Пособие для студентов IV,V,VI курсов, интернов, клинических ординаторов и врачей

Вид материала

Документы

Содержание Хронический идиопатический миелофиброз Необходимые критерии Истинная полицитемия

Подобный материал:

• Пособие для врачей, клинических ординаторов, врачей-интернов и студентов старших курсов, 772.67kb.
• И. М. Сеченова Кафедра фтизиопульмонологии антибактериальная терапия туберкулеза легких, 985.2kb.
• Пособие для студентов IV,V,VI курсов, интернов, клинических ординаторов и врачей, 1196.46kb.
• Л. К. Шайдукова Классическая наркология (для студентов, интернов, ординаторов и врачей), 2937.33kb.
• Инфекционный эндокардит, 245.05kb.
• Е. А. Фокина пути освоения техники гинекологических операций учебное пособие, 185.1kb.
• Пособие для студентов IV-VI курсов, интернов и клинических ординаторов Санкт-Петербург, 494.12kb.
• Учебное пособие для студентов 6-го курса, врачей-интернов, клинических ординаторов, 519.71kb.
• Д. O. Отта рамн санкт-Петербургский государственный университет Санкт-Петербургский, 284.06kb.
• Учебно-методическое пособие для студентов медицинских вузов, интернов, клинических, 989.86kb.

^ Хронический идиопатический миелофиброз


Хронический идиопатический миелофиброз (агногенная миелоидная метаплазия, сублейкемический миелоз) – хроническое миелопролиферативное заболевание, характеризующееся ранним и значительным развитием фиброза костного мозга и появлением экстрамедуллярных очагов гемопоэза.

При ХрИМФ имеет место клональная пролиферация мегакариоцитов, моноцитов/макрофагов, гистиоцитов, что сопровождается повышенной секрецией этими клетками тромбоцитарного ростового фактора, фактора роста фибробластов, трасформирующего ростового фактора, сосудистого ростового фактора и некоторых других цитокинов, что приводит к реактивной пролиферации фибробластов и вторичному фиброзу, остеосклерозу, неоангиогенезу, неэффективному эритропоэзу. Хронический идиопатический миелофиброз характеризуется увеличением числа циркулирующих в крови гемопоэтических клеток-предшественниц, гемопоэтических стволовых клеток, эндотелиальных клеток-предшественниц и экстрамедуллярным гемопоэзом, что сопровождается гепато- спленомегалией с миелоидной метаплазией данных органов.

Патоморфологические изменения при идиопатическом миелофиброзе условно можно разделить на следующие стадии:

1. Клеточно-пролиферативная
   
2. Коллагенового миелофиброза
   
3. Клеточного истощения и гипоплазии
   
4. Остеомиелосклероза и неоангиогенеза
   

В зависимости от стадии имеются особенности клинических проявлений и гистологических изменений костного мозга.

В среднем заболеваемость хроническим идиопатическим миелофиброзом составляет 1-2 случая на 1000000 населения. Медиана возраста больных хроническим идиопатическим миелофиброзом – 65 лет.

Алгоритм диагностики ХрИМФ следующий:

1. Клинический анализ крови

2. Миелограмма

3. Цитогенетическое исследование клеток крови или костного мозга

4. Гистологическое исследование костного мозга (трепанобиопсия)

5. Гистохимическое и иммуногистохимическое исследование костного мозга (окраска на ретикулиновые и коллагеновые волокна).

Для больных ХрИМФ характерна лейкоэритробластическая картина периферической крови (миелофтиз): умеренный нейтрофильный лейкоцитоз с палочкоядерным сдвигом, единичными мета- и миелоцитами, редко миело-бластами, анемия, наличие нормобластов и эритробластов, каплевидные (tear-drop) эритроциты. На начальных стадиях заболевания количество тромбоцитов в крови нормальное или умеренно повышенное (как правило, менее 600х10⁹/л). Выраженный лейкоцитоз (количестьво лейкоцитов > 30х10⁹/л) или лейкопения (количество лейкоцитов <4,0х10⁹/л) считаются прогностически неблагоприятными признаками и встречаются не часто.

При анализе миелограммы обращают на себя внимание признаки раздражения мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков гемопоэза и относительное уменьшение эритроидных предшественников. Диспластические изменения в клетках гранулоцитарного и эритроидного ряда отсутствуют. Однако характерно увеличение числа мегакариоцитов, наличие гигантских и измененных мегакариоцитов со складчатыми, неправильной формы, дольчатыми ядрами и признаками нарушения созревания. Общая клеточность костного мозга на начальных стадиях увеличена, на поздних стадиях – снижена.

