Пособие для студентов IV,V,VI курсов, интернов, клинических ординаторов и врачей

Вид материала

Документы

Содержание Хронический нейтрофильный лейкоз Хронический эозинофильный лейкоз.

Подобный материал:

• Пособие для врачей, клинических ординаторов, врачей-интернов и студентов старших курсов, 772.67kb.
• И. М. Сеченова Кафедра фтизиопульмонологии антибактериальная терапия туберкулеза легких, 985.2kb.
• Пособие для студентов IV,V,VI курсов, интернов, клинических ординаторов и врачей, 1196.46kb.
• Л. К. Шайдукова Классическая наркология (для студентов, интернов, ординаторов и врачей), 2937.33kb.
• Инфекционный эндокардит, 245.05kb.
• Е. А. Фокина пути освоения техники гинекологических операций учебное пособие, 185.1kb.
• Пособие для студентов IV-VI курсов, интернов и клинических ординаторов Санкт-Петербург, 494.12kb.
• Учебное пособие для студентов 6-го курса, врачей-интернов, клинических ординаторов, 519.71kb.
• Д. O. Отта рамн санкт-Петербургский государственный университет Санкт-Петербургский, 284.06kb.
• Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов, интернов, клинических, 989.86kb.

Диагноз ЭТ устанавливается при наличии следующих критериев:

1. Количество тромбоцитов в крови при неоднократном исследовании более 600 х 10⁹/л).
   
2. Отсутствуют другие причины тромбоцитоза.
   
3. При цитологическом и гистологическом исследовании костного мозга выявляется повышенное содержание миелокариоцитов, заметное увеличение количества мегакариоцитов, активно отшнуровывающих тромбоциты, скопления тромбоцитов и мегакариоцитов. В клетках костного мозга отсутствуют признаки миелодисплазии.
   
4. При цитогенетическом исследовании отсутствует Ph-хромосома (Филадельфийская хромосома) и не выявляется перестройка BCR/ABL-гена (что исключает ХМЛ), а также отсутствуют хромосомные нарушения, характерные для миелодиспластического синдрома.
   
5. Нормальные значения СОЭ.
   

Две трети пациентов в момент постановки диагноза не имеют симптомов заболевания и диагноз устанавливается на основании лабораторных данных.

Клиническая картина ЭТ обусловлена:

• микроциркуляторными расстройствами (эритромелалгия, головные боли, нарушение зрения, стенокардия)
  

• тромбозами
  
• кровотечениями
  
• вторичным миелофиброзом
  
• вторичными лейкозами
  

Не выраженная спленомегалия может иметь место у 1/3 пациентов. Гепатомегалия отсутствует. Экстрамедуллярный гемопоэз не является характерным признаком при ЭТ. Кожный зуд встречается у 10-15% пациентов. Доминирующими в клинической картине ЭТ являются тромбозы венозных и артериальных сосудов, тромбоэмболические осложнения и геморрагический синдром. Причем частота геморрагического синдрома увеличивается по мере нарастания тромбоцитоза (чаще при уровне тромбоцитов более 2000 х 10⁹/л), что объясняется функциональной неполноценностью кровяных пластинок. Риск тромбозов увеличивается при уровне тромбоцитов более 1500 х 10⁹/л, особенно при наличии таких факторов риска как ожирение, артериальная гипертензия, курение табака, возраст старше 60 лет. Наиболее частой манифестацией заболевания являются тромбозы венозных сосудов и тромбоэмболия легочной артерии. Часто встречается поражение селезеночной, печеночной, портальной и церебральных вен с соответствующей симптоматикой. В ряде случаев развивается острый инфаркт миокарда. Тромбозы артерий малого, среднего и большого диаметров могут приводить к ишемии или инфарктам различных органов. Цереброваскулярная ишемия может проявляться преходящей или транзиторной головной болью (особенно похожей на мигрень), нарушениями зрения, синкопальными состояниями, спутанностью сознания. Поэтому больные ЭТ довольно длительное время могут наблюдаться у невропатологов, окулистов, кардиологов и других специалистов. Нарушение трофики тканей может приводить к поражению слизистой желудка и кишечника с развитием эрозий и язвенных дефектов.

