Geum.ru

О. Э. Костерин общая биология курс лекций

Вид материалаКурс лекций

Содержание


Определение пола
Наследование, сцепленное с полом
Нерасхождения хромосом
Хромосомные перестройки
Подобный материал:
1   ...   18   19   20   21   22   23   24   25   26

^ Определение пола


Когда мы с вами скрещивали гетерозиготу с гомозиготой по рецессивному аллелю, т. е. проводили анализирующее скрещивание, то у нас получалось расщепление 1 : 1. Если ничто не влияет на жизнеспособность гамет, оно выполняется с хорошей точностью. Хотелось бы напомнить вам, что есть еще одна очень хорошо всем нам известная ситуация, в которой наблюдается генетическое расщепление потомства в отношении 1 : 1, выполняющееся с удивительной точностью. Не догадываетесь? Это расщепление по полу, расщепление на мужчин и женщин. Возникает законный вопрос: нет ли между этими двумя случаями какой-либо аналогии. Аналогия есть, и самая полная! Все мужчины всегда гетерозиготны, а женщины гомозиготны. Но не по аллелю какого-то гена, а по целой хромосоме. У человека среди 23 пар гомологичных хромосом одна пара является парой половых хромосом. Хромосомы всех остальных пар называются аутосомами. У всех женщин эта пара представлена одинаковыми гомологичными хромосомами, называемыми Х-хромосомами. У мужчин эта пара гомологов неравная. Одна из них представлена такой же Х-хромосомой, как и у женщин, другая является так называемой Y-хромосомой, которая гораздо меньше. Y Хромосома содержит очень мало генов. Но именно там находится ген, который делают мужчин мужчинами. Он кодирует определенный белок, который связывается с ДНК и активирует другой ген, запускающий цепочку следующих химических сигланов, заставляющий половые органы развиваться в семенники. Если этот белок не появляется, то половые органы развиваются в яичники, так что пол по умолчанию у нас женский. Развитие всех остальных половых признаков определяется гормонами, выделяемуми семенниками либо яичниками.

Гомозигот по Y хромосоме не бывает, так как два ее носителя – оба мужчины – не в состоянии скреститься друг с другом; и даже если бы были в состоянии, то такая гомозигота была бы лишена множества жизненно-необходимых генов, присутствующих в Х-хромосоме и отсутствующих в У-хромосоме. Две женщины также не в состоянии скреститься, но они (будучи гомозиготами по Х хромосоме) образуются за счет того, что у мужчин половина гамет (сперматозоидов) несет Х-хромосому, которая встречается с несущей Х-хромосому гаметой (яйцеклеткой), образуемой матерью (а женщины как гомозиготы не образуют других вариантов гамет). Другая половина сперматозоидов несет Y-хромосому и, объединяясь с несущей Х-хромосому яйцеклеткой, дает мужчин. Таким образом, «скрещивание» между мужчинами и женщинами – всегда анализирующее и всегда дает расщепление по фенотипу «пол» 1 : 1.

Х-Хромосома кодирует множество полезных генов, которые оказываются у женщин в двойной дозе, а у мужчин – в одинарной (гемизиготе). Обычно такие вещи, как изменение дозы множества генов, не проходят для организма безнаказанно. Мы видели в случае генов, проявляющих доминирование, что организму зачастую неважно, содержится ли в ядре одна или две копии какого-то функционального гена (допустим, кодирующего фермент). Однако существуют регуляторные гены, белковые продукты которых представляют собой управляющие сигналы для других генов и синтезируются в считанном количестве молекул, и изменение их дозы может иметь критические последствия для организма. Чтобы скомпенсировать этот эффект, в каждой клетке женщины одна из Х-хромосом случайным образом инактивируется и плотно упаковывается. Это явление называется лайонизация в честь изучившей механизмы этого явления Мэри Лайон. Таким образом, все женщины – генетические мозаики. В их клетках случайным образом работает только одна из двух гомологичных Х-хромосом, полученных от отца и матери. У кошек этот мозаицизм можно наблюдать непосредственно. Все видели черепаховых кошек с окраской из чередующихся рыжих и серых пятен. Это всегда кошки, и никогда коты. Дело в том, что ген рыжеволосости у них расположен в Х-хросомоме (в отличие от человека, где он находится в одной из аутосом). Если кошка гетерозиготна по нормальному и «рыжему» аллелю, случайная инактивация одной из Х-хромосом в клеточных клонах, из которых впоследствие развиваются пигментированные клетки, как раз и приводит к такой пятнистой масти. Если бы и у человека этот ген находился в Х-хромосоме, а не в хромосоме 16, то у некоторых девушек волосы были бы от природы мелированными.