При гистологическом исследовании костного мозга характерно наличие миелофиброза с гиперплазией мегакариоцитов и повышенным отложением ретикулиновых волокон, активным синтезом коллагена I и III типа; утолщением костномозговых трабекул (остеосклерозом) с увеличенным интрамедуллярным гемопоэзом в костномозговых синусах.

Цитогенетическое и молекулярно-генетическое исследование клеток крови или костного мозга проводится с целью исключения хронического миелолейкоза и выявления возможных хромосомных нарушений, что само по себе является прогностически неблагоприятным признаком. Характерных для ХрИМФ цитогенетических изменений нет, но у 1/3 пациентов могут быть выявлены клональные нарушения: 20q-, 13q-, трисомия +21, комплексные нарушения.

Для постановки диагноза ХрИМФ в настоящее время используется несколько диагностических критериев. Критерии Michiels and Thiele используются для диагностики ХрИМФ как на префиброзной стадии, так и на стадии выраженного миелофиброза (таблица 4 ). Эти критерии приняты ВОЗ в качестве рабочих критериев.


Таблица 4

Диагностические критерии хронического идиопатического миелофиброза (Michiels JJ et al., 2002).

Клинические критерии	Патоморфологические критерии
А1 Отсутствие данных за наличие хронического миелолейкоза и других хронических миелопролиферативных заболеваний, миелодиспластического синдрома	В1 Признаки избыточной пролиферации мегакариоцитарного и гранулоцитарного ростков, относительное уменьшение эритроидных предшественников по данным цитологического и гистологического исследования костного мозга. Патологические скопления и увеличение числа атипичных гигантских мегакарио-цитов со складчатыми, неправильной формы, дольчатыми ядрами и признаками нарушения созревания.
А2 Ранняя клиническая стадия: - нормальный гемоглобин или анемия 1 степени (гемоглобин < 130 г/л, но ≥ 120 г/л); - незначительная или умеренная спленомегалия при пальпации или размеры селезенки > 11 см при ультразвуковом исследовании или компьюторной томографии; - количество тромбоцитов > 400х109/л	МФ. Гистологические стадии ХрИМФ. МФ0. Префиброзная стадия (отсутствие ретикулинового фиброза в гистологических препаратах костного мозга) МФ1. Ранняя стадия миелофиброза (слабопроявляющийся ретикулиновый фиброз) МФ2. Стадия явного миелофиброза (явное увеличение ретикулиновых и/или коллагеновых волокон) МФ3. Стадия распространенного выраженного миелофиброза (распространенный коллагеновый фиброз – остеосклероз с очагами остео- и ангиогенеза )
А3. Промежуточная (переходная) клиническая стадия - Анемия 2 степени (гемоглобин <120 г/л, но ≥ 100 г/л) - Лейкоэритробластическая картина крови и каплевидные эритроциты - Спленомегалия, - Отсутствие прогностически неблагоприятных признаков*
А4. Развернутая клиническая стадия - Анемия 3 степени (гемоглобин < 100 г/л) - Наличие одного или более прогностически неблагоприятных признаков

* - прогностически неблагоприятные признаки : возраст старше 70 лет, уровень гемоглобина крови < 100 г/л, количество миелобластов в периферической крови > 2%, количество эритробластов и нормобластов в периферической крови > 2%, количество лейкоцитов в крови > 20х10⁹/л, количество тромбоцитов в крови < 300х10⁹/л, наличие симптомов опухолевой интоксикации, выраженная спленомегалия, наличие цитогенетических нарушений.


Наличие критериев А1 и В1 является обязательным условием для установления диагноза хронического идиопатического миелофиброза, остальные критерии подтверждают диагноз и позволяют верифицировать клиническую стадию заболевания.

Начальная (префиброзная) стадия: А1+А2, В1+ МФ0

Ранняя стадия : А1+А3, В1+МФ1, МФ2

Стадия выраженного миелофиброза : А1+А4, В1+МФ3

Использование данных критериев позволяет уже на ранних стадиях, до развития выраженного миелофиброза диагностировать хронический идиопатический миелофиброз. Однако чаще диагноз устанавливается только при наличии значимых гистологических изменений в костном мозге. В связи с этим широкое распространение получили, так называемые итальянские критерии ХрИМФ ( Barosi G et al,1999). Авторы считают возможным постановку диагноза ХрИМФ при наличии следующих необходимых и дополнительных диагностических критериев:

I. ^ Необходимые критерии.

А. Диффузный фиброз костного мозга

В. Отсутствие Филадельфийской хромосомы (t 9;22) и BCR-ABL транскрипта

II. Дополнительные критерии.

1. Спленомегалия в независимости от выраженности

2. Анизоцитоз, пойкилоцитоз, каплевидные эритроциты

3.Наличие незрелых миелоидных клеток в периферической крови

4. Наличие эритробластов в крови

5. Кластерное расположение мегакариобластов и измененные мегакариоциты в гистологических препаратах костного мозга

6. Миелоидная метаплазия


Диагноз ХрИМФ устанавливается при наличие у больного 2-х основных критериев и 2-х дополнительных критериев в случае наличия у больного спленомегалии или при наличие 2-х основных критериев и 4-х дополнительных критериев в случае отсутствия у больного спленомегалии.

