Лабораторные маркеры сердечно-сосудистых заболеваний. Значение в оценке эффективности терапии. 14. 03. 10 клиническая лабораторная диагностика

Вид материала

Автореферат

Содержание Научные консультанты Официальные оппоненты Общая характеристика работы Цель исследования Задачи исследования Основные положения, выносимые на защиту Научная новизна Практическая значимость Внедрение в практику. Личный вклад автора. Апробация работы. Объем и структура диссертации. Содержание работы Характеристика обследованных групп. Больные ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения, направленного на снижение массы тела. Критерии исключения больных из исследования Больные с острым коронарным синдромом Критериями исключения Стандартная антиангинальная терапия Больные гипертонической болезнью ... Полное содержание

Подобный материал:

• Федеральное медико-биологическое агентство России фгу южный окружной медицинский центр, 150.62kb.
• «Клиническая лабораторная диагностика», 18.81kb.
• Новые горизонты профилактики сердечно-сосудистых заболеваний (дискуссионные аспекты, 95.43kb.
• Урок по биологии в 8-м классе по теме: Гигиена сердечно-сосудистой системы, 158.92kb.
• Чучалин Александр Григорьевич Приветствия участникам Конгресса 10 30 Пленарные доклад, 689.11kb.
• Чучалин Александр Григорьевич Приветствия участникам Конгресса 09. 10-09. 30 Пленарные, 681.04kb.
• Региональная научно-практическая конференция проблемы и перспективы диагностики, лечения, 49.72kb.
• Кардиаск — спросите у сердца, 65.82kb.
• Вопросы рациональной медикаментозной терапии сахарного диабета типа 2 и ассоциированных, 58.47kb.
• Информация о реализации в 2007-2009 годах Пилотного проекта, направленного на профилактику, 50.88kb.

На правах рукописи

РОЙТМАН АЛЕКСАНДР ПОЛЬЕВИЧ

Лабораторные маркеры сердечно-сосудистых заболеваний. Значение в оценке эффективности терапии.


14.03.10 - клиническая лабораторная диагностика

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2011 г.

Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО «Российская медицинская академия последипломного образования» Минздравсоцразвития России


НАУЧНЫЕ КОНСУЛЬТАНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор Долгов Владимир Владимирович

Доктор медицинских наук, профессор Яковлев Владимир Николаевич


ОФИЦИАЛЬНЫЕ ОППОНЕНТЫ:

Доктор медицинских наук, профессор,

чл.-корр. РАМН Кушлинский Николай Евгеньевич

Доктор биологических наук, профессор Щербо Сергей Николаевич

Доктор медицинских наук, профессор Бурцев Владимир Иванович


Ведущая организация:

ФГВО УВПО «Военно-медицинская Академия им. С.М.Кирова МО РФ», Санкт-Петербург


Защита состоится «21» марта 2012 г. в 10.00 часов на заседании Диссертационного Совета Д 208.071.04 при Российской медицинской академии последипломного образования (123995, г. Москва, ул. Баррикадная д. 2/1).


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Российской медицинской академии последипломного образования по адресу: 125445, г.Москва, ул. Беломорская, д.19.


Автореферат разослан « » 2012 года.


Ученый секретарь Диссертационного Совета,

доктор медицинских наук, профессор Луговская С.А.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) - основная причина инвалидности и смертности в большинстве развитых стран у лиц старше 40 лет (Чазов Е.И., 2002; Грацианский Н.А.,2006; Хубутия М.Ш., 2008). В патогенезе ССЗ все большее значение придают «метаболическому синдрому», включая в него нарушения липидного, углеводного метаболизма, объясняя эти нарушения изменением гормональной регуляции со стороны инсулина (инсулинорезистентность) и гормонов жировой ткани (лептин, адипонектин) (Гинзбург М.М., 2002; Дедов И.И. 2006; Аметов А.С., 2010). Хроническое воспаление сосудистой стенки с поражением интимы сосудов и активным вовлечением эндотелия также все чаще называют причиной ССЗ. К факторам, ослабляющим капсулу бляшки, способствующим ее разрыву и, как следствие, развитию острого коронарного синдрома (ОКС) стали относить воспаление внутри бляшки, сопровождающееся инфильтрацией ее покрышки макрофагами (Титов В.Н., 2009). В клинической практике нередко возникают трудности в дифференциальной диагностике острых нарушений коронарного кровотока с инфекционным эндокардитом (Уланова В.И., Мазуров В.И., 2005). Воспалительная реакция признается одним из наиболее вероятных механизмов в развитии обострений ИБС. О хроническом воспалении сосудистой стенки судят по уровню в системном кровотоке С-реактивного белка (СРБ), ассоциированного с беременностью белка-А плазмы (РАРР-А), гомоцистеина и других маркеров повреждения сосудистой стенки. Эпидемиологические и клинические исследования показали, что величина базового уровня СРБ непосредственно связана с риском развития тяжелых ССЗ и их осложнений – острого инфаркта миокарда и мозгового инсульта (Шевченко О.П., 2006).

