5 Наименование курсов Клиническая лабораторная диагностика

Вид материала

Содержание

Подобный материал:

1 2 3 4 5 6 7

^ А. В. Индутный

ОНКОМАРКЕРЫ:

клинико-биохимическая характеристика

(учебное пособие по клинической биохимии)

ОМСК - 2002

Для студентов 5 и 6 курсов медицинских вузов, врачей-интернов,

ординаторов и практических врачей

Онкомаркеры — большая группа факторов, обнаруживаемых в крови и других биологических жидкостях при злокачественных новообразованиях. Она включает эмбриональные, трансплантатные и дифференцировочные антигены, продукты онкогенов, ростовые и трансформирующие факторы, некоторые ферменты и изоферменты, а также другие группы соединений, ассоциированных с неопластическим процессом.

Опухолевые маркеры представляют собой, в основном, белковые макромолекулы с углеводным или липидным компонентом. Они формируются опухолью, или образуются в нормальных клетках, как проявление паранеопластической индукции. Опухолевые маркеры должны отвечать следующим требованиям практической онкологии: 1) избирательная связь с опухолевым ростом; 2) наличие корреляции между концентрацией онкомаркера в биологической жидкости и размером опухоли; 3) повышение уровня онкомаркера до клинического проявления рецидивов.

В настоящее время нет онкомаркеров, полностью отвечающих данным требованиям, поэтому, информативность их исследования определяется диагностической специфичностью и чувствительностью.

Диагностическая специфичность - характеризует степень избирательности онкомаркера. Повышение его уровня может наблюдаться не только при злокачественном росте, но и при некоторых других патологических и физиологических процессах. Например, в случае карциномы желудка маркер СА 72-4 характеризуется специфичностью 95%, следовательно, у 5% пациентов с увеличенным уровнем СА 72-4 данной опухоли не имеется.

Диагностическая чувствительность - отражает выявляемость опухоли при помощи данного маркера. Онкомаркер, характерный для данной опухоли повышается не у всех больных. Так, уровень СА 72-4 увеличен у 48% больных карциномой желудка (диагностическая чувствительность 48%).

Ограничения по диагностической чувствительности и специфичности, в ряде случаев, существенно суживают диапазон использования онкомаркеров. Считается, что основным их применением является мониторинг течения заболевания, а также контроль эффективности лечения злокачественной опухоли. Далеко не все онкомаркеры могут быть использованы для первичной диагностики. Важно отметить, что оценка динамики уровня маркера представляет большее диагностическое значение, чем единичные значения. Динамическое обследование с использованием онкомаркеров помогает выявить рецидивирование или метастазирование более чем за 6 месяцев до клинической манифестации.

Показания к назначению и клинико - биохимическая характеристика основных онкомаркеров

1. Раковый эмбриональный антиген (РЭА)

Показания к назначению: мониторинг течения заболевания и эффективности терапии рака толстого кишечника и желудка, а также рака молочной железы, легкого, для диагностики С-клеточной карциномы. Пригоден для скрининга группы риска развития колоректальной карциномы.

Р
2
аковый эмбриональный антиген представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 175000—200000 Да. При электрофорезе мигрирует в зоне подвижности -глобулинов. Одна из самых существенных особенностей его молекулярной структуры — высокое (до 60%) содержание углеводов, что определяет высокую гетерогенность его физико-химических

свойств. В молекуле РЭА идентифицировано 6 различных антигенных детерминант.

РЭА является опухолево-эмбриональным антигеном, вырабатывается в тканях пищеварительного тракта эмбриона и плода и определяется в сыворотке крови плода. В сыворотке крови беременных женщин этот гликопротеин не выявлен. После рождения ребенка синтез его подавляется. Поэтому, в сыворотке здоровых взрослых людей он практически не выявляется, равно как и в других биологических жидкостях. В очень малых количествах РЭА обнаруживается только в клетках кишечника, печени и поджелудочной железы.

При развитии опухолей концентрация РЭА в сыворотке крови повышается и достаточно точно отражает состояние злокачественного процесса. Высокие концентрации РЭА определяются при колоректальных карциномах. Верхняя граница нормы обычно не превышает 3 нг/мл. На уровень РЭА влияет курение, употребление алкоголя. Для некурящих норма составляет до 2,5 (3,0) нг/мл. Верхняя граница нормы для здоровых курильщиков — до 10 нг/мл.

При карциномах пищеварительного тракта и дыхательных путей у 50—90% больных уровни РЭА в крови выше нормальных, то же наблюдается у 30—50% больных карциномой молочной железы, головы и шеи, а также у 25% больных злокачественными образованиями соединительнотканного происхождения. При нелеченных злокачественных опухолях уровень РЭА возрастает постоянно, в начальной стадии заболевания — экспоненциально.

У 20—50% больных с соматическими заболеваниями — циррозы печени, хронические гепатиты, панкреатиты, язвенные колиты, болезнь Крона, пневмонии, бронхиты, туберкулез, эмфизема легких, муковисцидоз, аутоиммунные заболевания — обнаруживают повышенный уровень РЭА в сыворотке. Однако в этих случаях уровень РЭА редко превышает 10 нг/мл, а после клинического улучшения может и вообще нормализоваться.

2. Альфа-фетопротеин (АФП)

Показания к назначению: ^ 1) выявление, мониторинг течения и эффективности терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы; 2) мониторинг, эффективность терапии и диагностика гермином; 3) выявление пороков развития плода (дефекты нервной трубки и брюшной стенки, синдром Дауна) и мониторинг состояния плода в течение беременности.

-фетотопротеин — гликопротеин (содержит до 4% углеводов) с молекулярной массой 70000 Да. По составу аминокислот и их последовательности сходен с альбумином. На молекуле АФП идентифицировано от 3 до 7 различных эпитопов. При электрофорезе мигрирует в зоне -глобулинов. Обладает высокой эстроген-связывающей способностью. При беременности АФП вырабатывается клетками желточного мешка, позднее — печенью эмбриона, а также клетками желудочно-кишечного тракта плода.