Клиническая картина у больных ХрИМФ определяется 3 основными синдромами: симптомами, ассоциированными с экстрамедуллярными очагами гемопоэза (селезенка, печень, трубчатые кости); симптомами, ассоциированными с усиленным клеточным катаболизмом и интоксикацией; симптомами, ассоциированными с недостаточностью костного мозга и изменением количества и функции клеток крови. Для больных ХрИМФ характерно увеличение селезенки (100%), печени (50%). Может встречаться портальная гипертензия (15%), увеличение лимфоузлов (20%), боли в трубчатых костях (20%). Болевой синдром в костях может быть настолько выраженным, что сохраняется даже после применения наркотических анальгетиков. В основе портальной гипертензии может быть пресинусоидальный или постсинусоидальный тромботический блок или синусоидальная обструкция, обусловленная миелоидной метаплазией. Проявлением повышенного катаболизма является снижение массы тела, повышение температуры, гиперурикемия. Увеличение в крови мочевой кислоты может проявляться клиникой подагры, мочекаменной болезнью.

Анемия у больных ХрИМФ часто определяет клиническую картину заболевания, особенно на поздних стадиях. В основе анемического синдрома лежит сужение плацдарма кроветворения и недостаточность костного мозга, депонирование и секвестрация эритроцитов в увеличенной селезенке, реже – гемолиз эритроцитов, в основе которого лежит либо аутоиммунный компонент, либо – дефект мембраны эритроцитов, схожий с изменениями, наблюдаемыми у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией.

В основе геморрагического синдрома у больных ХрИМФ чаще всего лежит тромбоцитопения, обусловленная уменьшением продукции тромбоцитов, усилением их депонирования и деструкции в увеличенной селезенке, реже – повышенным потреблением в результате ДВС-синдрома и развитием аутоиммунной тромбоцитопении. Геморрагический синдром проявляется как правило на поздних стадиях заболевания.

Дифференциальный диагноз при хроническом идиопатическом миелофиброзе проводится с целым рядом заболеваний, сопровождающихся развитием фиброза в костной ткани:

• Острыми лейкозами, особенно острым мегакариоцитарным лейкозом и панмиелозом с миелофиброзом;.
  
• Другими хроническими миелопролиферативными заболеваниями;
  
• Миелопролиферативными заболеваниями с миелодисплазией;
  
• Волосатоклеточным лейкозом;
  
• Лимфомами;
  
• Множественной миеломой;
  
• Метастазирующим раком (чаще - рак предстательной железы, молочной железы);
  
• Хроническими инфекциями (туберкулезом);
  
• Заболеваниями соединительной ткани.
  

Течение заболевания обычно медленно прогрессирующее. Выживаемость больных зависит от наличия факторов риска. При отсутствии факторов риска медиана выживаемости составляет 10 лет, при наличии 2-х и более факторов риска – один год. К факторам риска, влияющим на общую выживаемость, относят:

• Возраст > 64 лет
  
• Анемию (Hb < 100 г/л)
  
• Наличие симптомов повышенного катаболизма
  
• Лейкоцитоз ( лейкоциты > 30000 в 1 мкл)
  
• Лейкопению ( лейкоциты < 4000 в 1 мкл)
  
• Появление бластов в крови (³ 1%)
  
• Наличие цитогенетических нарушений (+8, 12р-)
  

Тактика лечения больных ХрИМФ определяется возрастом пациента. В возрасте моложе 45 лет всем больным при отсутствии противопоказаний показана аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. Наиболее эффективна трансплантация стволовых клеток от HLA-совместимого донора родственника. В этом случае 5-летняя безрецидивная выживаемость больных составляет 60%. При использовании стволовых клеток от неродственного донора длительная безрецидивная выживаемость больных составляет 40%. В настоящее время метод трансплантации стволовых клеток является единственным патогенетическим методом лечения, позволяющий вылечить больного.

