевтов. - Москва, 2006. - С. 99.

22. Экспрессия молекулярно-биологических маркеров апоптоза и множественной лекарственной резистентности при неходжкинских злокачественных лимфомах / Т.И. Поспелова, И.Б. Ковынев, Т.А. Агеева, Н.Ю. Дьячкова, Е.Н. Воропаева, Н.В. Скворцова, А.С. Лямкина // Молекулярно-биологические технологии в медицинской практике. -2007. - № 11. – С. 86-92.

23. Поспелова Т.И., Лямкина А.С., Лосева М.И., Дьячкова Н.Ю. Клиническое значение и патогенез анемического синдрома у больных неходжкинскими лимфомами // Гематология и трансфузиология. – 2007. - № 5. – С.10-14.

24. Апоптоз и механизмы опухолевой прогрессии неходжкинских злокачественных лимфом / И.Б. Ковынев, Т.И. Поспелова, Т.А. Агеева, Н.Ю. Дьячкова, Н.В. Скворцова, Е.Н. Воропаева, О.В. Березина, И.Н. Нечунаева, А.С. Лямкина // Бюллетень сибирской медицины. – 2008. – Т. 7. - С. 26-31.

25. Механизмы развития, значение и современные возможности коррекции анемии при неходжкинских лимфомах / А.С. Лямкина, Т.И. Поспелова, М.И. Лосева, И.Б. Ковынев, И.Н. Нечунаева, Н.Ю. Дьячкова // Бюллетень сибирской медицины. – 2008. – Т. 7. - С. 70-75.

26. Дьячкова Н.Ю., Поспелова Т.И., Ковынев И.Б., Обгольц Ю.Н. Анализ выживаемости пациентов с лимфопролиферативными заболеваниями при наличии или отсутствии миелодисплазии // Бюллетень сибирской медицины. – 2008. – Т. 7. - С. 97-99.

27. Механизмы развития, клиническое значение и коррекция анемического синдрома у больных неходжкинскими лимфомами / Т.И. Поспелова, А.С. Лямкина, И.Н. Нечунаева, Л.М. Маслова, Н.Ю. Дьячкова // Вестник гематологии. – 2008. – Т. 4. - № 1. – С. 5-10.


Соискатель Дьячкова Н.Ю.


^ СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

ЛХ – лимфома Ходжкина

МДС – миелодиспластический синдром

НХЗЛ- неходжкинская злокачественная лимфома

ПХТ – полихимиотерапия

ОЖСС - общая железосвязывающая способность сыворотки крови

КНТ - коэффициент насыщения трансферрина

МКА – моноклональные антитела

С-ЭПО – сывороточный эритропоэтин

ЭПО – эритропоэтин

ЭПО-Р – рецепторы эритропоэтина


Подписано к печати 24.09.2009

формат - 60х84 1/16, Усл. печ. л. 1


Бумага: офсетная Печать: трафаретная

Тираж: 120 экз. Номер заказа № 639

Типография ООО “ЮГУС-ПРИНТ”, ИНН 5402467637,

г. Новосибирск, ул. Залесского, 4