АФП обнаруживают в сыворотке плода, начиная с 4-й недели беременности, при максимальных уровнях между 12— 16 неделями с пиком содержания в 13 недель (2— 3 мг/мл). Затем уровень АФП в сыворотке плода постепенно снижается вплоть до рождения.

В материнской сыворотке он обнаруживается на 30-й неделе беременности (примерно 0,5 мкг/мл), с максимальными значениями между 32—36 неделями беременности, снижаясь к концу беременности. В амниотической жидкости максимальное значение отмечается на 15-й неделе беременности (10 мкг/мл). В возрасте 1 года количество АФП в сыворотке ребенка равняется уровню взрослого и в норме составляет менее 15 нг/мл. Для мониторинга антенатального периода важно тестирование АФП в сыворотке крови и амниотической жидкости беременной. При этом значения АФП, существенно превышающие уровень нормы для данного срока беременности, свидетельствуют о дефекте нервной трубки плода. Аномально низкие значения АФП после 10 недель беременности могут свидетельствовать о синдроме Дауна.

В настоящее время постулированы следующие основные функции АФП при нормальном развитии плода: 1) поддержание онкотического давления крови плода; 2) предохранение плода от иммунной системы матери; 3) связывание эстрогенов, содержащихся в материнском кровотоке; 4) участие в органогенезе печени.

^ Нормальные значения АФП в сыворотке крови здорового человека (у мужчин и небеременных женщин) не превышают 15 нг/мл.

Повышенное содержание АФП обнаруживается при гепатоцеллюлярных карциномах и тератокарциномах желточного мешка, яичника или яичек. При этом уровень АФП в сыворотке крови (более 1000 нг/мл) коррелирует с размером растущей опухоли и эффективностью терапии. Снижение концентрации АФП в крови после удаления опухоли или лечения до нормального значения служит благоприятным признаком. Повторное повышение уровня или недостаточное его снижение может свидетельствовать о рецидиве заболевания или наличии метастазов. При злокачественных опухолях молочной железы, бронхов, колоректальной карциноме у 9% пациентов с метастатическим поражением печени уровень АФП бывает повышен, обычно до 100 нг/мл, и практически никогда не превышает 500 нг/мл. В то же время у таких больных очень высок уровень РЭА. Поэтому сочетанное определение АФП и РЭА позволяет дифференцировать эти виды патологии с первичной гепатоцеллюлярной карциномой.

Определение АФП пригодно для скрининга гепатоцеллюлярной карциномы в группах риска, особенно на фоне постоянно возрастающей активности таких ферментов, как щелочная фосфатаза, -глутамилтрансфераза, глутаматдегидрогеназа и аспартатаминотрансфераза. Повышенный уровень АФП обнаруживают и при гепатите, но в этих случаях его содержание редко превышает 500 нг/мл и носит временный характер.

3. Углеводный антиген 19—9 (СА 19—9)

Показания к назначению: диагностика карциномы поджелудочной железы и желудка. После РЭА является вторым по важности маркером для диагностики карциномы желудка. Возможно применение для дифференциальной диагностики карциномы поджелудочной железы и панкреатита. Для ранней диагностики карциномы поджелудочной железы не пригоден.

Углеводный антиген СА 19—9 представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 10000 Да, является гаптеном антигена группы крови Льюис. СА 19—9 обнаруживают в эпителии желудочно-кишечного тракта плода. Незначительные концентрации обнаруживают в слизистых клетках у взрослых людей, а также в поджелудочной железе, печени, легких. Верхняя граница нормы — 37 Ед/мл. Повышение концентрации СА 19—9 в сыворотке крови наблюдается при карциноме поджелудочной железы, однако, корреляции между концентрацией СА 19—9 и массой опухоли нет. Но если у больных его уровень превышает 10000 Ед/мл, то практически у всех из них имеются отдаленные метастазы.

Данный онкомаркер выводится исключительно с желчью, в связи с чем даже незначительный холестаз может быть причиной существенного повышения уровня СА 19—9. В этих случаях необходим контроль активности -глутамилтрансферазы и щелочной фосфатазы. Полезно его определение в некоторых РЭА-отрицательных случаях карциномы толстого кишечника.

Уровень СА 19—9 может быть повышен при воспалительных процессах желудочно-кишечного тракта и печени (обычно до 100 Ед/мл, реже до 500 Ед/мл), при муковисцидозе.

Следует учитывать, что уровень СА 19—9 зависит от марки набора реактивов, которым проводился анализ. Поэтому, результаты, полученные разными видами наборов, часто несопоставимы и могут давать неправильное представление о прогрессировании или ремиссии заболевания. При использовании тест-систем фирмы “Ф.Хоффман — Ла Рош” у 65% больных карциномой поджелудочной железы уровень СА 19—9 превышает 120 Ед/мл, при панкреатите у 98% больных содержание этого маркера ниже 120 Ед/мл.

4. Углеводный антиген 50 (СА 50)

Показания к назначению: мониторинг течения заболевания и эффективности терапии при карциноме поджелудочной железы.

Углеводный антиген СА 50 — это гликолипид. Верхняя граница нормы — 23 Ед/мл.

Примерно у 18% пациентов с циррозами печени и заболеваниями поджелудочной железы неопухолевого характера выявляется повышенный уровень СА 50 (до 100 Ед/мл и выше).

СА 50 не имеет диагностических преимуществ перед СА 19—9. Совместное их применение, по данным большинства исследователей, не имеет смысла.

5. Раковый антиген 195 (СА 195)

Показания к назначению: аналогичны маркеру СА 19—9, преимуществ по сравнению с ним не имеет. Норма варьирует, в зависимости от метода.

СА 195 формирует антигенную детерминанту группы крови Льюис, специфически выявляемую моноклональными lgM антителами ССЗС195.

6. Раковый антиген 72—4 (СА 72—4)

Показания к назначению: диагностика и мониторинг течения карциномы желудка и слизеобразующей карциномы яичника.

Раковый антиген СА 72—4 — муциноподобный гликопротеин с молекулярной массой 400000 Да, обнаруживается в эпителиальных клетках плода. В тканях взрослого в норме практически не определяется.