Эндотелий сосудов - активный орган, дисфункция которого является одним из важнейших компонентов патогенеза практически всех ССЗ, включая атеросклероз, артериальную гипертонию, ИБС, хроническую сердечную недостаточность, эндокардит. Возникновению клиники нестабильной стенокардии предшествует изменение функции эндотелия, проявляющееся нарушением равновесия между выделением сосудорасширяющих факторов и синтезируемых эндотелием вазоконстриктивных веществ. В частности, эндотелин-1 (ЭТ-1), синтезируемый эндотелиальными клетками, в физиологических условиях действует на эндотелиальные рецепторы, вызывая высвобождение факторов релаксации, а в более высоких - активирует рецепторы на гладкомышечных клетках, стимулируя стойкую вазоконстрикцию. Эндотелин-1 имеет прогностическое значение при нарушении сердечной деятельности, при инфаркте миокарда, что предполагает возможность определения его как маркера повреждения сосудов сердца и риска развития ОКС. Остается атуальным сопоставление изменений маркеров повреждения сосудистой стенки с показателями липидтранспортной системы крови.

Наряду с общепризнанными маркерами острого и хронического повреждения сосудов и миокарда, появились новые маркеры, которые отражают реакцию клеточных ассоциаций на повреждение – натрийуретический гормон, прокальцитонин, С-реактивный белок, PAPP-A, эндотелин, фактор некроза опухоли-α (ФНО-α) и другие. Маркеры воспаления сосудистой стенки, повреждения эндотелия и миокарда могут нести полифункциональный характер, отражая единый патогенез различных клинических проявлений ССЗ, таких как метаболический синдром, гипертоническая болезнь, ИБС, инфекционный эндокардит. Очевидно, что маркеры повреждения ССЗ могут иметь прямое диагностическое и прогностическое значение, как по течению заболевания, так и по эффективности применяемой терапии, однако необходимо четко установить диагностическую значимость каждого из маркеров дисфункции и повреждения сердечно-сосудистой системы.

Цель исследования:

Выявление информативности лабораторных маркеров для оценки патогенеза, диагностики, мониторинга, прогноза и эффективности терапии сердечно-сосудистых заболеваний.

Задачи исследования:

1. У больных с метаболическим синдромом исследовать динамику изменений показателей инсулинорезистентности, лептина, адипонектина и показателей липидного метаболизма в период активного лечения, направленного на снижение массы тела.
   
2. У больных, поступивших в клинику с нестабильной стенокардией, изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда.
   
3. У больных с острым инфарктом миокарда изучить динамику маркеров повреждения и выявить наиболее информативные.
   
4. У больных с хронической сердечной недостаточностью изучить динамику маркеров дисфункции и повреждения миокарда.
   
5. У больных с гипертонической болезнью изучить динамику маркеров повреждения сосудистой стенки.
   

6. У больных с инфекционным эндокардитом изучить динамику лабораторных маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда, отражающих выраженность воспаления и развитие сердечной недостаточности

7. Определить прогностическое значение маркеров дисфункции и повреждения эндотелия и миокарда у больных с ССЗ.

8. Определить наиболее информативные лабораторные маркеры для оценки эффективности терапии больных ССЗ гиполипидемическими препаратами, ингибиторами ангиотензинпревращающего фермента и при симптоматическом лечении.

Основные положения, выносимые на защиту:

1. Лабораторные маркеры позволяют диагностировать практически все этапы патогенеза ССЗ и контролировать эффективность лечения.

2. Белковые маркеры липидного транспорта более показательны, чем традиционные показатели нарушений липидного метаболизма (ОХС, ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП, ТГ) в контроле корреции липидного метаболизма.

3. Уровень эндотелина-1 и динамика его изменений при нестабильной стенокардии является наиболее информативным лабораторным тестом среди таких маркеров как СРБ, РАРР-А, гомоцистеин для контроля клинического течения заболевания и прогноза течения нестабильной стенокардии.

4. Среди иммунохроматографических экспресс-тестов в качестве раннего маркера ОИМ наиболее высокой чувствительностью и специфичностью обладает определение сердечного белка, связывающего жирные кислоты, превышая диагностическую эффективность хроматографических тестов определения КК-МВ, тропонина I и миоглобина.

