Р. Н. Аляутдина 2-е издание, исправленное Рекомендовано умо по медицинскому Допущено Министерством образования и фармацевтическому образованию вузов Российской Федерации в качестве России в качестве учебник

Вид материалаУчебник

Содержание


Средства, регулирующие иммунные процессы (иммунотропные средства)
Классификация иммуносупрессоров
Взаимодействие иммуносупрессорных средств с другими лекарственными средствами
Основные препараты
35.2. Иммуностимулирующие средства (имуностимуляторы)
35.2.1. Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги
35.2.2. Синтетические препараты
35.2.3. Препараты микробного происхождения и их аналоги
Вас. prodigiosum.
Подобный материал:
1   ...   37   38   39   40   41   42   43   44   ...   53
Глава 35.

СРЕДСТВА, РЕГУЛИРУЮЩИЕ ИММУННЫЕ ПРОЦЕССЫ (ИММУНОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

35.1. ИММУНОСУПРЕССОРНЫЕ СРЕДСТВА (ИММУНОСУПРЕССОРЫ)

Иммуносупрессорные средства (иммуносупрессоры)- сред­ства, подавляющие иммунный ответ организма.

Иммуносупрессоры применяют для предупреждения реакции отторжения трансплантанта, а также для подавления аллергических реакций и аутоиммунных процессов.

Иммуносупрессорной активностью обладают вещества различных фармако­логических групп.

Классификация иммуносупрессоров

1. Цитостатические средства:

а) алкилирующие средства: циклофосфамид;

б) антиметаболиты: азатиоприн (Имуран).
  1. Препараты глюкокортикоидов: преднизолон, дексаметазон.
  2. Антибиотики с иммуносупрессорной активностью: циклоспорин (Сандим-мун), такролимус.
  3. Препараты антител:

а) препараты поликлональных антител: антитимоцитарный иммуноглобу­
лин (Тимоглобулин);

б) препараты моноклональных антител к рецепторам интерлейкина-2: дак-
лизумаб (Зенапакс).

Цитостатики оказывают выраженное иммуносупрессорное действие, "связан­ное с их угнетающим влиянием на деление лимфоцитов (см. гл. 42 «Противоопу­холевые средства»). Однако цитостатики не обладают избирательностью действия, и их применение может сопровождаться выраженными побочными явлениями. Они оказывают угнетающее влияние на кроветворение и вызывают лейкопению, тромбоцитопению, анемию; возможны активация вторичной инфекции, разви­тие септицемии.

В качестве иммуносупрессора из группы цитостатиков наиболее часто приме­няют азатиоприн.



Азатиоприн (Имуран) представляет собой синтетическое имидазольное производное 6-меркаптопурина. Оказывает иммуносупрессивный и цитостати-ческий эффекты. Иммуносупрессорное действие связано с нарушением актив­ности Т-супрессоров и снижением пролиферации В-лимфоцитов. По механизму действия является антиметаболитом. При пероральном применении в стенке ки­шечника и в лимфоидной ткани азатиоприн метаболизируется с образованием 6-меркаптопурина, затем превращается в 6-тиоинозиновую кислоту, которая кон­курирует с инозиновой кислотой, участвующей в синтезе гуаниловой и аденило-вой кислот. Данный механизм приводит к нарушению синтеза ДНК и блоку ре­дупликации генома клетки в S-фазу клеточного цикла.

Препарат хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта в кровь, его биодоступность составляет 20%, что обусловлено высоким пресистемным мета­болизмом азатиоприна. Максимальная концентрации достигается в течение 2 ч. Метаболизируется в печени; tlA составляет 5 ч. Выводится с желчью и с мочой.

Применяется для предупреждения тканевой несовместимости при пересадке органов; для лечения аутоиммунных заболеваний - ревматоидного артрита, не-специфического язвенного колита, системной красной волчанки, волчаночного нефрита и др. При назначении препарата возможны: тошнота, рвота, анорексия, лейкопения, тромбоцитопения, кожная сыпь, артралгия, миалгия, инфекции, токсический гепатит.