У такого популярного генетического объекта, как «плодовая мушка» дрозофила, пол определяется примерно так же, как и у нас. Однако есть и разница – лайонизации у нее нет, зато есть некий компенсаторный механизм, активирующий гены единственной Х-хромосомы у самцов. Кроме того, у них, в отличие от нас, мужской пол зависит не от присутствия Y-хромосомы, а от соотношения дозы X хромосомы и набора аутосом. Пол определяется соотношением продуктов генов «числителей», находящихся в Х-хромосомах, и «знаменателей», находящихся в аутосомах, которые конкурируют за регуляторную область гена, экспрессия которого направляет развитие мухи в отношении того или иного пола. И у человека, и у дрозофилы крайне редко возникают аномальные особи, у которых имеется сразу три половые хромосомы – две Х и одна Y. У людей такие индивидуумы являются мужчинами, а у мух – самками.

Такая система определения пола – не единственная, встречающаяся у животных. У таких неродственных (но почему-то красивых и летающих) групп, как птицы и бабочки, все наоборот: две одинаковые половые хромосомы имеют самцы, а разные – самки. (Говорят, что у людей гетерогаметный пол мужской, а у бабочек – женский). В некоторых группах у самок присутствуют две Х-хромосомы, у самцов – одна, а У-хромосомы нет. Иногда половых хромосом бывает много – до семи Х и семи У-хромосом у ехидны.

Многие животные – гермафродиты, например улитки. Другие, например некоторые рыбы, способны менять пол по мере надобности. Тли все лето размножаются партеногенетически, т. е. самки рождают идентичных себе дочерей без оплодотворения. Однако при ухудшении условий, особенно осенью, в их потомстве появляются самцы, с тем, чтобы они оплодотворяли самок и вследствие генетической рекомбинации получались новые сочетания генов, которые могут оказаться полезными в меняющейся среде. Пол большинства рептилий зависит от температуры в определенный период эмбрионального развития, но эта зависимость нежесткая: изменяется лишь соотношение полов; а сам пол по-видимому определяется сдвигом тонкого баланса между действием нескольких генов в ту или другую сторону. Исследования половых хромосом показали, что они возникли независимо в разных крупных группах живых организмов (таких как, например, сумчатые и плацентарные млекопитающие, птицы и пр.), бывших первоначально гермафродитами или пол которых определялся условиями развития.


^ Наследование, сцепленное с полом


Как мы уже говорили, Х-хромосома содержит множество генов, тогда как в Y-хромосоме генов очень мало. В результате аллели локусов Х-хромосомы у самцов (мужчин) находятся в гемизиготе, т. е. в единственной копии, не имеющей своей визави, тогда как самки (женщины) имеют, как и в случае «обычных хромосом», т. е. аутосом, по два аллеля, полученных от отца и от матери, которые могут оказаться в гомозиготе и гетерозиготе. Это приводит к определенным особенностям наследования признаков, кодируемых генами, расположенными в половых хромосомах, иногда их довольно нестрого называют перекрестным наследованием, или крисс-кросс-наследованием. Проще всего рассмотреть это явление на примере наследования цвета глаз у мушки дрозофилы. Глаза у нее в норме красные, красный цвет может быть разных оттенков, что определяется многими генами, но есть один ген, обозначаемый w (от white) и локализующийся в Х-хромосоме, который кодирует белок, транспортирующий пигмент в клетки глаза, потеря функции которого приводит к тому, что глаза становятся не окрашенными, т. е. белыми. В генетике дрозофилы аллели принято обозначать надстрочными символами к обозначению локуса, но если мы рассматриваем единственный аллель, не способный выполнять функцию гена (как правило – производить нормальный белок), надстрочный символ можно опустить – в наше случае такой аллель будет обозначаться просто w. Аллель дикого типа обозначается надстрочным символом +, в нашем случае это будет w+.