^ Верхняя граница нормы — 3,0 Ед/мл. Уровень этого маркера зависит от используемого набора реактивов. Для СА 72—4 характерна высокая опухолевая специфичность. Повышенный уровень СА 72—4 наблюдается в сыворотке крови больных с карциномой желудка. При данной патологии рекомендуется сочетанное определение его с РЭА, что обеспечивает хорошую чувствительность и специфичность. Уровень СА 72—4 повышается и при слизеобразующей карциноме яичника. Изредка повышенный уровень СА 72—4 (около 7 Ед/мл) наблюдают при доброкачественных и воспалительных процессах.

7. Раковый антиген 15—3 (СА 15—3)

Показания к назначению: мониторинг течения заболевания и эффективности терапии при карциноме молочной железы.

Раковый антиген СА 15—3 представляет собой муциноподобный гликопротеин с молекулярной массой 300000 Да, дающий два моноклональных антитела: 1) 115 DB против белков мембран жировых глобул молока; 2) DF3 против линии клеток карциномы молочной железы.

^ Граница нормы — не выше 28 Ед/мл у здоровых небеременных женщин.

Высокие концентрации СА 15—3 обнаруживаются с высокой специфичностью при карциноме молочной железы. При опухолях яичников, шейки матки и эндометрия повышение уровня этого маркера наблюдается только на поздних стадиях развития опухоли. При доброкачественных заболеваниях молочной железы и желудочно-кишечного тракта концентрация СА 15—3 не увеличивается.

Умеренное возрастание этого маркера наблюдается в третьем триместре беременности (до 50 Ед/мл) и иногда при циррозах печени (также до 50 Ед/мл).

8. Раковый антиген 125 (СА 125)

Показания к назначению: мониторинг течения и эффективности терапии серозной карциномы яичника.

Р
6
аковый антиген 125 — это гликопротеин с молекулярной массой

200000 Да, представляет собой дифференцировочный антиген, который происходит из дериватов целомического эпителия тканей плода.

^ Верхняя граница нормы — 35 Ед/мл, но там, где требуется повышенная специфичность, эта граница поднимается до 65 Ед/мл.

Повышенный уровень СА 125 наблюдается в сыворотке крови больных раком яичников. Однако, значительное повышение его наблюдается и при опухолях желудочно-кишечного тракта, карциноме бронхов, карциноме молочной железы. Иногда уровень СА 125 бывает повышен при воспалительных процессах, захватывающих яичники, и при доброкачественных гинекологических опухолях. Отмечают незначительное повышение этого маркера при беременности, при аутоиммунных заболеваниях, гепатите, хроническом панкреатите и циррозе печени. Специфичность СА 125 низкая.

9. Муциноподобный карцинома-ассоциированный антиген (МСА)

Показания к назначению: мониторинг течения и выявление рецидивов карциномы молочной железы.

Муциноподобный карцинома-ассоциированный антиген представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 350000— 500 000 Да.

^ Граница нормы — не выше 11 Ед/мл (у здоровых небеременных женщин). Повышенный уровень МСА наблюдается в сыворотке крови больных раком молочной железы. Часто это повышение коррелирует со стадией заболевания. Рост содержания МСА регистрируется у беременных (начиная с 4-го месяца), в 20% случаев доброкачественных заболеваний печени, при мастопатиях. Сочетанное использование МСА и СА 15—3 или СА 549 не рекомендуется, так как при этом диагностическая чувствительность не повышается. В целях повышения чувствительности, желательна комбинация данного маркера с РЭА.

10. Раковоассоциированный антиген 549 (СА 549)

Показания к назначению: мониторинг течения заболевания и терапевтического эффекта при карциноме молочной железы.

Раковоассоциированный антиген 549 — муциноподобный гликопротеин с молекулярной массой 400000—500000 Да. ^ Граница нормы — не выше 11 Ед/мл. Уровень СА 549 повышен у больных карциномой молочной железы. По информативности этот маркер не отличается от МСА.

Повышенный уровень СА 549 может наблюдаться при доброкачественных заболеваниях печени (до 30%) и при мастопатиях.

11. Антиген плоскоклеточной карциномы (SCC)

Показания к назначению: мониторинг течения и терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки, носоглотки, уха, легких и пищевода.

Антиген плоскоклеточной карциномы — гликопротеин с молекулярной массой 42000 Да, выделен из печеночных метастазов плоскоклеточной карциномы шейки матки.

^ Граница нормы — не выше 2,5 нг/мл. Повышенный уровень SCC обнаруживают у больных плоскоклеточной карциномой шейки матки (до 85%), при карциноме носоглотки и уха (до 60%). Увеличение содержания SCC обнаруживают при почечной недостаточности (до 10 нг/мл), иногда у больных с гепатобилиарной патологией. При исследовании этого маркера следует обращать внимание на забор материала и работу с тестируемыми образцами, так как загрязнение элементами кожи и слюны ведут к ложно-положительным результатам. Повышенный уровень SCC обнаруживают и в 31% случаев плоскоклеточной карциномы легких, и в 17% случаев немелкоклеточного рака.

12. Нейрон-специфическая енолаза (НСЕ)

Показания к назначению: диагностика и оценка эффективности терапии мелкоклеточной карциномы легких (SCLC).

Нейрон-специфическая енолаза — это фермент гликолитической цепи с молекулярной массой 78000 Да. Он выявляется в нейронах, нейроэндокринных клетках нервной системы, а также в эритроцитах и тромбоцитах.

^ Граница нормы — не выше 12,5 нг/мл. Повышенный уровень НСЕ обнаруживают у больных мелкоклеточной карциномой легких, а также при опухолях нейроэктодермального или нейроэндокринного происхождения, а также при нейробластоме. Повышенная концентрация НСЕ может встречаться при доброкачественных заболеваниях легких (до 20 нг/мл и чуть выше), поэтому для клинической диагностики рекомендуют более высокий уровень границы (более 25 нг/мл).