5. Достоверность диагностики острого коронарного синдрома зависит не только от наличия современных методов, точности определения кардиомаркеров и других биохимических, иммунологических и гематологических показателей у больных. Исключительно важную роль играет четко выстроенный алгоритм диагностики, в основе которого лежит последовательность в проведении лабораторных и инструментальных исследований.

6. Уровень мозгового натрийуретического пептида может быть использован для оценки тяжести и объективизации функциональных классов хронической сердечной недостаточности, что позволяет выявлять ранние нарушения функции миокарда, диагностировать хроническую сердечную недостаточность на начальных стадиях.

7. У больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением между уровнем лептина и концентрацией инсулина имеется корреляционная зависимость. Гиперлептинемия и гиперинсулинемия связаны между собой через нарушение взаимодействия гормонов с клеточными мембранами (лептино- и инсулинорезистентность). Лептинорезистентность может быть причиной развития ожирения. Гипоадипонектинемия может быть лабораторным предиктором развития инсулинорезистентности и дислипидемии

8. У пациентов с гипертонической болезнью показатели нарушений липидного обмена не коррелируют с тяжестью гипертензии, при этом ожирение и сахарный диабет 2-го типа являются дополнительными факторами повышения ХС-ЛПНП, индекса атерогенности и снижения концентрацияи ХС-ЛПВП.

9. У больных с инфекционным эндокардитом уровень прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида (BNP) отражают тяжесть заболевания и имеют прогностическое значение по выживаемости больных.

Научная новизна:

На основе динамического наблюдения за комплексом лабораторных маркеров доказано, что широкий спектр клинических проявлений ССЗ и эффективность их лечения может с высокой чувствительностью и специфичностью определяться в клинико-диагностической лаборатории.

Впервые доказано, что изменения концентрации эндотелина-1 в крови тесно коррелируют с клиническими проявлениями нестабильной стенокардии, выявлена достоверная значимая положительная корреляционная связь между количеством приступов стенокардии и уровнем ЭТ-1 в крови. Уровень эндотелина-1 у пациентов, поступивших в клинику с нестабильной стенокардией в течение 4 месяцев наблюдения был достоверно (р<0,05) выше, чем в группе лиц без ИБС (0,24 фмоль/мл) и верхней границы референтного интервала (0,34 фмоль/мл). Более тяжёлое, диагностически неблагоприятное течение нестабильной стенокардии сопровождалось увеличением (в 3 раза от референтного интервала) концентрации эндотелина-1.

Для ранней диагностики острого инфаркта миокарда приоритетными являются данные о высокой диагностической ценности иммунохроматографического экпресс-определения сердечного белка, связывающего жирные кислоты; превышающего диагностическую ценность иммунохроматографических экспресс-тестов определения КК-МВ, миоглобина и тропонин I.

Доказана возможность стратификации рисков обострений и неблагоприятных прогнозов у больных хронической сердечной недостаточностью по изменению мозгового натрийуретического пептида.

На основе многофакторного анализа доказана значимость определения гормонов жировой ткани лептина и адипонеткина в прогнозе эффективности лечения ожирения у больных метаболическим синдромом.

Наибольшую прогностическую значимость для прогноза течения инфекционного эндокардита имеет определение прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида, меньшую - определение СРБ и ФНО-α. У больных с инфекционным эндокардитом при поступлении в клинику и в дальнейшем умерших уровень прокальцитонина был более чем в 10 раз выше, чем в группе выживших пациентов.

Практическая значимость:

Результаты настоящего исследования будут способствовать углублению имеющихся представлений о динамике показателей липидного обмена, маркеров воспаления и повреждения сосудистой стенки у больных острым коронарным синдромом на фоне терапии статинами, начиная с раннего периода заболевания и в лечебно-восстановительный период.

Доказана гиполипидемическая эффективность и безопасность раннего назначения ловастатина (Медостатина) в первые дни обострения ИБС. Вместе с этим необходимо строгое наблюдение за возможными осложнениями, в частности регулярный лабораторный контроль за изменениями в крови АСТ, АЛТ, КК в лечебно-восстановительный период.

Продемонстрировано, что определение уровня СРБ в качестве маркера прогноза при ИБС возможно лишь при применении высокочувствительных иммунохимических тестов.

Выявлено значение определения концентрации эндотелина-1 (в ЭТ-1) крови для дальнейшей тактики ведения больных, поступивших в клинику с нестабильной стенокардией (НС). Определена целесообразность использования ингибитора АПФ лизиноприла (Диротона) в комплексной терапии ИБС в зависимости от уровня ЭТ-1.