Геморрагический синдром у больных ЭТ, как правило, не выражен и проявляется на коже и слизистых в виде петехиальной или петехиально-экхимозной сыпи. Встречается у 3-37% больных. Опасные для жизни кровотечения возникают редко и связаны либо с хирургическими вмешательствами, травмами или приемом неоправданно больших доз аспирина.

Беременность при ЭТ ассоциируется с высокой частотой спонтанных абортов из-за тромбоза плацентарных сосудов.

Показатели выживаемости больных ЭТ превышают 10 лет. Риск трансформации в острый лейкоз имеет место у 0,6 -5% больных, если не используется цитостатическая терапия, но увеличивается до 15-25% на фоне применения цитостатических препаратов. Поэтому максимально длительное воздержание от активного применения цитостатических препаратов имеет принципиальное значение для жизни больного.

Главным принципом ведения больных ЭТ является воздержание от активной тактики. Больные в возрасте моложе 60 лет с уровнем тромбоцитов в крови менее 1000х10⁹/л и отсутствием тромбоэмболических осложнений нуждаются только в динамическом наблюдении. Молодые пациенты без симптомов заболевания могут жить без осложнений многие годы и вероятно должны наблюдаться без лечения пока не возникнут осложнения заболевания. При уровне тромбоцитов в крови 1000-1500 х 10⁹/л показано профилактическое назначение малых доз аспирина (100 мг/сутки) или других дезагрегантов. Следует помнить о высоком риске геморрагий у больных с высоким гипертромбоцитозом. Назначение дезагрегантов может быть причиной кровотечений, особенно у лиц с эрозивным поражением слизистой желудка.

Причиной назначения миелосупрессивной (циторедуктивной) терапии может быть необходимость в оперативном лечении или беременность у женщин.

Показанием к терапии является:

1. появление клиники тромбозов или наличие рецидивирующих тромбоэмболических осложнений в анамнезе;
   
2. появление клинически значимого (опасного для жизни) геморрагического синдрома;
   
3. возраст старше 60 лет
   
4. количество тромбоцитов более 1500х10⁹/л;
   
5. наличие факторов риска сердечно-сосудистых заболеваний (артериальная гипертензия, ожирение, курение).
   

Миелосупрессивная терапия используется для снижения числа тромбоцитов до уровня ниже 600 х 10⁹/л. Циторедуктивная терапия проводится α-интерфероном в дозе 3-5 млн. Ед/сутки (полный ответ достигается у 50% больных) или анагрелидом (имидазол-хинозолином ) в дозе 0,5-5 мг/сутки (полный ответ - 97%). Эти препараты не обладают лейкозогенным эффектом и поэтому должны рассматриваться в качестве первой линии терапии. В случае неэффективности или невозможности применения данных препаратов терапия проводится гидроксимочевиной (полный ответ – 57%) или бусульфаном (миелосаном) (полный ответ -75%). Гидроксикарбамид эффективен более чем у 80% пациентов. Однако его роль в предотвращении рецидивирующих тромботических осложнений полностью не определена. Кроме того, данный препарат не зарегистрирован в России.

Тромбоцитаферез как один из методов циторедуктивной терапии может использоваться только в качестве экстренной терапии для быстрого снижения числа циркулирующих в крови тромбоцитов, так как эффект его не продолжителен. Аппаратный тромбоцитаферез может быть показан для подготовки больных к хирургическому вмешательству.

Почему так важна выжидательная тактика в ведении больных ЭТ. Во-первых, имеется высокий риск ложной диагностики ЭТ. Среди пациентов с выявленным гипертромбоцитозом (количество тромбоцитов более 600х10⁹/л), которые наблюдаются более 5 лет, только в 3,4% случаев устанавливается диагноз ЭТ. У подавляющего числа больных имели место реактивные и вторичные тромбоцитозы. Эти данные указывают на необходимость длительного динамического наблюдения за больными с повышенным числом тромбоцитов в крови. А фактор времени следует рассматривать как дополнительный компонент диагностики эссенциальной тромбоцитемии. Во-вторых, следует помнить, что достижение полной клинико-гематологической ремиссии (полного ответа) с помощью цитостатической терапии дает временный (в среднем не более 2 лет) эффект. В последующем больные будут нуждаться во все более активном лечении. В-третьих, применение алкилирующих препаратов увеличивает риск раннего развития вторичных острых лейкозов и миелодиспластического синдрома до 36%. И именно это, становится основной причиной смерти больных.