Поскольку НСЕ обнаруживается в эритроцитах и тромбоцитах, гемолиз и отсроченное центрифугирование существенно завышают результаты анализа. Центрифугировать образцы крови следует не позднее, чем через 1 ч после забора крови.

13. Фрагмент цитокератина 19 (CYFRA 21—1)

Показания к назначению: мониторинг течения и терапии немелкоклеточной карциномы легких и плоскоклеточной карциномы легких. Может быть использован для мониторинга течения мышечноинвазивной карциномы мочевого пузыря.

Цитокератины — нерастворимые каркасные белки клеток, их известно более 20. Фрагменты цитокератина 19 растворимы в сыворотке, имеют молекулярную массу 30000 Да. В тесте на опухолевый маркер CYFRA 21—1 используются 2 моноклональных антитела (Ks 19,1 , ВМ 19,21) для выявления фрагмента цитокератина 19.

^ Граница нормы — 2,3 нг/мл. Повышенный уровень CYFRA 21—1 обнаруживают при немелкоклеточной карциноме легких, при плоскоклеточной карциноме легких, при мышечноинвазивной карциноме мочевого пузыря.

Незначительный подъем (до 10 нг/мл) наблюдается при доброкачественных заболеваниях печени, при почечной недостаточности.

14. Хорионический гонадотропин (ХГ)

Показания к назначению: диагностика и мониторинг эффективности терапии трофобластических опухолей, хорионкарцином яичка или плаценты, хорионаденом, семином; ранняя диагностика беременности

Хорионический гонадотропин — это гликопротеиновый гормон, состоящий из 2-х субъединиц —  и , нековалентно связанных между собой. -субъединица ХГ идентична -субъединице лютеинезирующего, фолликулостимулирующего гормонов и тиреотропина гипофиза; -субъединица - специфична для ХГ.

ХГ содержит нейраминовые кислоты, количество которых пропорционально его активности: при их отщеплении биологическая активность ХГ исчезает. ХГ-специфичная антисыворотка взаимодействует только с -субъединицей.

^ Граница нормы — не выше 5 МЕд/мл (в сыворотке крови мужчин и небеременных женщин).

Физиологическое образование ХГ происходит в синцитио-трофобластах плаценты, его обнаруживают в материнской сыворотке на 6—10 сут после оплодотворения и еще через 1—2 сут в моче. Концентрация ХГ в амниотической жидкости коррелирует с сывороточной, но на порядок меньше. Уровень ХГ повышается до конца первого триместра беременности, достигая максимума на 40—80 сут, а затем снижается.

У мужчин и небеременных женщин повышение уровня ХГ является верным признаком наличия злокачественной опухоли.

Повышение концентрации ХГ обнаруживают при пузырном заносе, хорионкарциноме, семиномах, тератомах яичника и яичек, у больных раком легкого (14% случаев), при раке желудочно-кишечного тракта (до 60%), органов мочеполовой системы (30%), при раке толстой и прямой кишки (25—77% в зависимости от размеров опухоли). Трофобластические неоплазмы, как доброкачественные, так и злокачественные, вызывают увеличение содержания ХГ.

Наибольшее количество ХГ вырабатывается при хорионэпителиоме — наиболее злокачественной опухоли. Она продуцирует около 5 мкг ХГ в сутки на каждый миллиграмм влажной массы опухоли. Примерно 10—20% этого количества выводится с мочой. Анализ может выявлять минимально 0,45 мкг ХГ в суточном количестве мочи и, следовательно, позволяет обнаружить около 1 мг опухоли. Необходимо отметить, что, наряду с высокой злокачественностью, хорионэпителиома является одной из немногих опухолей, которая при условии своевременной диагностики и химиотерапевтического лечения может привести к полному излечению (в 95% случаев) при отсутствии метастазов и (в 83%) у больных с метастазами.

Чувствительность данного маркера при карциноме яичка и плаценты — 100%, при хорионаденоме — 97%, при несеминоматозных герминомах — 48—86%, при семиномах — 7—14%.

Некоторые опухоли продуцируют только отдельные субъединицы ХГ. Так, установлено, что при аденокарциноме поджелудочной железы обнаруживаются в основном свободные -субъединицы, что может быть причиной серонегативного течения. При гемолизе и липемии возможны ложноположительные реакции.

15. Простата-специфические маркеры (PSA и РАР)

Показания к назначению: мониторинг течения и эффективности терапии карциномы простаты, мониторинг состояния пациентов с гипертрофией простаты с целью обнаружения ее злокачественного перерождения.

Простата-специфический антиген (PSA).

Это физиологический экскреторный продукт простаты, гликопротеин с молекулярной массой 36000 Да, относящийся к калликреинам, является протеазой, уменьшающей вязкость спермы.

^ Граница нормы — 3,7 нг/мл у здоровых мужчин без гипертрофии простаты.

Значительное повышение уровня PSA в сыворотке крови обнаруживают при карциноме простаты, а также при гипертрофии и при воспалительных заболеваниях простаты. При этом важна динамика уровня PSA, а не отдельные значения.

Подъем уровня маркера наблюдается при пальцевом ректальном исследовании, цистоскопии, колоноскопии, трансуретральной биопсии, лазерной терапии. Влияние этих факторов особенно выражено на следующий день после процедуры и наиболее значительно у пациентов с гипертрофией простаты. Поэтому забор крови следует проводить спустя неделю после процедур или до них.

Простата-специфическая кислая фосфатаза (РАР).

Это изофермент кислой фосфатазы. Представляет собой гликопротеин с молекулярной массой 97000 Да.

^ Граница нормы — 4 нг/мл у здоровых мужчин без гипертрофии простаты.

Основное применение: мониторинг течения карциномы простаты. Однако чувствительность этого маркера ниже, чем PSA. Кроме того, он нестабилен при хранении.

16. Тканевой полипептидный антиген (ТРА)

Показания к назначению: мониторинг карциномы мочевого пузыря.

Тканевой полипептидный антиген это пролиферативный антиген кератиновой природы с молекулярной массой 22000 Да. Обнаруживается в большинстве эпителиальных клеток, сыворотке крови, клеточных мембранах опухолевой ткани.

