Cols=2 gutter=47> Univ. Doz. Dr. Eva Maida

Вид материала

Справочник

Содержание Длительное лечение Каждому пациенту требуются индивидуальные формы лечения и дозы лекарственных препаратов Этиотропная терапия при рассеянном склерозе Определение эффективности длительного лечения при помощи вызванных зрительных потенциалов и ядерно-магнитного резонанса Подавление иммунных реакций При хроническо-прогрессирующем течении болезни Во время беременности прием противопоказан При реакциях отторжения Проверено на себе Лимфоцитаферез требует больших затрат времени На практике не закрепились Очень дорогостоящий способ лечения Изъят из употребления Препараты, дающие надежду на успех Бета-интерферон 1a переносится лучше Не применять бета-интерферон при неизлечимом обострении Скоро будут допущены к клиническому применению Иммуноглобулины можно использовать только после полного излечения обострения Хорошая переносимость Формирование иммунологической толерантности ... Полное содержание

Подобный материал:

• Карельский Государственный Педагогический Университет, 163.85kb.
• Cols=2 gutter=47> пбоюл кошмак, 159.62kb.
• Cols=3 gutter=38> Список улиц г. Пскова, 135.43kb.
• Cols=2 gutter=47> Новосибирский государственный драматический театр, 132.78kb.
• Cols=2 gutter=24> 2005/№2 Засновники, 2193.94kb.
• Cols=2 gutter=99> I. Организаторы конференции, 311.66kb.
• Cols=2 gutter=24> 2004/№2 Засновники, 2407.74kb.
• Cols=3 gutter=155> 01. 09. 2008 г. Мебель для директора ООО «КонТек», 114.48kb.
• Cols=2 gutter=24> 2005/№4 Засновники, 2823.78kb.
• Cols=2 gutter=24> 2007/№3 Засновники, 2007.95kb.

^

Длительное лечение

Даже если острые симптомы болезни после обострения быстро исчезают, и обострение считается вылеченным, процесс восстановления миелина (ремиелинизации) и восстановления функций пораженного нервного волокна длится долго. Нервные ткани вос­станавливаются очень медленно, поэтому этот процесс может длиться до года. Если за этот период времени возникнет новой обострение, процесс восстановления прерывается из-за образования на месте повреждения новых бляшек, что становится причиной преждевременного стойкого повреждения. Но и кратковременное поражение других участков нервного волокна в результате следующих один за другим обострений является неблагоприятным фактором, так как функциональные нарушения, накладываясь друг на друга, преждевременно вызывают ограничение физических возможностей.

Поэтому при частых, т. е. возникающих один или несколько раз в год обострениях и при медленно развивающемся прогрессировании рассеянного склероза целесообразно применять длительное лечение. Этот метод лечения называют также интерваль­ным лечением, так как оно осуществляется постоянно, в том числе и в интервалах между обострениями. Цель этого лечения — сократить частоту возникновения обострений или замедлить прогрессирование рассеянного склероза, (табл. 8). Благодаря такому лечению процесс восстановления повреждений нервной системы происходит лучше и создаются условия, позволяющие отсрочить наступление инвалидности.
^

Каждому пациенту требуются индивидуальные формы лечения и дозы лекарственных препаратов

На основании результатов многообразных исследований и различных мнений о причинах возникновения рассеянного скле­роза (см. гл. «Причины возникновения рассеянного склероза») были разработаны разные методы длительного лечения. Поскольку достаточно сложно оценить эффективность той или иной формы лечения, исследователи не имеют возможности быстро добиться прогресса в этом направлении. Существует предположение, что лечение с целью предотвращения воспалительного процесса более эффективно, если оно начато в «спокойной фазе» болезни, т. е. когда воспалительный процесс уже находится в подпороговом состоянии. Вероятно и то, что успех той или иной формы лечения зависит от того, насколько оно соответствует тяжести болезни и особенностям ее течения. Разумеется, недопустимо лечить всех больных рассеянным склерозом, одинаково назначая лечение бо­лезни, которая протекает у каждого их них по-разному. Необхо­димо пытаться находить способ лечения, ориентированный на особенности течения болезни у конкретного больного. Подходящие по эффективности способ лечения и дозы лекарственных препа­ратов определить достаточно трудно, так как в лечебных центрах наблюдается мало пациентов, у которых бы рассеянный склероз протекал одинаково, и наблюдались бы иные аналогичные пред­варительные условия. Решить эту проблему можно, объединив и проанализировав наблюдения и опыт, накопленные в разных лечеб­ных центрах. Многие из ранее использовавшихся средств назнача­лись больным рассеянным склерозом, у которых наблюдалась разная исходная ситуация. Соответственно этому результаты такого лечения были у них неодинаковыми и поэтому в целом с точки зрения медицинской статистики неубедительными, хотя для оп­ределенной группы пациентов это лечение могло оказаться вполне эффективным. При использовании других лекарственных средств успех лечения мог зависеть от того, насколько правильно была определена их доза.

Таблица 8

^ Этиотропная терапия при рассеянном склерозе

б) Длительное лечение

Цели:	Снижение частоты возникновения обострений
	• замедление прогрессирования болезни
	• отдаление сроков наступления инвалидности
	• сокращение приема кортикостероидных пре­паратов
	Содействие восстановительным процессам
	Как можно более раннее назначение длительного лечения при часто возникающих обострениях
Способы лечения:	Иммуносупрессивный
	Азатиоприн (Имуран, Imurek)
	Циклоспорин А (Сандиммун)
	Циклофосфамид (Эндоксан)
	Cladribin (Leustatin)
	Desoxyspergualin
	Лимфоцитаферез
	Тимэктомия
	Антилимфоцитная сыворотка
	Спленэктомия
	Митоксантрон (Новантрон)
	Метотрексат
	Лимфорентгенография
	Иммуномодулирующий
	Бета-интерферон (Бетоферон, Ребиф, Avonex)
	Иммуноглобулины
	Linomid
	Copolymer-1 (Кополимер-1, Копаксон-Тева)

^

Определение эффективности длительного лечения при помощи вызванных зрительных потенциалов и ядерно-магнитного резонанса