Если самец имеет красные глаза, то из наших знаний о природе гена w+ и его локализации на Х-хромосоме мы должны заключить, что он гемизиготен по нормальному (функциональному) аллелю W. Пусть у нас есть белоглазые самки. Если данный фенотип вызван аллелем w (а есть и другие гены с таким эффектом), то они должны быть гомозиготны по аномальному (мутантному) аллелю, ww. Скрестим тех самцов с этими самками. Наши самки производят одинаковые яйцеклетки, несущие аллель w. Сперматозоиды же самцов несут либо Y-хромосому, на которой нет аллелей нашего гена, либо Х-хромосому, несущую аллель w+. Сливаясь с яйцеклетками, сперматозоиды первого типа дадут самцов, гемизиготных по аллелю w, так как единственная их Х-хромосома получена от матери. Не имея ни одного функционального аллеля рассматриваемого гена, все эти самцы будут белоглазыми. Сперматозоиды второго типа будут давать гетерозиготных самок w+w, которые будут иметь красные глаза. Итак, мы взяли белоглазых самок и красноглазых самцов, а получили красноглазых самок и белоглазых самцов – пола поменялись цветами. Такие случаи и привели к понятию «перекрестное наследование». Но это лишь метафора, описывающая именно такую ситуацию – скрещивание самок, гомозиготных по рецессивному аллелю с самцами, гемизиготными по доминантному аллелю. Теперь скрестим самцов и самок первого поколения друг с другом. Все наши самки являются гетерозиготами w+w и соответственно проихводят яйцеклетки двух типов, несущие один из аллелей. Самцы также производят сперматозоиды двух типов, несущие либо Х-хромосому с аллелем w, от которых родятся самки, либо Y-хромосому, от которых родятся самцы. Поскольку самцы лишены нормального аллеля w+ и не передают его в потомство, цвет глаз потомства никак не зависит от отца и целиком определяется аллелем, полученным от матери. Таким образом, мы имеем аналог анализирующего скрещивания, и во втором поколении гибридов получаем соотношение красноглазых и белоглазых мух 1 : 1 независимо от пола.

Теперь скрестим белоглазых самцов, которые, как мы знаем, гемизиготны по аллелю w, с красноглазыми самками, гомозиготными по нормальному аллелю, w+ w+. Наши самки производят одинаковые яйцеклетки, несущие аллель w+. Сперматозоиды же самцов несут либо Y-хромосому, на которой нет аллелей нашего гена, либо Х-хромосому, несущую аллель w. Сливаясь с яйцеклетками, сперматозоиды первого типа дадут самцов, гемизиготных по аллелю w+, так как единственная их Х-хромосома получена от матери. Сперматозоиды второго типа будут давать гетерозиготных самок w+w. Нетрудно понять, что все эти гибридные мухи первого поколения (F1) будут красноглазыми, так как имеют как минимум один функциональный аллель w+. В этом случае цвет глаз поменял мужской пол – все родительские самцы были белоглазые, все самцы первого поколения гибридов – красноглазыми. Однако цвет глаз женского пола остался какой и был. Давайте теперь скрестим самцов и самок первого поколения друг с другом. Поскольку все дочери всегда получают одну Х-хромосому от отца, а в нашем случае она несет аллель w+, то все они будут красноглазыми (а их генотипы будут представлены двумя классами, w+w и w+ w+, в соотношении 1 : 1). Сыновья получают от отца Y-хромосому, но ни одного аллеля нашего гена. Таким образом, их цвет глаз целиком определяется аллелем, полученным от матери. Все матери первого поколения гибридов являются гетерозиготами w+w, производят поровну гаметы, несущие аллели w+ и w, и таковы же будут генотипы и их соотношение у сыновей. Так что в данной ситуации самцы второго поколения будут поровну и красноглазыми, и белоглазыми.