^ Верхняя граница нормы - 80 ЕД/мл сыворотки крови. Повышенный уровень наблюдается при карциномах мочевого пузыря, молочной железы, бронхов, колоректального отдела кишечника, шейки матки.

Подъем концентрации ТРА (до 131 Ед/мл) может наблюдаться и при некоторых неопухолевых заболеваниях легких, печени, урогенитального тракта. Чувствительность в отношении карциномы мочевого пузыря, особенно при мычечноинвазивных формах, достаточно высокая.

17. Ферритин

Показания к назначению: комплексная диагностика и мониторинг гепатоцеллюлярного рака, карциномы поджелудочной железы, молочной железы, легких, щитовидной железы, яичек, нейробластомы.

При этой патологии отмечается повышение уровня ферритина. ^ Границы нормы для сыворотки крови: 23-233 нг/л.

Неспецифическое, по отношению к опухоли, повышение регистрируется при гемолитической анемии, перегрузке железом, врожденной сидероахрестической анемии, талассемии, отравлении оловом, воспалительных заболеваниях печени и желчевыводящих путей.

18. Кальцитонин

Показания к назначению: мониторинг и диагностика медуллярной карциномы щитовидной железы, скрининг групп риска.

Кальцитонин - полипептидный гормон с молекулярной массой 3500 Да, содержащий 32 аминокислотных остатка. Вырабатывается С-клетками щитовидной железы.

Повышенная концентрация кальцитонина (выше 100 пг/мл) выявляется при карциноме щитовидной железы.

^ ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ОПУХОЛЕВЫХ МАРКЕРОВ ПРИ НЕКОТОРЫХ

СОЛИДНЫХ ОПУХОЛЯХ

Колоректальная карцинома

Эта патология составляет около 90% от общего числа раковых заболеваний желудочно-кишечного тракта. Полипоз толстого кишечника и язвенный колит рассматриваются как предраковые состояния.

Антигеном выбора при колоректальных опухолях является РЭА. Его содержание коррелирует со стадией опухоли, а предоперационный уровень РЭА коррелирует с продолжительностью безрецидивного постоперационного периода и степенью выживаемости.

Падение уровня РЭА после терапевтических мероприятий свидетельствует об уменьшении объема опухоли. После успешной радикальной операции уровень маркера возвращается к нормальному за 6—8 нед. Отсутствие снижения концентрации свидетельствует о неполном удалении опухоли или о наличии множественных очагов поражения.

Вторичный подъем уровня РЭА предполагает рецидив заболевания или метастазирование. Медленное, пологое увеличение содержания маркера, например, от 2 до 4 нг/мл в течение 6 мес свидетельствует о локальном рецидиве, а более быстрый, т.е. крутой подъем — о метастазировании. В очень редких случаях РЭА-негативной карциномы толстого кишечника может оказаться полезным определение СА 19—9.

Карцинома поджелудочной железы

Заболеваемость карциномой поджелудочной железы — 10 случаев на 100000 человек в год. Мужчины заболевают в 3 раза чаще, чем женщины.

Опухолевым маркером выбора при этой патологии является СА 19—9. Не обнаружено корреляции между массой опухоли и уровнем маркера. Однако, очень высокий его уровень (более 10000 Ед/мл) практически всегда предполагает плохой прогноз.

Содержание маркера более 1000 Ед/мл у больных с карциномой поджелудочной железы обычно свидетельствует о вовлечении в процесс лимфатических узлов. Уровень маркера выше 10000 Ед/мл свидетельствует о гематогенной диссеминации. Пациентам с эпигастральной симптоматикой рекомендуется проходить обследование на СА 19—9 через 2—3 нед после болевого приступа.

Нормальный уровень СА 19—9 не исключает возможности наличия карциномы поджелудочной железы, равно как и повышенное значение этого маркера может наблюдаться при ряде доброкачественных заболеваний, а также при раке желудка, толстой кишки и других органов и тканей.

Карцинома желудка

Частота заболеваемости раком желудка от общего числа раковых заболеваний составляет 12%. Мужчины болеют в 3 раза чаще. чем женщины.

Наиболее приемлемым маркером для мониторинга течения и эффективности терапии карциномы желудка является СА 72—4. При специфичности

95%, чувствительность первичной диагностики для СА 72—4 составляет 48%, в то время как для РЭА — 43%, а для СА 19—9 — 41%.

Чувствительность маркера СА 72—4 возрастает у пациентов с отдаленными метастазами. Сочетание СА 72—4 и РЭА позволяет достигнуть максимальной чувствительности и специфичности, в связи с чем в настоящее время для мониторинга течения и эффективности терапии карциномы желудка рекомендуется именно эта комбинация.

Карцинома пищевода и анального отдела

Опухолевым маркером выбора при данной патологии является антиген плоскоклеточной карциномы (SCC), поскольку большинство этих опухолей является плоскоклеточными.

Гепатоцеллюлярная карцинома (ГЦК)

Частота заболеваемости мужчин в 3 раза выше, чем женщин. Пик заболеваемости приходится на возраст 40—60 лет. Опухолевым маркером выбора для .мониторинга течения заболевания и эффективности терапии является АФП.

При первичной диагностике у 95% пациентов отмечается повышенное содержание АФП, 68% имеют уровень выше 100 нг/мл, а 40%— 10000 нг/мл.

В отличие от больных с первичной гепатоцеллюлярной карциномой, при метастатическом поражении печени существенно повышается уровень РЭА (у 72% выше 10 нг/мл). Поэтому сочетанное определение АФП и РЭА обеспечивает хорошую дифференциальную диагностику первичной гепатоцеллюлярной карциномы и метастатического процесса в печени.

При гепатите и других доброкачественных заболеваниях печени уровень АФП может быть повышен, но редко выше 500 нг/мл. Таким образом, АФП пригоден для раннего выявления гепатоцеллюлярной карциномы у больных с циррозом печени.

При АФП-негативных холангиоцеллюлярных карциномах онкомаркером выбора является СА 19-9, а при вторичных процессах в печени - РЭА.