Практическое значение имеет доказательство связи у больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением между метаболическими показателями, количеством жировой ткани и типом ожирения, что будет способствовать более эффективному подбору терапии, направленной на снижение веса.

Выраженное повышение прокальцитонина и мозгового натрийуретического пептида (Nt-pro-BNP) у больных с инфекционным эндокардитом – лабораторный признак возможного летального исхода. Стойкое повышение концентрации ФНО-α свидетельствовует о переходе инфекционного эндокардита в хроническую стадию без обострения и требует постоянного наблюдения за пациентами.

Внедрение в практику. Данные, изложенные в работе используются в учебном процессе на кафедрах клинической лабораторной диагностики, терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России; кафедре терапии ФППОВ ГБОУ ВПО «Первый московский медицинский университет им. И.М.Сеченова Минздравсоцразвития России»; в практической работе сотрудников кардиологических и терапевтических отделений ГКБ им. С.П.Боткина (г. Москва), в работе клинико-диагностической лаборатории ЗАО “Вымпел-Медцентр” (г.Москва).

Личный вклад автора. Результаты, представленные в работе, получены лично автором. Выполнены биохимические и иммунохимические исследования по определению показателей липидного обмена, специфических белков, гормонов и интерлейкинов с использованием различных диагностических тест-систем. Автор сам наладил определение иммунохроматографических тестов в отделении неотложной кардиологии, организовал и курировал работу медицинского персонала отделений кардиологии, терапии и клинико-диагностических лабораторий для определения маркеров повреждения миокарда и сосудистой стенки у больных острой и хронической сердечной недостаточностью, гипертонической болезнью, инфекционным эндокардитом.

Автором лично планировались исследования, формировалась база данных и проводилась статистическая обработка и обобщение полученных результатов.

Апробация работы. Основные результаты работы доложены на IX Всероссийском научно-образовательном форуме «Кардиология 2007» (Москва, 2007г.); на научно-практической конференции «Инфекционный эндокардит: диагностика, медикаментозные и хирургические методы лечения, профилактика» (Москва, 2007г.); на XIV Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2007г.); на Российском национальном конгрессе кардиологов (Москва, 2008г.); на научно-практической конференции, посвященной 100-летию городской клинической больницы им. С.П.Боткина «Актуальные вопросы организации лечебно-диагностического процесса в многопрофильной клинической больнице (Москва, 2010г.).

Обсуждение диссертационной работы Ройтмана А.П. проведено на совместной научной конференции кафедр клинической лабораторной диагностики, биохимии, терапии и подростковой медицины, иммунологии, общей патологии и патофизиологии БГОУ ДПО РМАПО Минздравсоцразвития России, кафедры терапии ФППОВ ГБОУ ВПО «Первый московский медицинский университет им. И.М.Сеченова» Минздравсоцразвития России, кафедры клинической лабораторной диагностики ФУВ ГБОУ ВПО «РНИМУ им. Н.И.Пирогова» Минздравсоцразвития России и сотрудников городской клинической больницы им. С.П.Боткина города Москвы 16 ноября 2011 года.


Публикации. По результатам исследований имеется 65 публикаций в отечественной и зарубежной печати, отражающих основные положения диссертации; в изданиях, рекомендуемых ВАК – 20 работ.

Объем и структура диссертации. Диссертация состоит из введения, 4 глав, включая 2 главы обзора литературы, материалов и методов исследования, результатов исследования, обсуждения, заключения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Работа содержит таблицы, рисунков, диаграммы. Работа изложена на страницах машинописного текста. Список литературы включает источников, из которых отечественных и зарубежных авторов.


СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ


Работа выполнена на кафедре клинической лабораторной диагностики ГБОУ ДПО РМАПО (зав.- профессор В.В. Долгов) совместно с кафедрой терапии и подростковой медицины ГБОУ ДПО РМАПО (зав. – профессор, д.м.н. А.Г. Автандилов), кафедрой эндокринологии и диабетологии ГБОУ ДПО РМАПО (зав. профессор, д.м.н. А.С.Аметов), кафедрой терапии ФУВ ГБОУ ВПО Первого МГМУ им. И.М.Сеченова (зав. профессор, д.м.н. Т.А.Федорова); отделением неотложной кардиологии (зав. к.м.н. Б.М. Танхилевич), кардиологическим отделением (зав. Ш.С. Арифуллин), 5 кардиологическим отделением (зав. Е.А. Котаева), 1 терапевтическим отделением (зав. Е.А.Дерман), 2 терапевтическим отделением (зав. В.Н.Лошиц)


Характеристика обследованных групп.

Серии и объем выполненных лабораторных исследований представлены в таблице 1.