Для того, чтобы своевременно и лучше, чем только при клиническом наблюдении за больным (для чего требуется не­сколько лет) определить воздействие длительного лечения на течение рассеянного склероза, регулярно проводятся дополнительные исследования с помощью технических средств, такие как измерение вызванных зрительных потенциалов и ядерно-магнит­но-резонансная томография. В результате этих исследований можно установить, насколько эффективно лечение, происходит ли про­цесс ремиелинизации, продолжается ли воспалительный процесс в том случае, если обострение явно не проявляется, но тем не менее скрыто происходит образование бляшек. Подобная ситуация свидетельствует о медленном прогрессировании болезни. И все-таки лечение небесполезно для больного, так как в результате небольших по размеру повреждений нервных волокон отдаляется срок наступления инвалидности.
^

Подавление иммунных реакций

Исходя из того, что аутоиммунные реакции играют главную роль в течение рассеянного склероза и возникновении обострений болезни, формы ее лечения направлены на подавление иммунных реакций, т. е. носят иммуносупрессивный характер (табл. 8). При помощи этих методов подавляется повышенная аллергическая реакция Т-лимфоцитов.

К препаратам из числа иммунодепрессивных средств отно­сится азатиоприн (Имуран, Imurek, Imurel), который использу­ется в лечебной практике уже давно, почти 20 лет. Прописываемая суточная доза этого препарата составляет 2—3 мг на 1 кг массы тела. Этот препарат несомненно эффективно действует при лече­нии рассеянного склероза; он позволяет замедлить прогрессирование болезни, а, значит, и наступление инвалидности. Лучше всего он действует при рассеянном склерозе средней степени тяжести. При тяжелых формах рассеянного склероза, когда у больного в течение года возникает более 1—2 обострений, или при первич­но-хроническом прогрессировании болезни этот лекарственный препарат малоэффективен. Нередко азатиоприн не прекращает пол­ностью воспалительный процесс, а способствует возникновению не проявляющихся явно обострений, которые по причине своего скрытого характера не вызывают тревогу и не влекут за собой назначение лечения. Этой ситуации можно избежать благодаря регулярно проводимым исследованиям с помощью технических средств (например, ЯМР).

Азатиоприн в целом хорошо переносится больными. От нередко возникающей в начале лечения тошноты, как правило, можно избавиться благодаря постепенному увеличению дозы пре­парата до полной. Иногда у больных наблюдается выпадение волос, однако полного облысения по этой причине не бывает никогда. При прекращении приема препарата наблюдаются обратимые измене­ния картины крови и нарушения деятельности печени (в первую очередь лейкопения — уменьшение числа лейкоцитов). Поэтому во время лечения необходимо регулярно делать анализ крови.

Больные рассеянным склерозом, которым назначают лече­ние азатиоприном, часто выражают опасение, что из-за подавля­ющего иммунные реакции действия лекарства они будут больше подвержены инфекционным болезням. Мне приходилось наблю­дать такое крайне редко. Возможно, это объясняется тем, что больные рассеянным склерозом вследствие своей болезни облада­ют в целом более сильной системой защиты организма. Поэтому, как правило, их отличает высокая сопротивляемость к инфекционным болезням. Благодаря лечению азатиоприном (и другими иммунодепрессивными препаратами) повышенная реакционность иммунной системы больных нормализуется, поэтому подвержен­ность инфекционным болезням у них не больше, чем у здоровых людей. Часто больные рассеянным склерозом боятся, что длитель­ное лечение азатиоприном (и другими иммунодепрессивными препаратами) может повысить их предрасположенность к возникновению злокачественных опухолей. В моей практике однако до сих пор подобных случаев не было. Иммунодепрессивные средства только нормализуют защитные реакции организма, поэтому предрас­положенность к онкологическим болезням у проходящих лечение пациентов не больше, чем у здоровых.

Во время лечения азатиоприном и в течение двух лет после его окончания не следует беременеть и рожать.
^

При хроническо-прогрессирующем течении болезни

В последние годы при хроническо-прогрессирующем течении болезни назначался метотрексат (Metex, Lantarel), который подоб­но азатиоприну также является цитостатиком, но иной химичес­кой природы. Метотрексат вводится внутримышечно, чаще всего один раз в неделю. До сих пор однозначно не доказано его действие на течение рассеянного склероза.
^

Во время беременности прием противопоказан

Освещая вопросы лечения, назначаемого в период обо­стрений рассеянного склероза, я уже упоминала о препарате циклофосфамид (Эндоксан), который назначается в сочетании с кортизоном пациентам, у которых обострения возникают очень часто. В качестве средства, используемого при длительном лечении его назначают в виде внутривенных вливаний, которые рекомендуется делать с перерывами от нескольких недель до нескольких месяцев. В время лечения и в течение максимум полугода (в зависимости от длительности лечения) следует избегать беременности.

Около 8 лет назад в некоторых клиниках при лечении рассеянного склероза стали использовать митоксантрон²³ (Нован­трон). По химическому составу этот препарат близок циклофос­фамиду. Он хорошо переносится больными, поэтому его можно использовать при длительном лечении. Митоксантрон вводится внутривенно один раз каждые 6 недель в течение 3 месяцев. Доза препарата назначается в зависимости от веса и возраста пациента, а также от показателей картины его крови.