Сведения о рациональном использовании онкомаркеров при опухолях желудочно-кишечного тракта представлены в таблице 1(см. приложение).

Карцинома яичника

Карцинома яичника составляет около 20% всех гинекологических злокачественных заболеваний. Наиболее важным опухолевым маркером для мониторинга течения и эффективности терапии серозной карциномы яичника является СА 125. Этот маркер также используется и при слизеобразующей карциноме яичника, и карциноме эндометрия. Его чувствительность зависит от стадии опухолевого процесса.

Обычно данный маркер не дает ложно-положительных результатов, т.е. диагностическая операция, выполняемая после обнаружения повышенного уровня или вторичного подъема СА 125, всегда выявляет наличие резидуальной опухолевой ткани.

Карцинома шейки матки

Опухолевым маркером выбора при данной карциноме является SCC, позволяющий не только обнаруживать рецидив на ранней стадии, но и отражать реакцию уже обнаруженной карциномы на проводимую терапию. Если изначально повышенный уровень SCC не снижается в течение 3-х циклов лечения, химиотерапия должна быть прекращена.

Определение РЭА в дополнение к SCC увеличивает прогностическую ценность, способствует обнаружению рецидивов, позволяет оценить эффективность терапии.

Герминомы

Среди данной группы заболеваний наиболее распространенными являются опухоли яичка — наиболее частые онкологические заболевания молодых мужчин. Абдоминальное расположение яичек при крипторхизме в 4 раза увеличивает риск их онкологического заболевания.

Маркером выбора для диагностики этих опухолей, для мониторинга течения заболевания и эффективности терапии являются в равной степени АФП и ХГ. Более того, так как гистологический тип опухоли может меняться в ходе терапии, при герминомах рекомендуется сочетанное определение этих двух маркеров.

Серийное тестирование АФП и ХГ особенно показано в ходе лечения гермином, причем профили маркеров могут не совпадать. Концентрация АФП снижается до нормальных значений в течение 5 дней после радикальной операции, причем это падение отражает и уменьшение общей массы опухоли. Сочетанное определение АФП и ХГ при определении рецидивов несеминоматозных опухолей яичка позволяет повысить чувствительность до 86%. Возрастающая концентрация АФП и /или ХГ указывает на продолжающийся рост опухоли. Изначально высокие значения АФП и /или ХГ предполагают неблагоприятный прогноз.

Карцинома простаты

Карцинома простаты является второй по распространенности опухолью у мужчин. Особенно важен дифференциальный диагноз между карциномой и аденомой простаты.

Маркером выбора для диагностики, мониторинга течения заболевания и эффективности терапии при карциноме простаты является PSA (ПСА). При специфичности 90% чувствительность PSA приближается к 70%. Наблюдение за концентрацией PSA обеспечивает более раннее обнаружение рецидива и метастазирования, чем прочие методы. После тотальной простатэктомии PSA не должен выявляться, его обнаружение свидетельствует об остаточной опухолевой ткани, регионарных или отдаленных метастазах.

P
14
SA может быть рекомендован для скрининговых обследований мужчин старше 50 лет. При этом, наиболее важным является динамика изменения показателя, а не его абсолютное значение. По динамике изменения концентрации PSA карцинома простаты может быть распознана на ранней стадии. Следует иметь в виду, что экспрессия PSA может ингибироваться при антиандрогенной терапии .

Карцинома молочной железы

Частота этой карциномы по отношению к общему числу раковых заболеваний составляет 18%. Она является наиболее распространенным злокачественным образованием у женщин.

Опухолевым маркером выбора при карциноме молочной железы является СА 15—3. В настоящее время данный маркер принят за эталон, относительно которого оценивается каждый новый маркер для карциномы молочной железы. Муциноподобный карцинома-ассоциированный антиген (МСА) и антиген СА 549 преимуществ перед СА 15—3 не имеют.

Мониторинг течения и эффективности терапии данной патологии наилучшим образом осуществляется с помощью РЭА и СА 15—3. При специфичности 95% по отношению к доброкачественным заболеваниям молочной железы, сочетанное определение РЭА и СА 15—3 может достигать чувствительности 31% (первичная диагностика) и 71% (диагностика метастазирующей карциномы молочной железы).

Карцинома мочевого пузыря

Карцинома мочевого пузыря встречается в 3,5 раза чаще у мужчин, чем у женщин. Пик заболевания приходится на лиц старше 70 лет. Особое прогностическое значение имеет патологоанатомическая классификация карциномы мочевого пузыря на поверхностные (Та/Т1) и мышечноинвазивные (Т2—4) карциномы. Поверхностные рецидивирующие опухоли легко обнаруживаются при урологическом обследовании. Для инвазивных рецидивирующих опухолей маркером выбора является CYFRA 21—1. Онкомаркер ТРА имеет несколько меньшую чувствительность.

Сведения о рациональном использовании онкомаркеров при опухолях репродуктивных органов и тканей представлены в таблице 2 (см. приложение)

Карцинома бронхов

Карцинома бронхов является наиболее распространенной опухолью у мужчин. Чувствительность маркеров по отношению к доброкачественным заболеваниям легких при первичной диагностике карциномы бронхов низка. Так, при специфичности 95% РЭА имеет чувствительность 27%, SCC — 15, HCF. — 16%. Наиболее высока чувствительность у опухолевого маркера CYFRA 21—1, она достигает 47%.

Маркером выбора при мелкоклеточной карциноме легких (SCLC) как для диагностики, так и для мониторинга эффективности терапии является нейрон-специфическая енолаза (НСЕ). Сочетанное определение НСЕ и CYFRA 21—1 позволяет увеличить чувствительность.

Для немелкоклеточной карциномы легкого (NSCLC) маркером выбора является CYFRA 21—1. Этот же маркер обеспечивает наилучшую дифференциальную диагностику между плоскоклеточной карциномой и доброкачественными заболеваниями легких.

При аденокарциноме легких в одинаковой степени пригодны онкомаркеры CYFRA 21—1 и РЭА, так как их чувствительность равноценна.