Таблица 1.

Серии и объем выполненных лабораторных исследований

Серия исследования	Пациенты	Здоровые люди	Лабораторные исследования
Метаболический синдром	103	30	2360
Острый коронарный синдром	262	20	7858
Гипертоническая болезнь	241	-	964
Хроническая сердечная недостаточность	32	-	264
Инфекционный эндокардит	52	-	456
ВСЕГО:	690	50	11702

Больные ожирением и сахарным диабетом 2 типа на фоне лечения, направленного на снижение массы тела.

Критерии включения пациентов в исследование: установленный диагноз сахарного диабета 2 типа; индекс массы тела более 30 кг/м².

Критерии исключения больных из исследования: булемия; перенесенные в последние 3 недели инфекционные заболевания; заболевания желудочно-кишечного тракта; тяжелые соматические и психические заболевания.

Больные с острым коронарным синдромом

В исследование включены пациенты с ИБС: нестабильной стенокардией (НС) и острым инфарктом миокарда без зубца Q на ЭКГ (не-Q-ОИМ), получавшие стандартную терапию. В этой группе пациентов проведено 3 серии исследования: 1 серия - влияние на течение заболевания ингибитора АПФ лизиноприла в суточной дозе 5-40 мг, 2 серия – влияние лечения статинами (ловастатин в дозе 20-40 мг/сутки более 6 месяцев, начиная со 2-3 дня от момента госпитализации), 3 серия – диагностическая значимость сердечного белка, связывающего жирные кислоты (сБСЖК).

Критериями исключения из исследования: артериальное давление >170/110 мм. Hg; клиническое проявление хронической сердечной недостаточности II-IV класса по NYHA; инфакт миокарда (ИМ) или инсульт менее чем за 3 месяца до начала исследования; нарушение функции печени и почек; уровень СРБ в крови выше 10 мг/л.; любые заболевания или состояния, которые могут привести к повышенной абсорбции, чрезмерному накоплению, нарушению метаболизма лекарственных препаратов.

Стандартная антиангинальная терапия, проводившаяся всем больным с НС, включала применение нитроглицерина внутривенно капельно в течение 1-2 суток (при необходимости), с последующим переходом на пероральный прием нитросорбида в суточной дозе 40-80 мг, обзидана 40-80 мг 3-4 раза в день или атенолола 25-100 мг 2 раза в день). Всем больным было рекомендовано привести калорийность пищи в соответствие с энергозатратами.

Больные гипертонической болезнью

Степени ГБ оценивались в соответствии с критериями ВОЗ. Возраст больных колебался от 26 до 85 лет (в среднем 60,2±11,5года). Длительность ГБ составила от 1 до 20 лет, в среднем – 8,6±3,8 года. Все пациенты были разделены на 2 группы: принимающие гиполипидемическую терапию статинами, не принимавшие гиполипидемические препараты.

Пациенты с хронической сердечной недостаточностью

В исследование включены больные хронической сердечной недостаточностью I-III функционального класса (ФК) обоего пола.

Критериями включения были одышка как самостоятельный симптом или в сочетании с периферическими отеками, утомляемостью, сердцебиением, хрипами в легких и другими патогномоничными для ХСН симптомами.

Критериями исключения были почечная недостаточность, эндокринные нарушения, цирроз печени, некоронарогенные заболевания сердца, острые воспалительные заболевания или обострения хронических воспалительных заболеваний в течение 2-х недель до включения в исследование.


Пациенты с инфекционным эндокардитом

В исследование включены больные возрастом от 18 до 78 лет, находившихся на госпитальном лечении. На догоспитальном этапе диагноз инфекционный эндокардит был установлен лишь у 14% больных. Всем больным назначалась комбинированная антибактериальная терапия цефалоспоринами 3 поколения и фторхинолонами.

Методы клинических и лабораторных обследований пациентов.

Всем больным во время нахождения в стационаре и в лечебно-восстановительный период было проведено стандартное клинико-инструментальное обследование, включавшее:

• опрос, осмотр, определение индекса массы тела, стандартная ЭКГ
  
• клинические анализы крови, мочи;
  
• биохимические исследования крови, включающие определение ферментов КК, МВ-КК, АСТ, АЛТ, ЛДГ-1, креатинина, мочевины, электролитов(Na⁺,K⁺,Ca⁺⁺,Cl^- и др.), тропонина Т.
  