Побочным действием при приеме этого препарата может быть тошнота, однако благодаря сопутствующим препаратам (в первую очередь препарату Зофран) от нее можно избавиться. Как правило, после процедуры и на следующий день пациент испытывает сильную усталость. Во время лечения у женщин могут прекратиться менструации, поэтому им надо позаботиться о надежном способе предохранения от нежелательной беременно­сти, поскольку, как и во время лечения циклофосфамидом, они не должны беременеть. После длительного лечения митоксантро­ном у пациентов может наблюдаться сердечная слабость. Поэтому следует назначать максимально допустимую дозу. Иногда в ре­зультате лечения митоксантроном наблюдаются незначительное выпадение волос или уменьшение количества лейкоцитов. Ми­токсантрон действует сильнее, чем азатиоприн (Имуран, Imurek, Imurel). Этот препарат эффективен при тяжелых и средней тя­жести формах течения рассеянного склероза. Его также целесо­образно назначать пациентам, длительное время страдающим этой болезнью.
^

При реакциях отторжения

Прежде всего применяется циклоспорин А (Сандиммун), антибиотик, получаемый из грибка, оказывающий иммунодепрес­сивное воздействие не на все защитные клетки организма, а толь­ко на клетки Т-помощники, которые при рассеянном склерозе играют главную роль в развитии аутоиммунной реакции против миелина. (Поэтому данный препарат можно отнести и к иммуно­модуляторам, т. е. к веществам, которые регулируют процесс сложного взаимодействия защитных клеток.) Циклоспорин А используется в первую очередь для предотвращения реакций от­торжения после пересадки органов, вызываемых Е-лимфоцитами-помощниками. Защитные процессы, характерные для больных рас­сеянным склерозом, сравнимы с реакциями отторжения, поскольку они направлены против компонентов собственных тканей организ­ма. Поэтому позднее циклоспорин А стали использовать и при лечении больных рассеянным склерозом.

При приеме циклоспорина А возникают побочные явления, например, неприятное утолщение десен, усиленный рост волос на уже покрытых волосами участках тела, повышенное содержание в крови промежуточных продуктов обмена веществ. Степень про­явления побочных эффектов зависит от дозы препарата. По окон­чании лечения побочные эффекты исчезают. У большинства моих пациентов, которым на ранней стадии болезни назначалось лече­ние циклоспорином А, удавалось добиться прекращения обостре­ний или по меньшей мере значительного снижения частоты их возникновения. У пациентов давно страдающих рассеянным скле­розом эффективность лечения этим препаратом была не столь заметной, однако и у них наблюдалось уменьшение частоты и интенсивности обострений, что смягчало течение болезни. В связи с появлением новых лекарственных препаратов циклоспорин А в настоящее время при лечении рассеянного склероза почти не используется.
^

Проверено на себе

Многообещающим считалось вещество Desoxyspeigualin. Оно, подобно циклоспорину А, эффективно действует при реакциях отторжения. Рассуждая теоретически, предположили, что по этой причине оно может быть применено и при лечении рассеянного склероза. В ходе двойного слепого эксперимента (когда ни врач, ни больной не знают, кто получает настоящий, а кто - мнимый лекарственный препарат для того, чтобы исключить субъективные впечатления) Desoxyspergualin проявил себя, как недостаточно эффективный при лечении рассеянного склероза. Анестезиолог из Мюнхена профессор Франке, страдающий рассеянным склерозом, проведя опыт на себе и части находящихся у него под наблюде­нием пациентов, сумел добиться при помощи этого препарата определенных успехов. После этого вокруг препарата поднялась большая шумиха. Считаю, что эта ситуация очень помешала на­учным путем основательно проверить свойства этого возможно действительно эффективного лекарства.
^

Лимфоцитаферез требует больших затрат времени

Лимфоцитаферез является методом, при котором у пациента берут кровь из вены, при помощи специального оборудования удаляют из крови лимфоциты и затем «очищенную» кровь вновь вливают пациенту. Этот метод я применяла в течение нескольких лет при лечении тяжелых форм рассеянного склероза на ранней стадии болезни и добивалась при этом хороших результатов. В про­цессе курса лечения из крови больного удалялись лимфоциты, вызывающие аутоиммунные реакции, и с научными целями ис­следовались миелин-реактивные Т-лимфоциты-помощники. Курсы лечения проводились регулярно с перерывом, который длился не менее одного года. Этот метод лечения сложен с точки зрения его организации, кроме того он требует больших затрат времени, поэтому его трудно проводить прежде всего с больными, которые работают или учатся.
^

На практике не закрепились

За многие годы врачами были испытаны следующие имму­носупрессивные способы лечения: плазмаферез, тимэктомия, спле­нэктомия, применение антилимфоцитарной сыворотки, лимфорентгенография. Однако эти способы лечения не были внедрены в широкую практику, так как их эффективность с учетом по­бочных эффектов и сложности осуществления слишком мала.

В ходе плазмафереза при помощи специальной аппаратуры (подобно тому, как это происходит при лимфоцитаферезе) из цельной крови удаляют иммунные комплексы и другие компо­ненты плазмы. Этот способ лечения крайне редко облегчает тече­ние рассеянного склероза: у части пациентов наблюдается крат­ковременное улучшение состояния, которое иногда длится лишь несколько часов. Проведение плазмафереза при рассеянном скле­розе сугубо теоретически никак не обосновано, так как составные элементы плазмы оказывают на течение болезни гораздо меньшее воздействие, чем защитные клетки.

Тимэктомия — удаление вилочковой железы, в которой про­исходит трансформация стволовых кроветворных клеток в Т-лим­фоциты. Однако у больных рассеянным склерозом вилочковая железа не увеличена, поэтому и для данного способа лечения отсутствуют убедительные обоснования. Этот способ лечения слишком редко приводит к положительным результатам, вследствие этого риск достаточно сложного оперативного вмешательства в области груд­ной полости является неоправданным.

Спленэктомия — удаление селезенки, лимфоциты и плазма­тические клетки которой участвуют в иммунном ответе, способ­ствуя выведению чужеродных для организма антигенов. Оператив­ное вмешательство приводит к значительным изменениям в деятельности иммунной системы. После операции развивается иммунодефицитное состояние, вследствие которого понижается сопротивляемость к тяжелым инфекционным болезням. Между тем положительное влияние операции по удалению селезенки на те­чение рассеянного склероза незначительно.

Уже в течение ряда лет при лечении рассеянного склероза используется антилимфоцитарная сыворотка. Сыворотка состоит из антител, которые разрушают лимфоциты. Применяемый время от времени, этот способ лечения при тяжелых формах рассеянного склероза может быть эффективным. Длительное же использование этого способа лечения не может затормозить развитие болезни, кроме того это иногда может повлечь за собой повышенную подверженность инфекционным заболеваниям, что чрезвычайно опасно при рассеянном склерозе, а также стать причиной аллер­гических реакций.