Механизм иммуносупрессорного действия препаратов глюкокортикои­дов связан с угнетением продукции интерлейкинов и пролиферации Т-лимфо-цитов. В отличие от цитостатиков, препараты глюкокортикоидов оказывают бо­лее избирательное действие (не оказывают влияния на эритро-, тромбо- и лейкопоэз, в меньшей степени подавляют продукцию В-лимфоцитов).

В качестве иммуносупрессоров применяются синтетические препараты глю­кокортикоидов: преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон. Синтетические препараты глюкокортикоидов при приеме внутрь быстро всасываются, в крови на 60-70% связываются со специальным транспор­тным белком транскортином и альбуминами, инактивируются в печени, оказы­вают более продолжительное действие, чем эндогенные глюкокортикоиды.

В качестве иммуносупрессоров препараты глюкокортикоидов применяют для лечения аутоиммунных заболеваний (ревматизм, ревматоидный артрит, дефор­мирующий остеоартроз, системная красная волчанка, склеродермия, болезнь Бехтерева, гемолитическая анемия и тромбоцитопения и др.), в комплексной те­рапии — для предупреждения реакции отторжения трансплантата и злокачествен­ных новообразований.

При длительном системном применении препаратов глюкокортикоидов раз­виваются следующие побочные эффекты: ульцерогенное действие, кушингоид-ный синдром (ожирение с преимущественным отложением жира в области лица, груди), стероидный диабет, остеопороз, атрофия кожи и мышц, задержка нат­рия и воды в организме, артериальная гипертензия, обострение хронических инфекций, нарушение менструального цикла, патология ЦНС, катаракта, синд­ром отмены.

Циклоспорин (Сандиммун) - антибиотик, продуцируемый грибами, пред­ставляет собой нейтральный гидрофобный циклический пептид, состоящий из 11 аминокислот. Подавляет продукцию интерлейкина-2, что приводит к угнете­нию дифференцировки и пролиферации Т-лимфоцитов. Биодоступность при приеме внутрь составляет 30%. Максимальная концентрация достигается через 3,5 ч. t1/4 у здоровых добровольцев составляет 6,3 ч, а у больных с тяжелыми забо­леваниями печени — до 20 ч. Выводится через желудочно-кишечный тракт и поч­ками. Препарат показан для предупреждения аллогенной трансплантации серд­ца, легких, печени, поджелудочной железы и других органов, при пересадке костного мозга; при аутоиммунных заболеваниях. При назначении препарата могут развиться: нарушение функции почек и печени, потеря аппетита, тошнота, рвота, диарея, панкреатит, повышение АД, головная боль, парестезии, судороги, аллергические реакции, гиперплазия десен, тромбоцитопения, задержка калия "и жидкости.

Такролимус по механизму действия и показаниям к применению близок к циклоспорину.

Тимоглобулин представляет собой препарат антител кролика к тимоци-там человека. Показан для профилактики и лечения реакций отторжения транс­плантата при пересадке почек, сердца, печени, поджелудочной железы; для лече­ния апластической анемии. Препарат может вызвать следующие побочные эффекты: лихорадка, эритематозные и гнойничковые поражения кожи, тромбо­цитопения, нейтропения, сывороточная болезнь. Анафилактоидные реакции, со­провождающиеся снижением АД, развитием синдрома шокового легкого, лихо­радкой, уртикарной сыпью, могут развиться во время или сразу после инфузии препарата. Данные симптомы отмечаются, главным образом, после первого вве­дения, их частота снижается при повторном применении.

Даклизумаб — препарат моноклональных антител к рецепторам интерлей-кина-2 (ИЛ-2). Подавляет ИЛ-2-зависимую пролиферацию Т-лимфоцитов, угнетает синтез антител и иммунный ответ на антигены. Применяется для про­филактики отторжения трансплантата при пересадке почек. Назначается в ком­бинации с циклоспорином и глюкокортикоидами. Даклизумаб может вызвать следующие побочные эффекты: затруднение дыхания, лихорадку, гипертензию или гипотензию, тахикардию, отеки на ногах, отек легкого, тремор, тошноту, ин­фекционные осложнения, гипергликемию, артралгию, миалгию, головную боль, бессонницу, диспепсию, диарею.