В возрасте старше 45 лет при лечении ХрИМФ необходимо при-держиваться выжидательной тактики и тактики сдерживания прогрессии заболевания. Следует учитывать высокую чувствительность больных ХрИМФ к цитостатическим препаратам и быстрое развитие цитопенических состояний. Поэтому показанием к цитостатической терапии является нарастающие лейкоцитоз, тромбоцитоз, спленомегалия. Оптимальным следует считать применение гидроксимочевины в дозе 0,5-1,5 г/сутки. В ряде случаев при недостаточной эффективности гидроксимочевины клинический эффект может быть достигнут терапией бусульфаном (миелосаном) или мелфаланом. Однако эти препараты используются с большой осторожностью и в минимальных дозах, так как могут вызвать глубокую затяжную панцитопению. Кроме того, применение алкилирующих препаратов может способствовать трансформации ХрИМФ в острый лейкоз. При изолированном гипертромбоцитозе показана терапия α-интерфероном в дозе 3-6 млн Ед/cутки 3-7 раз в неделю до нормализации числа тромбоцитов в крови, затем в поддерживающей дозе 3 раза в неделю под контролем показателей крови. При выраженной спленомегалии эффективность терапии α-интерфероном, как правило, не велика. Выполнение спленэктомии в раннем периоде заболевания сопровождается риском гипертромбоцитоза, лейкоцитоза и быстрым нарастанием гепатомегалии, на поздних стадиях заболевания – риском развития панцитопенического состояния и ранней трансформации в острый лейкоз. Поэтому показанием к спленэктомии следует рассматривать только выраженную спленомегалию, ухудшающую качество жизни пациента и нарушающую функции соседних органов брюшной полости. Спленэктомия может быть показана также при развитии гемолитической анемии (сокращении продолжительности циркуляции эритроцитов, меченных ⁵¹Cr), тромбоцитопении (количество тромбоцитов менее 100х10⁹/л). Спленэктомия противопоказана пациентам с увеличенным числом тромбоцитов в крови, выраженной гепатомегалии, преимущественном гемопоэзе в селезенке по данным сцинтиграфического исследования. Альтернативой спленэктомии может быть лучевая терапия на область селезенки, хотя, как правило, эффект лучевой терапии не продолжителен.

При изолированном анемическом синдроме, обусловленном снижением продукции костным мозгом эритроидных предшественников, могут использоваться андрогены (тестостеронэнантат 600 мг/неделю), эритропоэтин.

В качестве экспериментальной терапии ХрИМФ за рубежом используются также препараты ингибирующие ангиогенез ( талидомид+преднизолон), ингибитор фибробластов (пирфенидон), ингибитор TGFb рецептора фибробластов (сурамин), препарат, подавляющий продукцию тромбоцитов (анагрелид). В России данные препараты пока не зарегистрированы.


^ Истинная полицитемия


Истинная полицитемия (ИП) - хроническое миелопролиферативное заболевание с поражением стволовой клетки костного мозга, характеризующееся избыточной пролиферацией трех ростков кроветворения, повышенным образованием эритроцитов и, в меньшей степени, тромбоцитов и лейкоцитов.

В клиническом анализе крови у больных истинной полицитемией отмечается увеличение уровня гемоглобина и эритроцитов, повышение гематокрита (увеличение гематокрита у мужчин > 0,51, у женщин > 0,48; Hb крови у мужчин >180 г/л, у женщин > 160 г/л), нейтрофильный лейкоцитоз (от 12 до 25 х 10⁹/л у двух третей пациентов в момент постановки диагноза), у трети пациентов выявляется базофилия и тромбоцитоз ( от 450 до 800 х10⁹/л), характерным является значительное уменьшение СОЭ. Наряду с повышением концентрации витамина В₁₂ сыворотки (у 35% пациентов) и увеличением витамин В₁₂ связывающей способности сыворотки, может отмечаться дефицит фолиевой кислоты.

Диагноз ИП устанавливается только при низком или нормальном значении эритропоэтина сыворотки и нормальном парциальном давлении кислорода по данным КЩС крови. Данные показатели используются для исключения вторичного эритроцитоза. Биопсия костного мозга с последующим гистологическим исследованием позволяет выявить у больных ИП гиперклеточность костного мозга, наличие трехростковой гиперплазии, снижение запасов железа в костном мозге, не выраженные зоны фиброза. Нормальная гистологическая картина костного мозга не исключает ИП, но более характерна для вторичного эритроцитоза.

У 30% больных ИП выявляются различные цитогенетические нарушения: 20q-, 8+, 9+, 13q-. Для ИП характерно уменьшение экспрессии рецептора тромбопоэтина (cMpl) на мегакариоцитах, что может быть выявлено с помощью иммуноцитохимического исследования. Использование культуральных методов исследования позволяет выявить характерный для ИП спонтанный рост эритроидных колоний ( BFU-E).

Для постановки диагноза используются критерии ИП, предложенные Polycythemia Vera study group (PVSG) (таблица 5 ).

Таблица 5