В будущем возможно использование антител, полученный методами генной инженерии, которые бы, не оказывая воздействия на другие защитные клетки, осуществляли целевое разрушение лимфоцитов, ответственных за возникновение аутоиммунных реакций и развитие рассеянного склероза. Использование такого способа лечения было бы очень результативным. Основы для созда­ния подобных антител уже заложены.

Лимфорентгенография предполагает ежедневное облучение рентгеновскими лучами в течение 5—6 недель. Такой способ ле­чения целесообразно применять по отношению к больным с бы­стро прогрессирующим рассеянным склерозом.
^

Очень дорогостоящий способ лечения

В последнее время рассеянный склероз пытаются лечить при помощи препарата Cladribin (Leustatin). Это цитостатическое сред­ство, обладающее иммуносупрессивными свойствами, которое используется при лечении определенных форм лейкозов. Препарат воздействует главным образом на Т-лимфоциты-помощники. По этой причине предположили, что он может оказаться эффектив­ным при хроническо-прогрессивном течении рассеянного склеро­за, при котором до сих пор очень трудно было добиться выра­женного эффекта лечения. Эффективность данного препарата при лечении рассеянного склероза еще точно не установлена, посколь­ку он еще недостаточно хорошо изучен. Я сама применяла Cladribin при лечении 20 пациентов с хроническо-прогрессирующей фор­мой болезни. На основании наблюдений за ними могу пока сделать весьма осторожный вывод о том, что использование препарата не повлекло за собой заметного улучшения их состояния. Однако поскольку Cladribin отличается очень длительным действием, возможно, результат его действия проявиться не раньше, чем через один-два года. В целом Cladribin переносится исключительно хорошо. Однако как побочный эффект наблюдается уменьшение количества лейкоцитов (лейкопения). Поэтому данное средство следует с осторожностью применять по отношению к пациентам, страдающим хроническими инфекционными заболеваниями. В це­лом применение препарата целесообразно, особенно на ранних ста­диях рассеянного склероза. Cladribin стоит очень дорого, поэтому следует определить, действительно ли он превосходит по эффек­тивности используемые до сих пор иммуносупрессивные средства, например, циклофосфамид.

Иммуномодуляторы

Иммуномодуляторами являются, как уже упоминалось выше, вещества, которые способны вмешиваться в одну или несколько реакций сложного процесса защиты организма. Их воздействие проявляется неодинаково. В зависимости от того, в какой момент защитной реакции они вмешиваются, они стимулируют иммун­ный ответ, т. е. способствуют проявлению защитной реакции, или подавляют его.

Такие иммуностимулирующие модуляторы как препараты гормонов вилочковой железы (ТНХ, TFX-polfa, Thymosin, Thymolin, Thymopentin, T-activin) и гамма-интерферон при рассеянном скле­розе не показаны, так как они неблагоприятно воздействуют на течение болезни. Теоретические рассуждения о целесообразности лечения рассеянного склероза при помощи этих средств основыва­ются на предположении о том, что нарушение деятельности иммун­ной системы влечет за собой неконтролируемую активность Т-клеток-помощников, направляемую против миелиновых антигенов, или позволяет нейтрализовать их сразу после возникновения. Од­нако названные средства в большей степени стимулируют актив­ность Т-клеток-помощников, а не Т-клеток-супрессоров, что толь­ко усугубляет течение рассеянного склероза.

Использование гамма интерферона в такой степени прово­цировало обострение болезни, что попытки лечения этим сред­ством пришлось немедленно прекратить. Результаты использования препарата «Interferon-Inducer», Poly-ICLC, стимулирующего обра­зование в организме интерферонов, главным образом гамма ин­терферона, также оказались неудачными. Учитывая обнадеживаю­щие результаты при использовании всего широкого спектра иных средств и способов длительного лечения рассеянного склероза, необходимо срочно предостеречь от использования иммуностимулирующих средств.

Поскольку у пациентов с тяжелой формой течения болезни аутоиммунные реакции проявляются сильнее, чем у пациентов с более легкой формой болезни, можно предположить, что иммуностимулирующее средство тем в большей степени вызывает ухуд­шение состояния больного, чем в более тяжелой форме у него протекает болезнь! При явно выраженной склонности к подпороговым обострениям использование иммуностимулирующего средства может ускорить прогрессирование болезни вместо того, чтобы замедлить его.

Идея улучшить работу Т-клеток-супрессоров не лишена смысла. В настоящее время предпринимается попытка воплотить эту идею на практике путем трансфузии Т-клеток-супрессоров маленькой группе больных, состоящей из однояйцевых близне­цов, страдающих рассеянным склерозом, которым вводятся клет­ки здоровых людей. Если удастся остановить развитие болезни у этих пациентов, что вполне вероятно, подобные попытки будут предприняты и с другими больными.
^

Изъят из употребления

Препарат Linomid считался многообещающим иммуномоду­лятором, обладающим иммуносупресивным действием при хроническо-прогрессирующем течении рассеянного склероза (уменьше­ние активно проявляющихся бляшек, зарегистрированное в ходе ЯМР, некоторое уменьшение степени инвалидности). Однако выяснилось, что он вызывает серьезные побочные действия. В ре­зультате проведенных недавно исследований возникло подозрение, что Linomid вызывает поражение печени. От лечения этим пре­паратом, проводящегося до недавнего времени, пришлось отка­заться, из-за участившихся по причине его использования случаев инфаркта миокарда.
^

Препараты, дающие надежду на успех

На сегодняшний момент наиболее интересными иммуномодуляторами, обладающими иммуносупрессивными или иммунорегулирующим дей­ствием/ являются бета-интерферон/ Кополимер-1 (Copolymer-1) и высоко дозированные иммуноглобулины. Преимущества этих способов длитель­ного лечения в обобщенном виде представлены в табл. 9.


Бета-интерферон 1b Бетаферон (Betaferon) производится методом генной инженерии с помощью кишечных бактерий, которые в результате оп­ределенных действий вырабатывают бета-интерферон.

Бета-интерферон вводится три раза в неделю подкожно по

одной инъекции 8 MIU (8 млн единиц). После соответствующего обучения больной может делать себе эти инъекции самостоятельно.