Опухоли носоглотки и уха

Частота этих опухолей к общему числу раковых заболеваний составляет 2%.

Маркерами выбора являются SCC и РЭА. Чувствительность SCC зависит от стадии опухоли, в то время как уровень РЭА от этого зависит значительно меньше. Временные профили уровней SCC и РЭА в большинстве случаев различны. Поэтому рекомендуют сочетанное определение этих маркеров у пациентов с заболеваниями носоглотки и уха, что позволяет выявлять рецидивы в 87% случаев со временем опережения 4,4 месяца.

Опухолевый маркер SCC можно использовать и для мониторинга эффективности терапии, поскольку возрастающий или же устойчивый (патологический) уровень его свидетельствует о неэффективности проводимой терапии. Изменение концентрации SCC в ответ на проводимую терапию коррелирует с клинической картиной (ремиссия или прогрессирование).

Сведения о рациональном использовании онкомаркеров при опухолях легких и носоглотки представлены в таблице 3 (см. приложение).

Литература:

1. Абелев Г. И. Альфа-фетопротеин: биология, биохимия, молекулярная генетика // Иммунология.— 1993.— №3.— C. 4—10.

2. Арцимович И. Г., Ломакин И. С.. Казинский Д. В., Настоящая Н.Н. Биологически активные молекулы, ассоциированные с клетками печени // Успехи современной биологии.— 1991,— Т. III. вып.6,— С.932— 947.

3. Винницкий В. Б., Мосиенко Л\.Л., Глинских Г. В. и др. Биология маркеров рака и беременности.- Киев: Наук. думка, 1990. - 252 с.

4. Ивлев А. С., Селюжинский И. В., Кижаев Е. В. и др. Клинико-диагностическое значение опухолеассоциированных антигенов (опухолевых маркеров)/ Методич. рекомендации.— М.: Б. И., 1992.— 32 с.

5. Маркеры цитолиза и печеночноклеточных некрозов // Подымова С.Д. Болезни печени. - М.: Медицина, 1993.— С. 79— 84.

6. Медицинская лабораторная диагностика (программы и алгоритмы)/ под редакцией А. И. Карпищенко, - С.-Петербург: Интермедика, 1997.-304 с.

7. Татаринов Ю. С. Трофобластический бета-гликопротеин // Успехи современной биологии.— 1983.— Т. 95, вып. 1.— С. 57—64.

8. Шевцова А. И. Альфа-фетопротеин: биохимические свойства, функции и клинико-диагностическое значение// Укр. биохим. журн. - 1995—Т.67, №6.— С.11— 20.

ПРИЛОЖЕНИЕ

В
18
сводных таблицах Приложения представлены рекомендации по рациональному использованию онкомаркеров, сведения об их диагностической значимости, показаниях к назначению, графиках исследования и др.

Таблица 1. Рациональное использование некоторых опухолевых маркеров при опухолях желудочно-кишечного тракта

Маркер	РЭА	АФП	СА	СА	SCC
Опухоль			19-9	72-4
Толстый кишечник	+++		++
Поджелудочная железа	+		+++
Желудок	++		+	+++
Пищевод	+				+
Печень (гепатоцеллюлярный рак)		+++
Билиарные протоки			+++

Таблица 2. Рациональное использование некоторых онкомаркеров при опухолях репродуктивных органов и тканей

Маркер	РЭА	СА 19-9	СА 72-4	СА 125	СА 15-3	SCC	ХГЧ
Опухоль
Яичники			++	+++
Молочн. железа	+++				+++
Шейка матки	++	+	+++			+++
Хорион							+++

Таблица 3. Рациональное использование некоторых опухолевых маркеров при опухолях легких и носоглотки

Маркер	РЭА	НСЕ	SCC	CYFRA
Опухоль				21-1
Легкие (SCLC)		+++		++
Легкие (NSCLC)	+			+++
Носоглотка	+		+++

Примечание: количество (+) отражает степень важности маркера

Таблица 4. Диапазон применения опухолевых маркеров

Маркер	Скрининг	Диагностика	Мониторинг	Прогноз
РЭА	Группы риска	С-клеточная карцинома	Рак толстой кишки, молочной железы, легких, С-клеточная карцинома	Рак толстой кишки
АФП	Группы риска	Герминома, гепатоцел-люлярная карцинома	Герминома, гепатоцеллюлярная карцинома	Герминома
СА 19—9		Карцинома поджелудочной железы	Карцинома поджелудочной железы, билиарных протоков
СА 72-4			Карцинома желудка, яичника
СА 125			Карцинома яичника
С A 15—3			Карцинома молочной железы
HCE		Мелкоклеточ-ная карцинома легких (SCLC)	SCLC, нейробластома, апудома
SCC			Рак шейки матки, опухоли носоглотки, уха, пищевода
^ CYFRA 21—1			Немелкоклеточноая карцинома легких (NSCLC), рак мочевого пузыря
ХГ	Группы риска	Герминома, трофобластические опухоли	Герминома, трофобластические опухоли	Герминома, трофобластические опухоли
PSA	Мужчины > 50 лет	Карцинома простаты	Карцинома простаты
TPA			Карцинома мочевого пузыря
Кальци-тонин	Группы риска	С-клеточная карцинома щитовидной железы	С-клеточная карцинома щитовидной железы	С-клеточная карцинома щитовидной железы