Взаимодействие иммуносупрессорных средств с другими лекарственными средствами



Иммуносупрес-сорные средства

Взаимодействующий препарат (группа препаратов)

Результат взаимодействия

Азатиоприн

Аллопуринол

Уменьшение пресистемного метабо­лизма азатиоприна, повышение его биодоступности и токсичности

Иммуносупрессоры (препараты глюкокортикоидов, циклофосфамид, циклоспорин, меркаптопурин)

Увеличивается риск развития инфек­ций и злокачественных новообразо­ваний

Вакцины, содержащие живые или убитые вирусы

Уменьшение содержания антител при иммунизации больных, опасность развития вирусной инфекции

Циклоспорин

Препараты андрогенов

Циметидин

Даназол

Дилтиазем

Эритромицин

Препараты эстрогенов

Кетоконазол

Увеличение плазменной концентра­ции циклоспорина, повышение рис­ка нефро- и гепатотоксичности

Нестероидные противовоспали­тельные средства (особенно ин-дометацин)

Усиление нефротоксичности

Калийсберегающие диуретики Калийсодержащие препараты

Гиперкалиемия

Иммуносупрессоры

Увеличение риска развития инфек­ции и лимфопролиферативных нару­шений

Вакцины, содержащие живые или убитые вирусы

Уменьшение содержания антител при иммунизации больных, риск разви­тия вирусной инфекции

Иммуноглобулин антитимоцитар-

Циклоспорин

Чрезмерное усиление иммуносуп-рессии

Живые вирусные вакцины

Риск развития генерализованных ви­русных инфекций

Основные препараты



Международное непатентован­ное название

Патентован­ные (торго­вые) названия

Формы выпуска

Информация для пациента

Азатиоприн (Azathioprinum)

Имуран

Таблетки по 0,05 г

Дозируют индивидуально с учетом па­тологии и переносимости препарата. Принимают перед сном после еды для уменьшения раздражения слизистой оболочки желудка и предупреждения тошноты и рвоты. Пропущенная доза: при приеме препарата 1 раз в сутки не следует принимать пропущенную дозу и двойные дозы; при приеме препарата несколько раз в день пропущенную дозу следует принять как можно ско­рее, в следующий прием можно при­нять двойную дозу. Необходимо посо­ветоваться с врачом, если пропущен прием более одной дозы в этот день. Лечение проводят под тщательным вра­чебным контролем и под контролем картины периферической крови

Циклоспорин (Cyclosporinum)

Сандиммун

Капсулы по 0,05 и 0,1 г; раствор для перорального при­менения, содержа­щий 0,1 г в 1 мл; концентрат для внутривенной ин-фузии (ампулы по 1 и 5 мл, содержа­щие по 0,05 г пре­парата в 1 мл)

Вводят внутривенно и внутрь. Пища увеличивает биодоступность препарата за счет повышения всасывания и умень­шения эффекта первого прохождения через печень. Раствор для перорального приема смешивают с молоком, соком комнатной температуры и сразу выпи­вают. Во избежание раздражения сли­зистой ЖКТ препарат принимают после еды. Избегают употребления пищи, бо­гатой калием (картофель, капуста, изюм, курага) из-за риска гиперкалиемии. Сок из грейпфрутов повышает всасы­вание препарата. Пропущенная доза: следует принять пропущенную дозу как можно скорее, если не прошло 12 ч и не принимать ее вообще, если близок прием следующей дозы препарата. Не следует принимать двойные дозы

Иммуноглобу­лин антитимо-цитарный (Antithymocyte immunoglobu-linum)

Тимоглобулин

Флаконы с лиофи-лизированным по­рошком для инъ­екций, содержащие по 0,025 г, в комп­лекте с раствори­телем

Дозируют индивидуально в зависимо­сти от показаний, возраста и массы тела пациента. Назначают под тщатель­ным врачебным контролем

Даклизумаб (Daclizumab)

Зенапакс

Концентрирован -ный раствор для инфузий 0,5% по 5 мл (1мл — 5 мг).

Приготовленный раствор для внутри­венного введения можно хранить в те­чение суток в холодильнике или в те­чение 4 ч при комнатной температуре.