Доза в 8 млн единиц определена опытным путем. Более высокая доза в 16 MIU была бы эффективнее, но не используется из-за тяжелых побочных явлений.

Даже при используемой ныне дозе в 8 MIU на одну инъ­екцию наблюдаются побочные явления, частью достаточно серь­езные.

1. Воспаление в месте укола возникает у подавляющего боль­шинства пациентов, так как в препарате, несмотря на тща­тельную очистку, сохраняются следы элементов бактерий, используемых при его производстве. Редко возникают очень сильные воспаления, сопровождающиеся нагноениями или даже некрозом (омертвением кожи), что вызывает необхо­димость оперативного удаления поврежденного участка и пе­ресадки кожи.

2. Общее недомогание, проявляющееся в состоянии подобном гриппу и небольшом подъеме температуры тела возникает очень часто, особенно в первые недели после начала лечения. В этом случае можно рекомендовать прием парацетамола. Иногда у пациентов сильно повышается температура тела, и наблюдается сотрясающий озноб. Общее плохое самочув­ствие во время лечения становится причиной учащающихся суточных колебаний состояния и функциональных наруше­ний неврологического характера.

3. Реже побочные действия препарата проявляются в эндо­генной депрессии (депрессии без видимых причин, возни­кающие как следствие изменения обмена веществ в не­рвных клетках), поражении печени и изменениях картины крови. При лечении пациентов, у которых возникают или возникали ранее подобные проявления, использовать бета-интерферон 1b нельзя. Во время лечения этим препаратом рекомендуется регулярно делать исследования крови. Бета-интерферон 1b не назначают пациентам, страдающим сердечной слабостью (сердечной недостаточностью) тяже­лой степени и эпилепсией, так как применение препарата иногда может усугублять проявление этих болезней. Бета-интерферон 1b недопустимо использовать во время бере­менности.
^

Бета-интерферон 1a переносится лучше

Бета-интерферон la (Avonex и Ребиф) вырабатывается методом генной инженерии из клеток млекопитающих животных.

Этот препарат вводится внутримышечно или подкожно один раз в неделю по одной инъекции в 6 MIU. При лечении препа­ратом бета-интерферон 1а возникает значительно меньше заметных воспалений в месте укола, чем при лечении препаратом бета-интерферон 1b. Это объясняется, как способом введения препарата, так и тем, что содержащиеся в нем следы клеток млекопи­тающих больше схожи с имеющимися в организме человека, чем, с применяющимися при изготовлении препарата бета-интерферон 1Ь бактериями. Хотя при лечении препаратом бета-интерферон 1а наблюдаются в целом те же побочные явления, что и при лечении препаратом бета-интерферон 1b (состояние, подобное гриппу, депрессии, поражение печени, изменения картины крови), они возникают реже, так как используется меньшая доза (6 MIU в неделю бета-интерфероном 1а против 24 MIU в неделю при лечении бета-интерфероном 1Ь). По своему действию бета-интерферон 1а и бета-интерферон 1Ь очень похожи: они сокращают частоту возникновения обостре­ний примерно на 40% (например, вместо пяти обострений — три обострения в течение пяти лет), примерно у половины пациентов меньше проявляются функциональные нарушения неврологичес­кого характера, а также улучшается показатели, выявляемые в ходе ЯМР, особенно у недавно заболевших пациентов, у которых функциональные нарушения проявляются еще мало.
^

Не применять бета-интерферон при неизлечимом обострении

В организме могут образоваться защитные вещества, которые с течением времени нейтрализуют, т. е. ослабляют действие бета-интерферона. Это можно обнаружить благодаря исследованиям крови. При лечении бета-интерфероном 1b такие защитные вещества образуются в два раза чаще, чем при лечении бета-интерфероном 1а. Интересно то, что между фактом образования антител, ней­трализующих действие бета-интерферона, и снижением частоты, возникновения обострений во время лечения нет однозначной связи (при лечении бета-интерфероном не достигается удовлетво­рительных результатов примерно у равного количества пациентов, у которых образовались антитела, и у которых антитела не обра­зовались). Однако антитела могут настолько ослабить действие бета-интерферона, что рассеянный склероз будет прогрессировать в скрытой форме, при которой обострения возникать не будут В первые месяцы после начала лечения вырабатывается гамма-интерферон, провоцирующий развитие обострений, затем этот процесс замедляется.

Поэтому в первые месяцы после начала лечения бета-интерферон может провоцировать развитие обострений. Однако, это не является неизбежным! Эту опасность можно в значительной степени предотвра­тить, если начать лечение бета-интерфероном сразу же по окончании лечения, вызванного обострением болезни при условии, что обострение будет полностью излечено.

Поскольку каждое обострение я лечу при помощи кортизона в течение трех недель (а не пяти дней, как это часто происходит), мне не приходилось наблюдать у своих пациентов, которым на­значалось лечение бета-интерфероном, обострения сразу после начала лечения.

Медленно и постепенно увеличивая дозу препарата, доводя ее до нормы в течение, к примеру, шести недель, можно также избежать обострений в начале лечения. В целом целесообразно не менее одного раза в год проводить исследование ЯМР.

Бета-интерферон отнюдь не является чудодейственным средством/ каким его часто представляют в средствах массовой информации. Излечить рассеянный склероз этим препаратом невозможно.

На ранней стадии болезни, особенно если больной страдает рассеянным склерозом не более 5 лет, интерферон действует лучше, чем на поздней стадии. Пациентам, у которых в год наблюдается 1—2 обострения, лечение бета-интерфероном помогает больше, чем больным, у которых в год наблюдается 3 и более обострений. Если возможности больного сильно ограничены уже в течение 1— 2 и более лет, не следует рассчитывать на уменьшение проявления функциональных нарушений неврологического характера благода­ря лечению бета-интерфероном.

В целом лечение бета-интерфероном оказывается более ре­зультативным для пациентов с небольшой степенью инвалидно­сти, чем для пациентов с инвалидностью средней степени тяжести. Согласно имеющимся научным наблюдениям это еще в большей степени касается лечения бета-интерфероном 1а, чем лечения бета-интерфероном 1b. В целом лечение бета-интерфероном целе­сообразно назначать больным рассеянным склерозом с не слиш­ком далеко зашедшим процессом болезни.