Специальные лабораторные исследования:

• Определение ХС-ЛПВП, ХС-ЛПНП проводили энзиматическими методами на биохимическом анализаторе KoneLab 20;
  
• Определение аполипопротеинов апоА-1 и апоВ-100 на анализаторе белков Turbox plus методом нефелометрии;
  
• Определение гликированного гемоглобина (HbA1c) проводили методом высокоэффективной жидкостной хроматографии, иммунореактивного инсулина (ИРИ) - методом ИФА;
  
• Определение уровня С-реактивного белка высокочувствительным (hsСРБ) иммунотурбидиметрическим методом на анализаторе KoneLab 20;
  
• . О гормональной активности жировой ткани судили по концентрации лептина и адипонектина в сыворотке крови - метод ИФА;
  
• Иммуноферментное определение концентрации эндотелина-1 с помощью ридера Anthos 1020;
  
• Определение концентрации гомоцистеина энзиматическим методом на биохимическом анализаторе KoneLab 20;
  
• Определение концентрации РАРР-А проводили иммуноферментным методом с использованием ридера Anthos 1020.
  

• Определение сБСЖК, в цельной крови проводили с помощью иммунохроматографического метода

• ФНО-α определяли методом иммуноферментного анализа с использованием микропланшетного фотометра Anthos 1020
  
• Прокальцитонин определяли методом иммунофлюоресценции на автоматическом анализаторе mini VIDAS, (производства Biomerieux, Франция)
  
• Концентрацию мозгового натрийуретического пептида в сыворотке крови оценивали на основании измерения его метаболически неактивного продукта распада NT-proBNP. Использовали набор «Biomedica NT-proBNP», тест основан на «сэндвич»-методе иммуноферментного анализа.
  

Статистическая обработка результатов исследования.

Статистическую обработку результатов при оценке клинических данных и показателей лабораторного обследования проводили с помощью пакета программ Statisticа 6.0 и Microsoft Excel 2003. При анализе материала рассчитывали средние величины (М), их стандартные ошибки (m) , стандартные отклонения (SD) и доверительный 95% интервал. Достоверность различий оценивали по t-критерию Стьюдента или непараметрическими методами. Коэффициент корреляции определяли методом Пирсона. Статистически значимыми считали различия при 0,05 уровне вероятности безошибочного суждения. Для оценки взаимосвязей использовали непараметрический коэффициент корреляции Спирмэна, который не требует нормальности распределения и линейной зависимости. Линию тренда строили с использованием полиномной функции, наиболее близко описывающей зависимость переменных. Статистическую достоверность изменений параметров при определении эффективности лечения рассчитывали с использованием знакового критерия Вилкоксона. Достоверность различий между группами оценивали критерием Манна-Уитни. Статистически значимыми считали различия при 0,05 уровне вероятности суждения.

Прогностическое значение изучаемых параметров оценивали с помощью построения искусственной нейронной сети, которая позволяет изучать нелинейные зависимости нескольких переменных и строить ROC-кривую.


РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

Метаболический синдром: лабораторный контроль лечения.

Необходимость лабораторного контроля лечения больных сахарным диабетом 2 типа и ожирением продиктована тем, что причины, по которым ожирение в ряде случаев не поддается лечению, недостаточно ясны. В нашем исследовании оценивалось влияние снижения массы тела на течение сахарного диабета, обмен липидов, изменение гормональной активности жировой ткани и выраженность хронического системного воспаления.

Все пациенты имели признаки метаболического синдрома: абдоминальное ожирение, установленный диагноз СД 2 типа. Содержание гликированного гемоглобина было 7,8 ± 0,2% (норма 4 - 6%). У 102 обследованных больных (99%) было повышение индекса инсулинорезистентности НОМА, в среднем до 11,14 ± 0,70 (при норме менее 2,77). В исследованной группе пациентов зарегистрирована выраженная гиперинсулинемия. Концентрация ХС-ЛПНП в среднем по группе составила 3,87 ± 0,12 ммоль/л, при норме 1,5-3,5. У 55 женщин (69%) концентрация ХС-ЛПВП была менее 1,29 ммоль/л, у 9 мужчин (39%) - ниже 1,03 ммоль/л, что свидетельствуют о атерогенной дислипидемии в исследуемой группе.

Гипоадипонектинемия была выявлена у 93 больных (90%); у женщин уровень адипонектина составил 6,5 ± 0,3 мкг/мл (при норме 10,3 – 14,5), у мужчин 5,1 ± 0,3 мкг/мл (норма 7,0 – 10,5). Гипоадипонектинемия рассматривается как неблагоприятный прогностический признак, так как адипонектин обладает ангиопротективным действием. Уровень лептина выше нормы обнаружен у 100 пациентов (97%), в среднем в 2,5 раза выше нормы. Высокая концентрация лептина ассоциируется с лептинорезистентностью и прямо связана с массой жировой ткани. Уровень СРБ обнаружен выше референсных значений у 81 пациента (79 %), в среднем составлял 9,3 ± 0,6 мг/л.