Таким образом, прогноз для жизни больного ЭТ во многом определяется выжидательной или сдержанной тактикой в отношении лечения.

^ Хронический нейтрофильный лейкоз


Хронический нейтрофильный лейкоз (ХрНЛ) – редкое хроническое миело-пролиферативное заболевание, характеризующееся умеренным увеличением зрелых нейтрофилов в крови и костном мозге без увеличения созревающих форм гранулоцитов. В настоящее время в мире описано только несколько десятков случаев заболевания. Для данной формы хронического миелопролиферативного заболевания характерно отсутствие Филадельфийской хромосомы и большого транскрипта BCR-ABL. Вместе с тем, у ряда пациентов может быть обнаружен микротранскрипт - (μ -BCR-ABL). Жалобы у больных ХрНЛ обычно отсутствуют и диагноз устанавливается на основании лабораторных данных при исключении инфекций и вторичных нейтрофилезов (таблица 8). В клиническом анализе крови имеет место увеличение количества лейкоцитов за счет зрелых нейтрофилов. При этом отсутствует левый сдвиг в лейкоцитарной формуле, отсутствует увеличение базофилов и эозинофилов в крови. Клеточность костного мозга увеличена за счет гранулоцитов. Щелочная фосфатаза нейтрофилов обычно увеличена. Характерно увеличение уровня витамина В₁₂ в сыворотке крови. При объективном осмотре может быть выявлена умеренная гепатоспленомегалия.


Таблица 8


Основные причины вторичных нейтрофилезов

Группы по этиологическому принципу	Состояния и заболевания
Физиологический нейтрофилез	беременность (третий триместр), эмоциональный стресс, выраженная физическая нагрузка, чрезмерное переохлаждение или тепловое воздействие, гиперкатехоламинемия, судороги, тошнота и рвота
Инфекции	Бактериальные, грибковые, вирусные (первые дни), рикетсиозные, вызванные спирохетами; на фоне выброса эндотоксина.
Воспаление и повреждение тканей	Инфаркт миокарда, травма, хирургическое вмешательство, аноксия, тромбозы и инфаркты, химическое или электрическое повреждение тканей, ожоги, реакции гиперчувствительности на лекарства, подагра, дерматиты, тиреоидиты, васкулиты, заболевания соединительной ткани
Метаболические нарушения	Диабетический ацидоз, уремия, эклампсия
Применение лекарств	Хлорпропамид, кортикостероиды, сердечные гликозиды, эпинефрин, гепарин, препараты лития, вакцины
Гематологические причины	Острые кровотечения, гемолиз, миелопролиферативные заболевания
Врожденные заболевания	Хроническая идиопатическая нейтрофилия, циклическая нейтрофилия, семейная нейтрофилия

Лечение больным ХрНЛ длительное время не проводится, хотя при выраженном гиперлейкоцитозе и нарастании размеров печени и селезенки с целью циторедукции может быть использована гидроксимочевина. Вместе с тем, все больные ХрНЛ должны быть под постоянным наблюдением гематолога.


^ Хронический эозинофильный лейкоз.


Хронический эозинофильный лейкоз (ХрЭЛ) – редкое хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся клональным увеличением количества эозинофилов разной степени зрелости в крови и костном мозге. Чаще встречается в возрасте 20-50 лет, реже – в детском возрасте. Мужчины болеют чаще женщин (соотношение 9:1). При постановке диагноза исключаются вторичные гиперэозинофилии (таблица 9) и проводится дифференциальный диагноз с гиперэозинофильным синдромом (таблица 10). Следует отметить, что не всегда на ранних этапах заболевания удается провести отчетливую грань между ХрЭЛ и гиперэозинофильным синдромом (ГЭС). Не случайно эти два понятия довольно длительное время объединяли: хронический эозинофильный лейкоз/гиперэозинофильный синдром. В проведении дифференциального диагноза помогают цитогенетические и молекулярно-генетические методы исследования и динамическое наблюдение за больным.

