Geum.ru

Программа фундаментальных исследований Президиума ран

Вид материалаПрограмма

Содержание


1-бораадамантаны и 1-азаадамантаны – потенциальные средства лечения и профилактики гриппа человека и птиц
О реализации нового метода лечения протозойных инвазий человека
Подобный материал:
1   ...   38   39   40   41   42   43   44   45   ...   72

^ 1-БОРААДАМАНТАНЫ И 1-АЗААДАМАНТАНЫ – ПОТЕНЦИАЛЬНЫЕ СРЕДСТВА ЛЕЧЕНИЯ И ПРОФИЛАКТИКИ ГРИППА ЧЕЛОВЕКА И ПТИЦ




Ю.Н. Бубнов1), М.Е. Гурский2), С.Г. Маркушин3), М.М. Зубаиров4), С.Ю. Ердяков2),

Г.Д. Коломникова1), Н.Ю. Кузнецов1), Т.В. Потапова2)

1)Институт элементоорганических соединений им. А.Н. Несмеянова РАН, Москва
2)Институт органической химии им. Н.Д. Зелинского РАН, Москва
3)ГУ НИИ вакцин и сывороток РАМН, Москва)
4)ВНИИ ветеринарной вирусологии и микробиологии РАСХН, Покров, Владимирская обл.


В результате биологических испытаний серии аминных и пиридиновых комплексов 1-бораадамантана и его алкилированных производных (имеющих скелетную структуру известных антивирусных препаратов типа ремантадина и впервые синтезированных нами), были выявлены два препарата-лидера БГ-122 и БГ-44, обладающие лечебным и профилактическим действием против различных штаммов гриппа домашней птицы и человека. На цыплятах, зараженных вирусом гриппа А подтипа H5N1, установлено, что эти препараты защищают 80-100% поголовья, при 100%-ной гибели в контроле (препараты даются с кормом - три дозы в сутки по 20 мг препарата на 1 кг массы тела птицы в течение 3-7 дней).




Существенным недостатком соединений ряда 1-бораадамантана является их плохая растворимость в воде и других полярных растворителях, что затрудняет контакт с вирусинфицированными клетками и снижает терапевтический эффект. С целью получения более эффективных лекарственных форм нами проведен цикл работ по изучению противовирусного действия БГ-122 в составе липосом (изучение адсорбционных свойств БГ-122 на поверхности липосом, получение липосомных препаратов, содержащих заряженные и нейтральные липиды с включением борсодержащих препаратов, исследование взаимодействия липосомных препаратов с вирусинфицированными клетками и др.).

Другой подход к получению новых активных антивирусных препаратов, предпринятый нами, – синтез азааналогов 1-бораадамантанов (по разработанной нами методике). Структурно подобные адамантану, они имеют в скелете аминный атом азота, благодаря чему легко образуют растворимые в воде и других полярных растворителях соли (ср. с ремантадином). Предварительные опыты по исследованию вирусстатического действия этих соединений в отношении гриппа птиц, проведенные на 10-дневных куриных эмбрионах (КЭ), показали, что гидрохлорид 1-азаадамантана в дозе 250 мкг/КЭ предохраняет от гибели 10% КЭ при 100%-ной гибели в контроле.

Работа выполнена при поддержке Программ Президиума РАН «Фундаментальные науки – медицине» (рук. акад. А.И. Григорьев) и «Разработка методов получения химических веществ и создание новых материалов», (рук. акад. В.А. Тартаковский), Программ ОХНМ -1 (рук. акад. О.М. Нефедов, ОХНМ-10 (рук. акад. Н. С. Зефиров) и РФФИ, грант № 05-03-33268.


^ О РЕАЛИЗАЦИИ НОВОГО МЕТОДА ЛЕЧЕНИЯ ПРОТОЗОЙНЫХ ИНВАЗИЙ ЧЕЛОВЕКА




В.Л. Свидерский1), Ю.В. Лобзин2), С.С. Козлов2), В.С. Турицин2), В.С. Горелкин1)

1)Институт эволюционной физиологии и биохимии им. И.М. Сеченова РАН,

Санкт-Петербург

2)Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова, Санкт-Петербург


Наблюдения показывают, что ресничные инфузории балантидии Balantidium coli (В), ведущие паразитический образ жизни, в организме хозяина обладают высокой подвижностью, что позволяет им за счет строго координированного движения ресничек внедряться в слизистую толстого кишечника, вызывая его изъязвления. Эти наблюдения дали нам основания выдвинуть новую концепцию борьбы с В, предложив не уничтожать их с помощью хотя и эффективно действующих, но токсичных препаратов, как это практикуется ныне, а лишь нарушать двигательное поведение, применяя «мягко» действующие, простые, дешевые и нетоксичные вещества. Этим критериям, по нашим данным, вполне удовлетворяют слабые коллоидные растворы серебра (КРС). Предварительно, на модельных объектах – свободноживущих ресничных инфузориях Paramecium nephridiatum нами было показано, что их двигательную активность способны нарушать растворы, содержание серебра в которых не превышает нескольких мг/л. В данной работе мы проводили исследования на инфузориях-паразитах непосредственно в теле хозяина. На I этапе в качестве экспериментальных животных использовались лягушки Rana temporaria спонтанно зараженные инфузориями-паразитами Nyctotherus cordiformis (N), морфологически и биологически сходными с В. Близкий вид N (N.faba) изредка встречается и у человека. Наиболее простой способ введения КРС – пероральный в нашей работе не применялся, так как мы обнаружили, что в кислой среде желудка ионы серебра связываются с ионами хлора, образуя нерастворимый осадок, что в значительной степени снижает активность КРС. Поэтому введение КРС осуществлялось нами ректально с помощью клизм. При этом практически снимался вопрос о дисбактериозе, поскольку раствор подводился сразу к «месту назначения». Как и следовало ожидать, N оказались существенно устойчивее к действию КРС, чем свободноживущие инфузории. Так, концентрация серебра здесь достигала 5 мг/л, а эффект в виде снижения двигательной активности наступал лишь на 4 день (на 6 день наблюдалось полное обездвиживание N). КРС вводился ежедневно по 0,5 мл. Характер двигательного поведения N после введения раствора ежедневно регистрировался с помощью микросъемки и производилось сравнение с контролем. Полученные результаты можно считать успешными, однако для постановки вопроса о возможном применении нашего метода в клинике необходимы дальнейшие исследования. Они должны проводиться на теплокровных (например, крысах), структура и функция кишечника которых более близка к таковой человека. Требуются наблюдения за отдаленными последствиями ректального введения КРС, уточнение дозировок, длительности курса лечения и т.п. Наконец, следует вернуться к исследованиям эффектов перорального введения КРС (возможно, в пилюлях). Все эти исследования мы планируем осуществить в своей последующей работе. В заключение важно отметить, что воздействию КРС подвергаются и жгутиконосцы опалины Opalina ranarum, паразитирующие в кишечнике лягушек. Эти паразиты, хотя и не теряют видимым образом своей подвижности, но их тело претерпевает серьёзную деформацию, что не может не сказаться на их поведении (в том числе двигательном). Это наводит на мысль о том, что наш метод может оказаться полезным и при борьбе с другими жгутиконосцами (например, лямблиями).