Окончание таблицы

1

2

3

4







Во флаконе 25 мг

Первое введение проводят за 24 ч до трансплантации, вторую и последую­щие дозы назначают с интервалом в 14 дней, курс - 5 доз. Время введения последующих доз не должно отличаться от запланированного более чем на 1 день в обе стороны. Лечение сочетают с на­значением циклоспорина и кортикостероидов

35.2. ИММУНОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА (ИМУНОСТИМУЛЯТОРЫ)

Средства, стимулирующие процессы иммунитета (иммуностимуляторы) при­меняют при иммунодефицитных состояниях, хронических вяло текущих инфек­циях, а также при некоторых онкологических заболеваниях.

35.2.1. Полипептиды эндогенного происхождения и их аналоги

Тималин, тактивин, миелопид, имунофан

Тималин и тактивин представляют собой комплекс полипептидных фракций из тимуса (вилочковой железы) крупного рогатого скота. Являются пре­паратами первого поколения из данной группы. Препараты восстанавливают ко­личество и функцию Т-лимфоцитов, нормализуют соотношение Т- и В-лимфо-цитов, их субпопуляций и реакции клеточного иммунитета, повышают активность естественных киллеров, усиливают фагоцитоз и продукцию лимфокинов.

Показания к применению препаратов: комплексная терапия заболеваний, со­провождающихся понижением клеточного иммунитета - острые и хронические гнойные и воспалительные процессы, ожоговая болезнь, трофические язвы, уг­нетение кроветворения и иммунитета после лучевой и химиотерапии. При ис­пользовании препаратов могут возникать аллергические реакции.

Миелопид получают из культуры клеток костного мозга млекопитающих (телят, свиней). В его состав входят 6 миелопептидов (МП), каждый из которых обладает определенными биологическими функциями. Так, МП-1 усиливает ак-тиъность Т-хелперов, МП-3 стимулирует фагоцитарное звено иммунитета. Ме­ханизм действия препарата связан со стимуляцией пролиферации и функциональ­ной активности В- и Т-клеток. Выпускается в виде стерильного порошка по 3 мг во флаконах. Миелопид применяют в комплексной терапии вторичных иммуно­дефицитных состояний с преимущественным поражением гуморального звена им­мунитета, для профилактики инфекционных осложнений после хирургических вмешательств, травм, перенесенного остеомиелита, при неспецифических легоч­ных заболеваниях, хронических пиодермиях. Побочные эффекты препарата — головокружение, слабость, тошнота, гиперемия и болезненность в месте введения.

Имунофан представляет собой синтетический гексапептид (аргинил-аспа-рагил-лизил-валил-тирозил-аргинин). Препарат стимулирует образование ИЛ-2 иммунокомпетентными клетками, повышает чувствительность лимфоидных кле­ток к этому лимфокину, снижает продукцию ФИО, оказывает регулирующее вли­яние на выработку медиаторов иммунитета (воспаления) и иммуноглобулинов.

Выпускается в виде 0,005% раствора. Применяется при лечении иммунодефицит -ных состояний.

Все препараты этой группы противопоказаны беременным, миелопид и иму-нофан противопоказаны при наличии резус-конфликта матери и плода.

35.2.2. Синтетические препараты

Левамизол, полиоксидоний



Левамизол является производным имидазола, используется как противо­глистное и иммуномодулирующее средство. Препарат регулирует дифференци-ровку Т-лимфоцитов. Левамизол увеличивает реакцию Т-лимфоцитов на антиге­ны и митогены, увеличивает продукцию лимфокинов, усиливает цитотоксичность Т-клеток, кооперацию Т-клеток с В-лимфоцитами, что способствует синтезу им­муноглобулинов.

Полиоксидоний — синтетическое водорастворимое полимерное соеди­нение. Препарат обладает иммуностимулирующим и детоксицирующим действи­ем, увеличивает иммунную резистентность организма в отношении локальных и генерализованных инфекций. Полиоксидоний активирует все факторы естествен­ной резистентности: клетки моноцитарно-макрофагальной системы, нейтрофи-лы и естественные киллеры, повышая их функциональную активность при ис­ходно сниженных показателях.