Таблица 5._Показания к применению опухолевых маркеров

Маркер	Границы нормы (сыворотка крови)	Показания к использованию	Примечание
Кальцитонин	< 100 пг/мл	Медулярная карцинома щитовидной железы	Также пригоден для скрининга групп риска и для диагностики
Раковый антиген 72—4 (СA 72- 4)	< З Ед/мл	Карцинома желудка, слизеобразующая карцинома яичника	В сочетании с РЭА при карциноме желудка. Маркер 2-ой группы выбора при карциноме яичника
Антиген плоскокле-точной карциномы (SCC)	<2,5 нг/мл	Мониторинг течения и терапии плоскоклеточной карциномы шейки матки, носоглотки, уxa, легких и пищевода	Важно: загрязнение элементами кожи и слюны ведет к завышенным результатам
Фрагмент цитокератина 19 ^ (CYFRA 21 - 1)	< 2,З нг/мл	Немелкоклеточная карцинома легких	Важно: загрязнение элементами кожи и слюны ведет к завышенным результатам
Раковый антиген 15 - 3 (CA 15 - 3)	< 28 Ед/мл	Мониторинг терапии карциномы молочной железы	В сочетании с РЭА
Углеводный антиген 19 - 9 (СA 19 - 9)	<37 Ед/мл	Карцинома поджелудочной железы	Маркер 2-ой группы выбора при колоректальных опухолях
Раковый антиген 125 (CA 125)	<35 Ед/мл (< 65 Ед/мл )	Мониторинг течения и терапии карциномы яичника	Дифференцировочный антиген из дериватов целомического эпителия (эпителий Мюллерового протока). Низкоспецифичен
Нейрон-специфичес-кая енолаза (НСЕ)	< 12,5 нг/мл	Мелкоклеточная карцинома легких, нейробластома, апудома (например, инсулинома, феохромоцитома, карциноидные опухоли)	Ложно-положительные результаты при длительном хранении образцов. Центрифугировать не позднее 1 ч. после взятия образца. В сочетании с РЭА при мелкоклеточной карциноме легких.
Хорионичес-кий гонадотропин человека (ХГЧ)	мужчины 0—5 МЕд/мл	Несеминоматозные герминомы (48—86 %), хорионкарциномы яичка или плаценты (100%), хорионаденома (97%), семиномы (комбинированные опухоли) - 7—14%
Маркер	Границы нормы (сыворотка крови)	Показания к использованию	Примечание
Тканевой полипеп-тидный антиген (TPA)	< 80 Ед/л	Карцинома мочевого пузыря	Значение >80: карцинома мочевого пузыря, бронхов, яичника, желудка. Возможно повышение при заболеваниях печени, почек, легких и др. Специфичность низкая
Раковый эмбриональ-ный антиген (РЭА)	< 3 нг/ мл	Мониторинг течения и терапии карцином: колоректальной, бронхиальной и желудочной	5% курильщиков имеют уровень маркера 2,5- 5 нг/мл; 3% - 5—10 нг/мл: 1% 10- 20 нг/мл
-фетопро-теин (АФП)	< 15 нг/мл (у мужчин и небеременных женщин)	Диагностика, мониторинг течения и терапии первичной гепатоцеллюлярной карциномы и гермином	Преходящие повышения уровня АФП при заболеваниях печени неопухолевой природы.
Простата-специфичес-кий антиген (PSA)	<3,7 нг/мл	Карцинома простаты	Тканеспецифический, но опухоленеспецифический. Забор крови для анализа должен проводиться до ректального исследования. При карциноме простаты, как правило, уровень выше 10 нг/мл

Примечание: нормы даны для ИФА и могут варьировать в зависимости от используемого метода

Таблица 6. Рекомендуемые лабораторные тесты при обследовании групп повышенного риска возникновения онкологических заболеваний

Локализация опухоли (обнаруженной или предполагаемой)	Лабораторные тесты
Печень, поджелудочная железа	АФП, РЭА, СА 19—9, ЛДГ, ЛДГ-5, ЩФ, ГГТФ, ферритин, эластаза, паратиреоидный гормон
Желудок, тонкая, толстая, прямая кишка	РЭА, СА 19—9, ЛДГ-5, серотонин
Яичник, матка	РЭА, СА 125, АФП, ХГ
Молочная железа	РЭА, МСА, ферритин, ЛДГ, ЛДГ-5, амилаза, АКТГ
Яичко	АФП, ХГ, РЭА, ЛДГ, ЛДГ-5
Легкие	РЭА, НСЕ. СА 19—9, ферритин, ЛДГ, ЛДГ-5, АКТГ, кортизол, паратиреоидный гормон
Предстательная железа	РАР, РЭА, ПСА (PSA)

Таблица 7. Клиническое использование опухолевых маркеров

Локализация рака	Гистологический тип	Опухолевый маркер	Диагноз	Стадия	Прогноз	Мониторинг
Молочная	Аденокарци-	РЭА	+	++	++	+++
железа	нома	МСА	+	+	+++	+++
	Мелкоклеточ-ный рак легкого	НСЕ	++	++	+++	+++
Легкие	Аденокарци-нома и малые	РЭА	+	+	++	+++
	клеточные карциномы	РЭА+ СА19-9	+	+	+	+++
Ободочная и прямая кишка	Аденокарци-нома	РЭА	++	++	+++	+++
	Гепатоцеллюляр-ная карцинома	АФП	+++	-	-	+++
Печень	Метастазы из первичной опухоли	РЭА	++	-	+	+++
Желудок	Аденокарци-	СА 19— 9	+	-	-	+++
	нома	РЭА	-	-	-	++
Поджелуд.	Аденокарци-	СА 19—9	+++	-	-	+++
железа	нома	РЭА	+	-	+	++
Яичко	Несеминома	АФП и/или ХГ	+++	++	+++	+++
	Семинома	ХГ	+++	++	+++	+++
Матка	Аденокарцинома	РЭА	-	-	-	++
	Хорионкарцинома	ХГ	+++	+++	+++	+++
	Слизистые опухоли	РЭА	-	-	-	+++
Яичник	Эпителиальные опухоли кроме слизистых	С А 125	-	++	-	+++
	Эмбриональная клеточная опухоль	АФП и/или ХГ	+++	-	-	+++
Щитовидная железа	Медулярная карцинома	РЭА + кальцитонин	+++	++	++	+++
Предста-тельная железа	Аденокарци-нома	Кислая фосфатаза (изофермент простаты) + ПСА	++	+++	+++	+++

Примечание: “-” - не используется, “+” - полезный, “++” - важный,

“+++” - очень важный

Таблица 8. Диагностическая значимость опухолевых маркеров

Примечание: 1 - основное проявление, 2 - вторичное проявление

Blog

5 Наименование курсов Клиническая лабораторная диагностика

Содержание