Диагноз хронического эозинофильного лейкоза устанавливается при наличии следующих признаков:

1. Количество зрелых и незрелых эозинофилов в крови > 1.5 x 10⁹/л;

2. Ph хромосома и BCR-ABL транскрипт отсутствуют;

3. Признаки клональной гиперэозинофилии. Хромосомные нарушения с вовлечением локуса 4q12 (PDGFRA – platelet derived growth factor receptor α gene) и KIT тирозин киназ : t(3;4)(p13;q12), t(4;7)(q11;q23), t(4;7)(q11;p13).

Наиболее характерно наличие слитного гена FIP1L1- PDGFRA.

4. При отсутствии или наличии хромосомных нарушений увеличение числа бластов в крови или костном мозге. Количество бластов в крови > 2%, количество бластов в костном мозге - 5-19%.

5. Отсутствие или наличие минимальных диспластических изменений в клетках крови и костного мозга.

6. Ассоциированные с увеличением числа эозинофилов в костном мозге тромбоцитопения и анемия.

7. Увеличение размеров селезенки.


Таблица 9

Основные причины реактивной (вторичной) гиперэозинофилии

Группы заболеваний	Причины гиперэозинофилии
Аллергические состояния/заболевания	- бронхиальная астма - аллергические риниты - аллергические реакции на лекарственные препараты - эозинофильный гастроэнтерит
Инфекции	- паразитарные (аскаридоз, стронгилоидоз, шистоматоз, филяриоз, токсокароз, токсоплазмоз, трихинеллез, эхинококкоз, анкилостомидоз, фасциолез, описторхоз и другие) - бактериальные (Pneumocystis carinii и другие) - туберкулез - грибковые (аспергиллез, кокцидиомикоз, криптококкоз) - вирусные (HIV, HTLV-2, herpes simplex) - рикетсизные - малярия - амебиоз
Системные заболевания соединительной ткани	- гранулематоз Вегенера - ревматоидный артрит - узелковый периартериит - системная красная волчанка - склеродермия - эозинофильный фасциит - эозинофильный ангиит и гранулематоз (синдром Churg-Strauss)
Заболевания легких	- бронхоэктатическая болезнь - кистозный фиброз (cystic fibrosis) - эозинофильная гранулема легких - синдром Лефлера
Заболевания сердца	- тропический эндокардиальный фиброз - эозинофильный эндомиокардиальный фиброз или миокардит
Заболевания кожи	- атопический дерматит - крапивница - экзема - буллезный пемфигоид - герпетиформный дерматит - эпизодический ангионевротический отек с эозинофилией ( синдром Глейча)
Заболевания желудочно-кишечного тракта	- эозинофильный гастроэнтерит - региональный энтерит у детей - хронический гепатит - целиакия
Заболевания иммунной системы	- синдром Вискотта-Олдрича - гипер IgE –синдром - гипер- IgM – синдром - дефицит IgA
Гормональные/метаболические нарушения	- надпочечниковая недостаточность
Опухолевые заболевания	- лимфома Ходжкина - неходжкинские лимфомы - острый лимфобластный лейкоз - гистиоцитоз из клеток Лангенгарса - ангиолимфоидная гиперплазия с эозинофилией (болезнь Кимура) - ангиоиммунобластная лимфаденопатия - солидные опухоли ( рак почки, легких, молочной железы, сосудистые опухоли, рак матки, рак яичника и другие)
Другие различные причины	- терапия интерлейкином 2 - перитонеальный диализ - применение с пищей L-триптофана - реакция отторжения после трансплантации почки

Таблица 10

Дифференциальный диагноз хронического эозинофильного лейкоза и гиперэозинофильного синдрома

Признаки	Хронический эозинофильный лейкоз	Гиперэозинофильный синдром
Увеличение зрелых и незрелых эозинофилов в крови	< 2 месяцев	> 6 месяцев
Количество бластов в костном мозге	5-19%	<5%
Клеточность костного мозга повышена	редко	часто
Количество бластов в периферической крови	> 2%	< 2%
Поражение внутренних органов (эндомиокардиальный фиброз, поражение легких, центральной нервной системы)	редко	часто
Поражение кожи (сыпь в виде крапивницы, ангионевротический отёк, отёк Квинке)	редко	часто
Тромбоэмболические осложнения	редко	часто
Увеличение иммуноглобулинов (IgE)	Нет или моноклоновое	поликлоновое
Спленомегалия	всегда	50% случаев
Наличие клональности по данным цитогенетического или молекулярно-генетического исследования	всегда	отсутствует
Анемия	Часто и ассоциирована с увеличением эозинофилов в костном мозге	не характерна
Тромбоцитопения	Часто и ассоциирована с увеличением эозинофилов в костном мозге	не характерна