Таким образом, метаболические показатели у больных СД 2 типа и ожирением характеризуются наличием инсулинорезистентности, дислипидемии, нарушением секреторной активности жировой ткани и системным воспалением. Такие изменения метаболических показателей способствуют высокому риску развития сердечно-сосудистых осложнений. Имелся комплекс независимых факторов, каждый из которых мог способствовать развитию осложнений: ожирение, гипергликемия на фоне инсулинорезистентности, атерогенная дислипидемия, гипоадипонектинемия, гиперлептинемия, высокая концентрация С-реактивного белка.

Связь уровня гормонов жировой ткани, показателей углеводного и липидного обменов, антропометрических данных и концентрации СРБ.

Установлена зависимость между концентрацией инсулина, индексом инсулинорезистентности НОМА и концентрацией адипонектина. Концентрация адипонектина и инсулина имели отрицательную нелинейную корреляцию (r_s=-0,41; р<0,001, рис. 1). Отрицательную линейную корреляцию имели уровень адипонектина с индексом инсулинорезистентности НОМА (r_s= - 0,33; р<0,001). Между концентрацией адипонектина и ХС-ЛПВП имела место положительная корреляционная зависимость (r_s= 0,39; р<0,001). Результаты соответствуют мнению о том, что гипоадипонектинемия может быть лабораторным предиктором развития инсулинорезистентности и дислипидемии.

Рис. 1. Зависимость уровня инсулина от концентрации адипонектина у больных СД 2 типа и ожирением (r_s= - 0,41; р < 0,001).


Подтверждена связь количества жировой ткани с лептинорезистентностью, наиболее высокий ИМТ имел место при высоких концентрациях лептина (r_s= 0,57; р<0,001). Выявлена связь окружности талии с уровнем лептина (r_s= 0,38; р<0,001). Лептинорезистентность может быть причиной развития ожирения.

Абдоминальная форма ожирения (высокие значения объема талии к объему бедер, ОТ/ОБ) ведет к более выраженному снижению концентрации адипонектина, при этом уровень глюкозы и лептина ниже, чем при глютеофеморальной форме ожирения. Уровень СРБ увеличивается пропорционально количеству жировой ткани, определяющей окружность бедер. Выявлена взаимосвязь между типом ожирения и уровнем сывороточного адипонектина (r_s= -0,36; р<0,001). Доказана зависимость от типа ожирения уровня глюкозы (r_s= - 0,26; р = 0,008), лептина (r_s= - 0,29; р=0,003) и СРБ (r_s= - 0,45; р<0,001). Жировая ткань абдоминальной локализации является самой метаболически активной, что доказывается корреляцией увеличения ее массы, определяющей окружность талии, с концентрацией инсулина (r_s= 0,25; р = 0,01) и индексом инсулинорезистентности НОМА (r_s= 0,23; р = 0,02). Обнаружена зависимость массы жировой ткани в области талии со снижением концентрации ХС-ЛПВП в сыворотке больных СД 2 типа и ожирением (r_s= -0,25; р = 0,01).

Динамика клинико-лабораторных показателей у больных ожирением и СД 2 типа на фоне снижения массы тела.

Снижение массы тела добивались гипокалорийной диетой (группа «Диета») или диетой и дополнительно приемом ингибитора активности желудочно-кишечных липаз Орлистатом (Ксеникал) ( группа «Орлистат»).

В группе «Диета» масса тела за 6 месяцев снизилась на 4,1 ± 0,7 кг, что соответствует 3,9% (р<0,001) от исходной массы тела. В группе «Орлистат» - на 5,1 ± 0,6, что соответствует 4,8% (р<0,001). При этом у пациентов группы «Орлистат» наблюдалось бóльшее уменьшение окружности талии. В зависимости от величины изменения массы тела за 6 месяцев больные были разделены на 4 группы. Определено, что изменения массы влияли на показатели обмена углеводов и липидов (таблица 2).


Таблица 2. Изменение метаболических и гормональных показателей у больных СД 2 типа и ожирением в 4 группах через 6 месяцев лечения.