Но это мухи, а интересные гены, находящиеся в половой Х-хромосоме, имеются и у людей. Их наследование, естественно, ничем не отличается от находящихся в половых хромосомах генов дрозофилы. Мы уже упоминали про гемофилию в связи с особами королевских фамилий в Европе. Все говорит о том, что данный конкретный аллель возник благодаря мутации, случившейся не где-нибудь, а в клетках зародышевого пути самой королевы Виктории. Ген, рецессивный аллель которого определяет гемофилию, находится в Х-хромосоме. Там же находится ген, рецессивный (мутантный) аллель которого определяет дальтонизм (дефект цветового зрения). В случае генов человека нас мало интересует вопрос, что будет, если скрещивать такие-то и такие-то генотипы друг с другом, поскольку люди скрещиваются друг с другом по своему усмотрению, а не по желанию экспериментатора. Но для нас небезразлична частота встречаемости соответствующих патологических фенотипов в популяции. Обозначим как p частоту в популяции мутантного аллеля, вызывающего в гомозиготе или гемизиготе дальтонизм. Кто может сказать, с какой частотой у нас будут рождаться девочки, страдающие дальтонизмом? Чтобы страдать дальтонизмом, они должны иметь несчастье родиться гомозиготами по мутантному аллелю. Вероятность этого сложного события, т. е. выпадения мутантного аллеля дважды, для Х-хромосомы, полученной от матери, и Х-хромосомы, полученной от отца, есть p x p = p2. А мальчики? У них имеется единственная Х-хромосома, полученная от матери, и если она несет мутантный аллель – они будут дальтониками. Таким образом, рождение мальчика-дальтоника – это простое случайное событие, как то попадание Х-хромосомы с мутантным аллелем от матери. Значит, мальчики с дальтонизмом будут рождаться с вероятностью p, равной частоте мутантного аллеля в популяции. Поскольку p, являясь частотой, по определению меньшей единицы, величина p много больше p2, т. е. мальчики-дальтоники рождаются гораздо чаще, чем девочки, что и имеет место в действительности.

Можно было бы порассуждать на тему, что природа-мать бережет своих дочерей, но экспериментирует, тестируя аллели на выживаемость, на сыновьях, которых и немного достаточно в качестве производителей, чтобы обеспечить потомство, тогда как каждая самка дорога, ведь ей предстоит если не воспитывать потомство, то образовывать богатые запасами яйцеклетки. Но чтобы этого не делать, достаточно вспомнить, что у многих животных гетерогаметным является женский пол. У них все схемы наследования и частоты появления самцов и самок с мутантным фенотипом в отношении генов, находящихся в половых хромосомах, остаются теми же самыми, но зеркальными в отношении самцов и самок.


^ Нерасхождения хромосом


Мы выяснили, что наш пол определяется комбинацией двух половых хромосом – X и Y, которые сильно различаются по генетическому содержанию, но имеют и нечто общее, позволяющее им конъюгировать друг с другом в профазе мейоза и правильно расходиться к полюсам в анафазе его первого деления. Но в их правильном расхождении иногда случаются сбои, так что гамета, а затем и зигота получает аномальный набор половых хромосом. (Чаще всего Х- и Y-хромосома отходят вместе к одному полюсу.) Такие дети развиваются и рождаются, но демонстрируют характерные наборы аномалии развития, или синдромы, с которыми вам как психологам небезынтересно будет ознакомиться.