Хронический эозинофильный лейкоз, как правило, характеризуется быстрой прогрессией заболевания, нарастающей слабостью, потливостью, лихорадкой, похуданием, увеличением размеров селезенки, реже - вовлечением в процесс органов-мишеней при гиперэозинофильном синдроме (таблица 11). Наряду с описанными выше характерными хромосомными нарушениями при ХрЭЛ может встречаться трисомия 8, t(5;9), i(17q), t(1;5), но должны отсутствовать хромосомные аберрации, встречающиеся при острых миелобластных лейкозах с гиперэозинофилией (inv16(p13;q22), t(16;16)(p13;q22), t(8;21)(q22;q22), моносомия 7, трисомия 1, t(10;11)(p14;q21), t(5;16)(q33;q22), t(16;21)(p11;q22), t(9;12)(q34p13), при В-линейных острых лимфобластных лейкозах с гиперэозинофилией (5q31, 14q32), при миелодиспластическом синдроме с эозинофилией (t(1;7) ), хроническом миеломоноцитарном лейкозе (t(5;12)(q33;p13)), различных гемобластозах и лимфопролиферативных заболеваниях (12p13). Транслокация t(1;5) ассоциирована с высоким риском быстрой трансформации в острый миелобластный лейкоз.


Таблица 11

Поражение органов-мишеней при гиперэозинофильном синдроме

Поражение систем и органов	Частота	Формы поражения
Кровь/костный мозг	100%	- лейкоцитоз с гиперэозинофилией (> 1.5x109/л) - раздражение миелоидного ростка при цитологическом исследовании костного мозга - миелофиброз
Сердечно-сосудистая система	58%	- кардиомиопатия, - констриктивный перикардит - эндомиокардит - внутрисердечный пристеночный тромб - эндомиокардиальный фиброз - инфаркт миокарда - клапанная дисфункция
Поражение кожи	56%	- ангионевротический отек - крапивница - папулоузловатая сыпь - макулезная сыпь - зуд кожи на воду - эритродермия - язвенное поражение кожи и слизистых - васкулиты
Нервная система	54%	- тромбоэмболии сосудов головного мозга - периферическая нейропатия - энцефалопатия - деменция - эпилепсия - эозинофильный менингит
Легочная система	49%	- легочные эозинофильные инфильтраты - плеврит - фиброз легких - тромбоэмболия легочной артерии - респираторный дистресс синдром
Селезенка	43%	- гиперспленизм - инфаркты селезенки
Печень	30%	- гепатомегалия - очаговый некроз печени - хронический активный гепатит - синдром Бадда-Киари - склерозирующий холангит - холецистит - холестаз
Глаза	23%	- микротромбы в сосудах глазного дна, инфаркты - ретинальный артериит - эписклерит - сухой кератоконьюктивит
Желудочно-кишечный тракт	23%	- асцит - диарея - гастрит - колит - панкреатит
Почки	20%	- гломерулонефрит - гломерулопатии - нефротический синдром - острая почечная недостаточность с кристалурией Шарко-Лейдена
Другие	< 20%	- артриты - синовииты - бурситы - полимиозит - миопатия - некрозы концевых фаланг пальцев - миелофиброз

Лечение ХрЭЛ, особенно при наличии слитного гена FIP1L1-PDGFRA, начинают с небольших по сравнению с ХМЛ доз Гливека - 100 мг/сутки. У 80% больных в течение 7-35 дней удается получить полную гематологическую ремиссию, а затем и молекулярно-генетическую ремиссию. При отсутствии эффекта от малых доз, дозу Гливека увеличивают до 400 мг/сутки, что позволяет достигнуть гематологической ремиссии у 20-25% больных, резистентных к малым дозам. При неэффективности терапии Гливеком может быть использована гидроксимочевина, α-интерферон, глюкокортикоиды. Эффективность терапии хронического эозинофильного лейкоза и качество жизни больных во многом определяются степенью поражения органов-мишеней. Поэтому принципиальное значение имеет раннее применение препарата Гливек, что предотвращает развитие необратимых или жизнеугрожающих изменений в органах-мишенях.