Показатель	1 группа (потеря веса более, чем на 10%)	2 группа (потеря веса на 5 - 10%)	3 группа (потеря веса на 0-5%)	4группа (прибавка в весе)	Р (критерий Манна-Уитни)
Глюкоза, ммоль/л	-3,2±0,8	-1,6±0,6	-0,8±0,3	0, 7±0,9	0,008 (1 и 4 гр)
HbA1c, %	-1,3±0,6	-0,9±0,25	-0,6±0,1	0,4±0,3	0,002 (1 и 4 гр)
Инсулин, мкМЕ/мл	-7,0±2,4	-8,2±3,2	-3,5±1,0	0,5±0,9	Н.д.
Индекс HOMA	-5,3±1,4	-5,1±1,5	-2,2±0,6	0,8±0,8	0,002 (1 и 4 гр)
ОХС, ммоль/л	0,0±0,2	-0,4±0,2	-0,0±0,2	0,4±0,2	0,004 (2 и 3 гр.)
ХС-ЛПВП,ммоль/л	0,27±0,06	0,08±0,02	0,12±0,04	0,11±0,06	0,02 (1 и 2 гр.)
ХС-ЛПНП,ммоль/л	-0,21±0,27	-0,5±0,12	-0,3±0,18	-0,2±0,14	Н.д.
ТГ, ммоль/л	-0,16±0,44	-0,06±0,2	0,30±0,15	1,24±0,46	0,05 (1 и 4 гр.)
Инд. Атероген.	-1,19±0,31	-0,7±0,13	-0,5±0,19	-0,1±0,38	0,009 (1 и 4 гр)
СРБ, мг/л	-0,73±0,81	-1,89±0,57	-1,2±0,28	-1,25±1,5	Н.д.
Лептин, нг/мл	-0,43±7,27	-2,9±3,42	-7,1±2,30	-3,3±2,39	Н.д.
Адипонектин, мкг/мл	2,26±1,14	1,24±0,28	1,09±0,39	0,82±0,85	Н.д.

В группе пациентов, максимально снизивших вес, произошло максимальное уменьшение глюкозы и гликированного гемоглобина в крови. При снижении массы тела происходит перераспределение фракций липопротеидов в сторону увеличения уровня фракции ХС-ЛПВП и снижения концентрации фракции ХС-ЛПНП. Эти изменения отражает расчетный индекс атерогенности по Климову.

Лечение ожирения привело к снижению уровня СРБ во всей группе пациентов на 1,3±0,3 мг/л (р<0,001). Концентрация лептина в общей группе снизилась на 5,2±1,7 нг/мл (р=0,03). Величина снижения лептина зависела от характера перераспределения жировой ткани (от отношения окружности талии к окружности бедер).

При первоначальном обследовании у 93 пациентов (90,3%) была диагностирована гипоадипонектинемия. После 6 месяцев пониженный уровень адипонектина наблюдался у 82 пациентов (79,6%). Чем ниже был первоначальный уровень адипонектина, тем значительнее было снижение массы тела в следующие 6 месяцев. Повышение концентрации адипонектина было тем больше, чем сильнее снизился вес.

Прогностическое значение антропометрических и лабораторных данных для оценки снижения веса.

Исходя из полученных при обследовании больных СД 2 типа и ожирением данных, для 22 показателей строилась ROC-кривая. По отдельности ни один из учитываемых показателей не давал значения площади под ROC-кривой более 70 %, т.е. ни один отдельно взятый показатель не был убедительным параметром успеха гипокалорийного лечения. Наибольшее прогностическое значение в этой модели имели адипонектин и индекс Гинзбурга, наименьшую индекс атерогенности и окружность бедер. На основании результатов исследуемым показателям присвоили ранговое значение (таблица 3). На основании выставленных ранговых значений была построена искусственная нейронная сети для исследуемых 22 параметров. В этой модели параметрам присваивалось значение «0» или «1». Значение «0» присваивалось показателю, если его значение было равно или меньше медианы, значение «1» присваивалось, если его значение было больше медианы предсказательной ценности положительного результата. При этом предсказательная ценность положительного результата определялась как доля истинно положительных результатов среди всех положительных результатов.

Таблица 3. Ранги антропометрических, физиологических и лабораторных показателей, влияющих на результативность лечения, направленного на снижение массы тела у больных СД 2 типа и ожирением

Ранг	Показатель	Ранг	Показатель
1	Индекс атерогенности по Климову	12	Возраст
2	Окружность бедер	13	Вес
3	С-реактивный белок	14	Диастолическое АД
4	Пол	15	Лептин
5	Триглицериды	16	Индекс НОМА инсулинорезистентности
6	Гликированный гемоглобин	17	Индекс Массы Тела по Кетле (ИМТ)
7	Окружность талии	18	Отношение окружности талии к окружности бедер (ОТ/ОБ)
8	ХС-ЛПНП	19	ХС-ЛПВП
9	Систолическое АД	20	Глюкоза
10	Общий холестерин	21	Индекс Гинзбурга (ИМТ×ОТ/ОБ)
11	Инсулин	22	Адипонектин