Во всяком случае высокая стоимость лечения оправдана, С моей точки зрения, нет смысла переводить пациентов, лечив­шихся бета-интерфероном 1b, у которых в результате не снизилась частота возникновения обострений, на лечение бета-интерфероном 1а. По моим наблюдениям, лечение и этим препаратом не даст им желаемых результатов, очевидно, потому, что он не является более сильным по сравнению с бета-интерфероном 1b. Встречают­ся пациенты, на которых бета-интерферон в принципе не действует.
^

Скоро будут допущены к клиническому применению

Очень хорошо, что уже допущены к клиническому применению другие иммуномодулирующие препараты для длительного лечения: иммуноглобулины и СОР-1 (Кополимер-1).

Иммуноглобулины - сывороточные и секреторные защитные вещества (антитела). В ходе нормального защитного процесса увеличение концен­трации иммуноглобулинов в крови вызывает уменьшение текущих за­щитных реакций. Следовательно, поступление в организм высокой дозы иммуноглобулинов нормализует усиленные защитные реакции, которые и наблюдаются при рассеянном склерозе.

В 1984г. я начала проводить длительное лечение рассеянного склероза путем внутривенного введения иммуноглобулинов и до­билась при этом очень хороших результатов. Я использовала препараты Intragam и Интраглобин-F. Им равноценны такие препа­раты, как Octagam, Venimmun-N и Santoglobulin.

После периода определения доз препарата и промежутка времени между его введением больному я в течение многих лет назначала дозу препарат из расчетов 150—200 мг на 1 кг массы тела больного, которую следовало вводить один раз каждые три недели в течение минимум двух и максимум пяти лет. Это форма дли­тельного лечения зарекомендовала себя как чрезвычайно эффек­тивная: в результате лечения, начатого на ранней стадии болезни, т. е. если пациент был болен рассеянным склерозом не более пяти лет, и если у него до лечения обострения наблюдались 1—2 раза в год, у 65 % пациентов было достигнуто прекращение обострений.

Если продолжительность болезни составляла не более 2-х лет, обострения во время лечения прекращались даже у 90 % пациентов. Действие лечения сохраняется до 4-х лет после его окончания. Поскольку иммуноглобулины не вызывают побочных эффектов и в определенном смысле могут быть обозначены как препараты «био­логического происхождения», их можно без опасения использовать при лечении молодых пациентов, физические возможности которых пока не ограничены соответствующим течением болезни.
^

Иммуноглобулины можно использовать только после полного излечения обострения

Также, как при использовании других способов длительного лечения рассеянного склероза, лечение иммуноглобулинами я наз­начаю только после того, как полностью исчезнут проявления обострения. Лечение иммуноглобулинами в большей степени пре­пятствует возникновению обострений у пациентов, у которых наблюдалось 1-2 обострение в год и у тех, кто болен рассеянным склерозом менее пяти лет, чем у тех пациентов, у которых наблюдались 3 и более обострений в год или у которых наблю­далось 1-2 обострение в год, но болезнь у которых длится дольше. Однако благодаря лечению иммуноглобулинами и у этих пациен­тов можно добиться стабилизации в развитии болезни и умень­шения количества обострений (у 40 % из них обострений не возникает). Эффективность лечения, вероятно, можно повысить, увеличив этим пациентам дозы иммуноглобулинов. Недавно я начала исследовательскую работу в этом направлении.

Необходимо выяснить, оправдывают ли полученные ре­зультаты еще более высокую стоимость и без того достаточно дорогого метода лечения. Однако расходы на это лечение не превышают расходов на лечение обострений, которые могли бы возникнуть, если бы такое лечение иммуноглобулинами не приводилось, включая расходы на возможное пребывание в кли­нике, не говоря уже обо всех последующих расходах, неизмен­но возрастающих в следствии инвалидизации больного (реабилитационные мероприятия, вспомогательные средства, преждевременный уход на пенсию). Целесообразность длитель­ного лечения при рассеянном склерозе необходимо рассматри­вать не только с гуманистической точки зрения, но и с учетом сугубо экономических вопросов, которые через несколько лет, в течение которых развивается болезнь у конкретного больно­го, неизбежно придется решать.

Мои собственные положительные впечатления о действии длительного лечения высокими дозами иммуноглобулинов были, к счастью подтверждены результатами проведенных в последнее время двойных слепых экспериментов. В Бохумской клинике была проведена серия исследований с использованием того же препарата (немецкое название «Purimmun»), которые дали аналогичные обнадеживающие результаты.

Схожие результаты были достигнуты в Израиле в ходе менее масштабного исследования. В этом случае способ лечения был несколько иным: иммуноглобулины вводились ежедневно в течение пяти дней, затем каждые два месяца проводилась поддерживающая терапия.

И, наконец, недавно были опубликованы результаты начатого в Австрии в 1993 г. широкомасштабного исследования, в ходе которого больным назначался каждые четыре недели препарат Intragam (из расчета 150-200 мг на 1 кг массы тела). У больных наблюдалось уменьшение частоты возникновения обострений на 65 %. Таким образом, по сравнению с другими способами лечения рассеянного склероза эффективность внутривенного введения высоких доз иммуноглобулинов является наивысшей. Метод ЯМР, позволил выявить у 80 % пациентов, проходящих у меня лечение, определенные улучшения состояния.