35.2.3. Препараты микробного происхождения и их аналоги

Иммуностимуляторы микробного происхождения представляют собой обла­дающие иммуностимулирующим действием очищенные бактериальные лизаты (бронхомунал), бактериальные рибосомы и их комбинации с мембранными фрак­циями (рибомунил), липополисахаридные комплексы (продигиозан), фракции мембран бактериальных клеток (ликопид).

Бронхомунал представляет собой лиофилизированный лизат бактерий, наиболее часто вызывающих инфекции дыхательных путей. Препарат стиму­лирует гуморальный и клеточный иммунитет. Повышает число и активность Т-лимфоцитов (Т-хелперов), естественных киллеров, увеличивает концентрацию IgA, IgG и IgM в слизистой оболочке дыхательных путей, усиливает выработ­ку цитокинов: гамма-интерферона, ФНО, ИЛ-2. Бронхомунал применяют при инфекционных заболеваниях дыхательных путей, резистентных к терапии анти­биотиками.

Рибомунил является рибосомально-протеогликановым комплексом из наи­более распространенных возбудителей инфекций ЛОР-органов и дыхательных путей (Klebsiella pneumoniae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Hae­mophilus influenzae). Стимулирует клеточный и гуморальный иммунитет. Входя­щие в состав препарата рибосомы содержат антигены, идентичные поверхност­ным антигенам бактерий, и вызывают в организме образование специфических антител к этим возбудителям. Мембранные протеогликаны стимулируют неспе-

цифический иммунитет путем усиления фагоцитарной активности и стимуляции факторов неспецифической резистентности. Рибомунил применяется при реци­дивирующих инфекциях дыхательных путей (хронический бронхит, трахеит, пнев­мония) и ЛОР-органов (отит, ринит, синусит, фарингит, ангина и др.) Из побоч­ных эффектов возможна гиперсаливация.

Продигиозан представляет собой высокополимерный липополисаха-ридный комплекс, выделенный из микроорганизма Вас. prodigiosum. Препарат уси­ливает неспецифическую и специфическую резистентность организма, преиму­щественно стимулирует В-лимфоциты, увеличивая их пролиферацию и диффе-ренцировку в плазматические клетки, продуцирующие антитела. Активирует фагоцитоз и киллерную активность макрофагов. Усиливает продукцию гумо­ральных факторов иммунитета - интерферонов, лизоцима, комплемента, особен­но при местном назначении в ингаляциях. Применяют в комплексной терапии заболеваний, сопровождающихся снижением иммунологической реактивно­сти: при хронических воспалительных процессах, в послеоперационном пе­риоде, при лечении антибиотиками хронических заболеваний, при вяло за­живающих ранах, лучевой терапии. Препарат применяют внутримышечно и ингаляционно.



Ликопид по химической структуре является аналогом продукта микробно­го происхождения — полусинтетическим глюкозаминилмурамилдипептидом — ос­новным структурным компонентом клеточной стенки бактерий. Оказывает им-муномодулирующий эффект.

35.2.4. Интерфероны

Препараты интерферонов классифицируют по типу активного компонента н< альфа, бета и гамма, по способу получения на:

а) природные:

Интерферон альфа, интерферон бета, интерферон альфа-Nl;

б) рекомбинантные:

Интерферон альфа-2а, интерферон альфа-2Ь, интерферон бета-lb.

Природные интерфероны получают в культуре клеток лейкоцитов донорс­кой крови (в культуре лимфобластоидных и других клеток) под воздействием вируса-индуктора.

Рекомбинантные интерфероны получают генно-инженерным методом -путем культивирования бактериальных штаммов, содержащих в своем гене­тическом аппарате встроенную рекомбинантную плазмиду гена интерферона человека.

Интерфероны оказывают противовирусное, противоопухолевое и иммуномо-дулирующее действие.

Как противовирусные средства препараты интерферона наиболее активны при лечении герпетических заболеваний глаз (местно в виде капель, субконъюнкти-вально), простого герпеса с локализацией на коже, слизистых оболочках и гени­талиях, опоясывающего лишая (местно в виде мази на гидрогелевой основе), ос­трого и хронического вирусного гепатита В и С (парентерально, ректально в суппозиториях), при лечении и профилактике гриппа и ОРВИ (интраназально в форме капель). При ВИЧ-инфекции препараты рекомбинантного интерферона нормализуют иммунологические параметры, снижают остроту течения заболева­ния более чем в 50% случаев, вызывают уменьшение уровня виремии и содержа­ния сывороточных маркеров заболевания. При СПИДе проводят комбинирован­ную терапию с азидотимидином.