Синдром Тернера встречается в соотношении 1 на 2 000 девочек. Он характеризуется невысоким ростом, широкой укороченной шеей (зачастую с крыловидными складками), широкой грудной клеткой, недоразвитыми молочными железами и половым оволосением, множественными родинками, определенной пространственной дезориентацией при хорошо развитом вербальном мышлении, неразвитыми половыми органами, отсутствием менструального цикла. Тот факт, что в этом случае половые органы не развиваются ни в яичники, ни в семенники, а представляют собой всего лишь тяжи соединительной ткани, тогда как развивается именно девочка, еще раз подчеркивает, что у нас женский пол развивается «по умолчанию». Причина всех этих бед – не хватает одной Х-хромосомы. Носительницы синдрома Тернера в наиболее полном выражении из половых хромосом имеют всего одну Х-хромосому.

С частотой 1 : 1 000–2 000 рождаются девочки с тремя Х-хромосомами вместо двух. Их особенности не столь заметны, чтобы они были описаны в виде особого синдрома. Для них характерен высокий рост и нарушения менструального цикла.

Интересный случай представляет собой синдром Кляйнфельтера – примерно один мужчина на 1 000. Высокий рост, непропорционально длинные конечности, отложение жира на груди и бедрах по женскому типу, недоразвитые семенники, бесплодие, пассивный характер, связанный с недостатком в крови тестостерона, вялость и в то же время склонность к аффективным вспышкам, повышенная внушаемость. Как вы думаете, каков у его носителей набор половых хромосом? Две Х и одна Y. Имея Y-хромосому, такие зародыши развиваются по мужскому пути, но полноценных мужчин из них все же не получается.

В среднем один мужчина из 1 000 получает две лишние Y-хромосомы. Это случается из-за нерасхождения двух хроматид Y-хромосомы во втором делении мейоза. Такие мужчины имеют так называемое «высокое переносье» и несколько сниженные интеллектуальные способности. Долгое время сущесвовал миф, что они склонны к агрессии и антиобщественному поведению, но это не подтвердилось, по-видимому, такой вывод был сделан благодаря некоторой корреляции сниженного интеллекта и сниженной социальной адаптации.

Количество хиазм, образующихся вследствие рекомбинации между довольно несходными между собой Х- и Y-хромосомами, не всегда достаточно для надежной стабилизации бивалента X-Y в метафазе первого деления мейоза, с чем и связана относительно высокая частота нерасхождения этих хромосом. Однако не всегда нерасхождение случается только с половыми хромосомами. Как правило, чем меньше хромосома, тем больше вероятность нарушений правильного расхождения ее в мейозе. Это, по-видимому, опять-таки вызвано небольшим количеством хиазм, образующихся вследствие рекомбинации. Всем хорошо известен синдром Дауна, характеризующийся умственной отсталостью, своеобразным, несколько уплощенным типом лица и смертью в среднем возрасте. В среднем один ребенок из 700 рождается с этим синдромом, причем у молодых матерей вероятность родить «Дауна» составляет около 1 : 2 000, а у матерей после 40 лет – 1 : 22. Синдром Дауна вызван тем, что самая мелкая из хромосом, 21-я по номеру, представлена не в двух, как положено диплоидному организму, а в трех копиях. В генетике это называется трисомией. Когда хромосома, которой у диплоидного организма надлежит присутствовать в двух копиях, находится в одной копии, говорят о моносомии (и мы с вами уже рассмотрели пример моносомии по Х-хромосоме), когда она вообще отсутствует – о нуллисомии. У человека нуллисомия ни по одной хромосоме несовместима с жизнью, но вот у некоторых организмов, особенно у тех, у кого геном расфасован в очень большое число хромосом, она встречается.