В настоящее время в США проводятся исследования, цель которых - выявить насколько благотворно иммуноглобулины влияют на процесс ремиелинизации.
^

Хорошая переносимость

Введение иммуноглобулинов переносится больными пре­восходно. Нет оснований опасаться аллергических реакций на препарат. Легкие реакции наблюдались лишь у трех из 500 па­циентов. Однако пациент должен постоянно получать один и тот же препарат, в противном случае есть опасность возникновения аллергической так называемой «перекрестной» реакции. Опас­ность заражения вирусом СПИДа или гепатита благодаря совре­менным способам производства препаратов практически исклю­чена. Положительным сопутствующим явлением длительного лечения иммуноглобулинами является повышение сопротивляе­мости организма инфекциям благодаря увеличению количества антител. Остается надеяться, что этот эффективный и хорошо переносимый больными способ лечения рассеянного склероза скоро будет внедрен повсеместно.
^

Формирование иммунологической толерантности

Особой формы иммуномодуляции является так называемая десенсибилизация или иммунологическая толерантность. При этом благодаря поступлениям в организм очень маленького количества частиц вещества из миелина, на который у пациента возникает аллергическая реакция (миелиновые антигены), происходит такое привыкание Т-лимфоцитов к антигену, что они на него больше не действуют. Правильную дозу для выработки иммунологической толерантности определить очень трудно. Предполагая, что степень тяжести течения рассеянного склероза зависит от различного количества и степени активности аутоиммунных лимфоцитов, можно сделать вывод о том, что для формирования десенсибилизации каждому конкретному больному требуются назначенные именно ему дозы или длительность лечения.

В течение нескольких лет осуществлялись попытки сформи­ровать у больных рассеянным склерозом иммунологическую толе­рантность при помощи искусственно произведенных (синтетичес­ких) частиц основного белка миелина. Основной белок миелина является крупным белковым телом. Если лишь маленькая его частица (пептид) войдет во взаимодействие с Т-лимфоцитами, они воспримут ее как чужеродную и проявят соответствующую реакцию на нее. Однако эта реакция будет не настолько сильной, чтобы повредить весь основной белок миелина. Одновременно у лимфоцитов происходит привыкание к присутствию частиц ос­новного белка миелина, и таким образом у них формируется иммунологическая толерантность.

Это синтетическое вещество носит название СОР-1. В ходе исследовательских работ благодаря веществу СОР-1 удалось убе­речь подопытных животных от заболевания, поэтому представля­ется возможным опробовать его действие на больных рассеянным склерозом. Полученные до сих пор результаты свидетельствуют о том, что данный препарат замедляет течение болезни при рас­сеянном склерозе средней тяжести. Полного прекращения болезни добиться пока не удалось. Эффективность препарата тем выше, чем раньше после начала болезни начато лечение им. Вопросы правиль­ной дозировки и продолжительности лечения при различных формах рассеянного склероза еще не решены.

Препарат СОР-1 (Кополимер-1, Копаксон-Тева) вводят по 20 мг ежедневно подкожно. После соответствующего обучения больной может делать эти инъекции самостоятельно. Я второй год применяю препарат СОР-1 при лечении 150 пациентов. Большинство из них лишь поначалу испытывало затруднения при проведении самостоятельных инъекций, однако спустя короткое время они их преодолели.

Побочные эффекты, возникающие при лечении препаратом СОР-1, в целом переносятся хорошо. У большинства пациентов возникают местные реакции в месте укола, которые со временем проявляются меньше. Местные реакции выражаются в покрасне­нии, припухании и затвердевании (уплотнении) места укола. Возникает впечатление, что в месте укола скапливаются и таким образом проявляют свою реакцию на миелин Т-лимфоциты. В пер­вые месяцы лечения большей частью возникают покраснения, которые держатся 1—2 дня. Примерно через 3—6 месяцев лечения покраснения уменьшаются, и возникают уплотнения, которые сохраняются, как правило, лишь короткое время. Возникает впе­чатление, будто прекращается активно проявляющийся воспали­тельный процесс вследствие того, что клетки утрачивают способ­ность проявлять сильную реакцию, У большинства пациентов через несколько месяцев лечения уплотнения также уменьшаются. Если же уплотнения через несколько месяцев лечения не уменьшаются, рекомендуется использовать более толстую иглу для инъекций. Мои пациенты, как правило, воспринимают подобные местные реакции как допустимые и приемлемые.
^

Системные побочные эффекты

Под системными побочными эффектами понимают такие негативные действия лекарственного препарата, которые не огра­ничиваются местом укола, а затрагивают состояние и функции других органов или выражаются в возникновении общих реакций. При лечении препаратом СОР-1 иногда можно наблюдать следу­ющие побочные эффекты: увеличение лимфатических узлов в паховой области (в месте оттока лимфы от места укола); временное возникновение кожной сыпи; появление насморка; возможное усиление головной боли и повышение кровяного давления. Могут также возникать покраснение лица, чувство жара, стеснение в гру­ди и чувство страха, иногда возникают одышка и учащенное сердцебиение, крайне редко наблюдается коллапс²⁴. Эти побочные явления возникают, очевидно, в том случае, когда игла во время инъекции по ошибке попадает в кровеносный сосуд. Это происходит достаточно редко. В приеме противодействующего средства нет необходимости.

Как положительный побочный эффект можно отметить нормализацию цикла в ходе лечения препаратом СОР-1 у паци­енток, у которых до такого лечения наблюдалось нарушение менструального цикла. В ходе проводимых ранее исследований в результате нормализации цикла у довольно большого количе­ства женщин наступала беременность. Поэтому при лечении препа­ратом СОР-1 нужно обращать особое внимание на тщательное предохранение от беременности, поскольку еще нет достаточных наблюдений за действием препарата на нерожавших женщин.

Я установила, что в процессе лечения препаратом СОР-1 у пациентов вновь может повышаться температура тела, как у ос­тальных людей. Как положительный побочный эффект лечения пациенты отмечали уменьшение чувства усталости, повышение общего тонуса и улучшение самочувствия.