Противоопухолевое действие препаратов интерферона связано с антипроли-феративным эффектом и стимуляцией активности естественных киллеров. Как противоопухолевые средства применяются интерферон альфа, интерферон аль­фа 2а, интерферон альфа —2Ь, интерферон альфа- N1, интерферон бета.

В качестве иммуномодулятора при рассеянном склерозе применяется интер­ферон бета-lb.

Интерферон альфа представляет собой один из трех видов интерферо-нов, который продуцируется в основном лейкоцитами. Максимальная концент­рация в плазме определяется через 1-6 ч, затем уровень в крови постепенно па­дает до его полного исчезновения через 18—36 ч. При внутривенном введении концентрация постепенно снижается ниже минимальной в течение 24 ч. Плохо проникает через гематоэнцефалический барьер. Выводится почками.

Интерферон альфа-2а— рекомбинантныйвысокоочищенныйстериль­ный белок, содержащий 165 аминокислот, идентичен человеческому лейкоцитар­ному интерферону альфа-2а. Обладает противовирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. После внутримышечного введения максималь­ная концентрация отмечается через 3,8 ч, после подкожного введения — через 7,3 ч. Выводится в основном почками, составляет 5,1 ч.

Интерферон альфа-2Ь - человеческий рекомбинантный интерферон. В качестве стабилизатора содержит человеческий альбумин. Обладает противо­вирусным, противоопухолевым и иммуномодулирующим действием. При мест­ном применении не обнаруживается в крови. При распылении в дыхательных путях определяется в легочной ткани и в небольшом количестве в крови. При внут­римышечном введении 70% поступает в системный кровоток. В организме био-трансформируется преимущественно в почках и в незначительной степени в пе­чени, выводится почками.

Интерферон альфа-Nl — природный интерферон, представляет собой смесь различных подтипов человеческого интерферона альфа. После внутримы­шечного введения максимальные концентрации определяются в плазме через 4-8 ч. Биотрансформируется в почках, \г при внутривенном введении составляет

около 8 ч. Препарат применяют при волосатоклеточном лейкозе, хроничес­ком гепатите В.

Интерферон бета— природный человеческий фибробластный интерфе­рон. Представляет собой видоспецифичный гликопротеин с молекулярной мас­сой порядка 20 000 дальтон. Оказывает противовирусное, противоопухолевое и иммуномодулирующее действие. При внутримышечном введении максимальная концентрация достигается через 3-15 ч, затем снижается с постоянной скорос­тью. t% составляет 10 ч.

Интерферон бета-lb представляет собой негликозилированную форму человеческого интерферона бета. Является стерильным лиофилизированным бел­ковым продуктом, получаемым рекомбинантным способом. Биодоступность при подкожном введении составляет 50%, максимальная концентрация достигается через 1-8 ч при введении 0,5 мг препарата. tw 5 ч.

Интерферон бета-lb применяется для лечения рассеянного склероза. Препа­рат тормозит репликацию вирусов, снижает образование гамма-интерферона и активизирует функцию Т-супрессоров, ослабляя этим действие антител против основных компонентов миелина. Препятствует развитию воспалительных и дес­труктивных процессов в миелине.

Препараты интерферонов вызывают сходные побочные эффекты. Характер­ны — гриппоподобный синдром; изменения со стороны центральной нервной системы: головокружение, нарушение зрения, спутанность сознания, депрессия, бессонница, парестезии, тремор. Со стороны желудочно-кишечного тракта: по­теря аппетита, тошнота; со стороны сердечно-сосудистой системы возможно про­явление симптомов сердечной недостаточности; со стороны мочевыделительной системы - протеинурия; со стороны системы кроветворения - преходящая лей­копения. Также могут возникнуть сыпь, зуд, алопеция, временная импотенция, носовые кровотечения.