^ Хромосомные перестройки


Через определение пола мы с вами подошли к теме хромосомных аномалий и рассмотрели такие из них, которые связаны с изменением количества хромосом. Но хромосомы могут изменяться не только в числе, но и в структуре. В таких случаях говорят о хромосомных мутациях, но чаще – о хромосомных перестройках. Хромосомные перестройки связаны с разрывами хромосом и их воссоединением. Вообще-то молекула ДНК одной хромосомы разрывается достаточно часто – к примеру, во время рекомбинации, иногда при репликации или переупаковке ДНК, когда нужно снять сверхспирализацию, но эти разрывы быстро сшиваются заново. Хромосомные перестройки возникают тогда, когда возникает более одного разрыва, а сшиваются они не так, как положено. Во время рекомбинации также возникает два разрыва, которые затем сшиваются крест-накрест, но они возникают и сшиваются в строго соответствующих друг другу точках двух гомологов. А вот если они сошьются в «незаконных точках», то это будет уже хромосомной перестройкой. Вариантов хромосомных перестроек существует множество, но все их можно свести к четырем основным типам:

делеции – два разрыва одной хромосомы сшиваются так, что участок между ними теряется. При этом хромосома лишается некоторой своей части. Можно было бы предположить, что могут существовать делеции и тогда, когда хромосома просто оборвана с одного своего конца. Однако при таких обрывах теряется теломера, которая совершенно необходима для контакта концов хромосомы с ядерной оболочкой и правильного поведения хромосом в мейозе, поэтому такая хромосома, лишенная теломеры, просто теряется;

дупликации – удвоения некоторого участка хромосомы. Такое бывает, к примеру, когда дуплицированный участок «позаимствован» у второго гомолога за счет неправильной рекомбинации в профазе мейоза. Особенно часто такое случается с повторенными друг за другом участками хромосом (тандемными повторами);

инверсии – два разрыва одной хромосомы сшиваются так, что участок хромосомы между ними оказывается перевернутым;

транслокации – два разрыва, произошедших на двух негомологичных хромосомах сшиваются так, что хромосомы оказываются обменявшимися своими участками.

Можно выделить также транспозиции – вырезание участка хромосомы и встраивание его в другое место той же или другой хромосомы, но это можно рассматривать как сочетание делеции с дупликацией или двух транслокаций.

Влияние хромосомных перестроек на организм может быть разным. Крупные делеции приводят к потере важных генов и потому летальны как минимум в гомозиготе. Дупликации приводят к увеличению копийности генов, находящихся в дуплицированном участке, что может негативно сказаться на слаженной работе генома, т. е. привести к генному дисбалансу. Крупные делеции также приводят к генному дисбалансу, даже находясь в гетерозиготе. Инверсии никак не влияют на организм, если, конечно, один или оба разрыва не пришлись на важные гены, что случается редко, а произошли в межгенных промежутках (которые обычно весьма обширны).

Однако крупные инверсии, крупные дупликации и почти все транслокации, находясь в гетерозиготе с хромосомами ненарушенной структуры, приводят к нарушениям правильного расхождения хромосом в мейозе, поскольку спаривание их гомологичных участков в профазе приводит к различным проблемам топологического характера. Гомологичные участки хромосом спариваются в любом случае, но при этом у гетерозигот по инверсиям образуются кольца, а у гетерозигот по транслокациям – кресты, вовлекающие две пары гомологов. Мы не будем вдаваться в подробности, при желании вы можете сами поупражняться в топологии и посмотреть, что происходит при спаривании хромосом при разных ситуациях. Все эти аномальные биваленты нарушают правильное расхождение гомологов и могут приводить к нерасхождению хромосом или их дальнейшим разрывам. При этом часть гамет будет получать ущербные копии гаплоидного генома, а часть – избыточные копии. В обоих случаях образуются неполноценные гаметы. Поэтому хромосомные перестройки могут не влиять на жизнедеятельность своего носителя, но создавать проблемы при его размножении.

К примеру, у человека транслокационный обмен 21-й хромосомы с одной из крупных хромосом резко повышает частоту возникновения синдрома Дауна, так как большая хромосома «прихватывает с собой» связанную теперь с ней 21-ю.