Лучше всего действие препарата СОР-1 проявляется на ран­нее стадии рассеянного склероза у пациентов со средней степенью тяжести болезни, если в год у них бывает не более 1—2 обостре­ний. В результате лечения данным препаратом частота возникно­вения обострений снижается более, чем на 50 %, примерно у 40 % пациентов обострения прекращаются. По моим наблюдени­ям, как и другие способы длительного лечения, лечение препа­ратом СОР-1 действует лучше, если его начать сразу после пол­ностью излеченного обострения. В результате лечения препаратом СОР-1 у 90 % пациентов уменьшается проявление функциональ­ных нарушений неврологического характера. У большей части про­ходивших у меня лечение пациентов (70 %) через год после лечения препаратом СОР-1 уже наблюдалось значительное улуч­шение состояния, подтвержденное в ходе исследования ЯМР. В то же время у части пациентов в процессе лечения возникали обо­стрения. Вероятно, продолжительность курса лечения должна быть больше, чтобы добиться наилучшего эффекта от его применения.
^

Сочетание препарата СОР-1 и бета-интерферона

Для того, чтобы снизить частоту возникновения обострений в ходе лечения препаратом СОР-1, в настоящее время обсуждается возможность комбинированного лечения с использованием бета интерферона и СОР-1 (положительное действие такого комбинированного лечения выявлено в ходе опытов на животных). Однако я лично считаю, что этой цели можно добиться, если делать инъекции СОР-1 ежедневно два раза в день, поскольку этот препарат является специфическим.

Доза в 20 мг ежедневно кажется для некоторых пациентов недостаточной, так как количество и активность имеющихся в их организме миелин-реактивных Т-лимфоцитов слишком велики.

Более целесообразным комбинированным лечением мне представляется также одновременное введение препарата СОР-1 и иммуноглобулинов (внутривенно). Использование иммуноглобулинов было бы, несомненно, полезным не только благодаря сокращению частоты возникновения обострений, но и благодаря предполагаемому содействию процессу ремиелинизации (восста­новления миелина). Однако поскольку это комбинированное лечение является чрезвычайно дорогостоящим, я полагаю, что оно не скоро сможет стать реальностью.

Поэтому в настоящее время необходимо как можно раньше после установления диагноза начинать лечение, если болезнь протекает явно активно, сопровождаясь по меньшей мере одним обострением в год. На данном этапе еще невозможно точно оп­ределить, какой способ лечения больше всего подходит тому или иному пациенту. Установить это является на настоящий момент важнейший целью исследователей, изучающих вопросы возникно­вения и лечения рассеянного склероза. Пока на сегодняшний день я могу дать нижеследующие рекомендации.

• Если болезнь продолжается менее пяти лет, у больного наблюдается не более 1—2 обострений в год и не возникает сильных функциональных нарушений неврологического ха­рактера (степень ограничения физических возможностей по оценочной шкале Куртцке составляет 1—3,5), назначаются СОР-1 или бета-интерферон.

• Если болезнь продолжается более пяти лет. у больного наблюдается три и более обострений в год и возникают сильные функциональные нарушения неврологического ха­рактера (степень ограничения физических возможностей превышает 3,5), назначаются иммуноглобулины.

В целом в настоящее время можно достаточно эффективно влиять на течение рассеянного склероза. Существуют хорошие методы раннего распознавания болезни. Это особенно важно по­тому, что наиболее эффективно действует лечение, начатое на ранней стадии болезни. В настоящее время уже рассматривается возможность применения других, еще более специфических спо­собов лечения.

Создание своего рода прививок против миелин-реактивных Т-лимфоцитов, а также формирование антител, которые обладали бы способностью целенаправленно разрушать миелин-реактивные Т лимфоциты, неодинаковые у всех больных.

Для того, чтобы результаты этих исследований можно было применить на практике, потребуется несколько лет, но до тех пор следует, не теряя времени, использовать имеющиеся на сегодняш­ний день возможности для лечения болезни.

Выводы

В заключение можно сказать, что до сих пор наилучших успехов удавалось добиваться благодаря длительному лечению с ис­пользованием иммуносупрессивных методов и иммуномодуляторов, обладающих иммуносупрессивным действием. При всех видах дли­тельного лечения необходимо решить главный вопрос: когда сле­дует начинать лечение? С одной стороны, возникает опасение слишком рано, до тех пор, пока нет ясности, как будет протекать болезнь, использовать средство, которое может иметь побочные действия. Определить это сложно, так как обострения возникают с разной периодичностью и неодинаковы по степени тяжести. Современные методы исследований, например, ЯМР (см. выше) позволяют сделать более точный прогноз на более раннем этапе. Часто пациенты, пока они чувствуют себя еще хорошо, отказы­ваются принимать какие-либо лекарственные препараты.

С другой стороны, в процессе ожидания наиболее подходя­щего момента для начала длительного лечения могут возникнуть стойкие функциональные расстройства еще до того, как лечение будет начато. Учитывая эти факторы, я считаю, что нужно энер­гично противостоять болезни, если она проявляется явно активно.

После первого обострения, даже если в правильности диаг­ноза уже нет сомнений, в лечении еще нет необходимости, так как болезнь у части больных протекает настолько легко, что длительное лечение им требуется значительно позже или не тре­буется совсем. В этом случае лучше «не будить спящего льва». Если же у недавно заболевшего пациента обострения возникают часто — одно или несколько в течение года — лечение не стоит отклады­вать. Чтобы предотвратить инвалидизацию, по моему мнению, следует начинать лечение по возможности в тот момент, когда физические возможности пациента еще не ограничены инвалидностью. Однако даже если пациент давно страдает рассеянным склерозом, никогда не поздно попытаться замедлить развитие болезни. Современные способы длительного лечения, в первую очередь иммуномодулирующая терапия, позволяют эффективно влиять на течение болезни , и в любом случае эти возможности нужно использовать.

Таблица 9

^ Сравнительный обзор иммуномодулирующих способов
лечения при рассеянном склерозе, протекающем с обострениями

Вещество	Бета-интер- ферон 1b	Бета-интер- ферон 1a	Иммуно- глобулины (внутривенно)	Кополимер-1
Препарат	Бетаферон	Avonex Ребиф	Intragam Интраглобин-F Venimmun-N	Копаксон- Тева
Доза	8 MIU 3 раза в неделю	6 MIU 1 раз в неделю	200 мг/кг массы тела каждые 3-4 недели	20 мг 1 раз в день ежедневно
Способ	подкожно	внутримышечно	внутривенно	подкожно
Действие:
а)прекра­щение обострений	36 %	42 %	67 %	34 %
б) проявление функциональ­ных наруше­ний неврологического характера: такое же или
меньше:	73%	78%	84%	85%
больше:	27%	22%	16%	15%