Р. Н. Аляутдина 2-е издание, исправленное Рекомендовано умо по медицинскому Допущено Министерством образования и фармацевтическому образованию вузов Российской Федерации в качестве России в качестве учебник
Вид материала | Учебник |
- С. Н. Федоров Н. С. Ярцева А. О. Исманкулов Глазные болезни Рекомендовано умо по медицинскому, 11325.47kb.
- С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
- Г. В. Плеханова И. Н. Смирнов, В. Ф. Титов философия издание 2-е, исправленное и дополненное, 4810.28kb.
- Н. С. Елманова История международных отношений и внешней политики России 1648-2000, 4874.79kb.
- В. И. Королева Москва Магистр 2007 Допущено Министерством образования Российской Федерации, 4142.55kb.
- Ю. А. Бабаева Допущено Министерством образования Российской Федерации в качестве учебник, 7583.21kb.
- Отечественная история, 1627.22kb.
- К. Э. Фабри Основы зоопсихологии 3-е издание Рекомендовано Министерством общего и профессионального, 5154.41kb.
- Т. В. Корнилова экспериментальная психология теория и методы допущено Министерством, 5682.25kb.
- Т. В. Корнилова экспериментальная психология теория и методы допущено Министерством, 5682.25kb.
МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)
Мочегонные средства (диуретики) —'средства, которые увеличивают диурез (мочеотделение) и применяются для выведения из организма избыточных количеств воды и устранения отеков. Мочегонные средства также применяют для снижения артериального давления при артериальной гипертензии (см. гл. 21
«Гипотензивные средства»), для выведения токсичных веществ из организма (форсированный диурез).
Действие диуретиков реализуется в нефроне (структурном элементе почек), в котором происходит процесс образования мочи (рис. 28.1). В сосудистом клубочке нефрона происходит фильтрация плазмы крови через мембраны капилляров, в канальцевом аппарате нефрона 99% фильтрата реабсорбируется (подвергается обратному всасыванию), в канальцах происходит не только реабсорбция, но и секреция различных веществ в просвет канальцев.
В проксимальных канальцах обратному всасыванию подвергаются натрий, бикарбонаты, вода, ионы хлора. В целом подвергается реабсорбции 80-85% фильтрата. Реабсорбция ионов Na+ осуществляется с участием транспортных систем (№+,Н+-ионообменника апикальной мембраны эпителия проксимального канальца). С помощью Na+,К+-АТФазы базальной мембраны эпителиальных клеток происходит дальнейшее выведение реабсорбированного Na+ в межклеточную жидкость. Протон, проникающий в просвет канальца, взаимодействует с ионом НС03~. В результате образуется угольная кислота, которая при участии фермента карбоангидразы распадается на С02 и Н20, способные легко проникать через апикальную мембрану с помощью простой диффузии внутрь клетки. В эпителиальных клетках С02 при участии фермента карбоангидразы регидратируется в угольную кислоту, которая, в свою очередь, диссоциирует на протон и НС03. При этом Н+-ион вновь используется в транспортном механизме №+,Н+-ионообмен-ника апикальной мембраны, а НС03 переносится с помощью специфического носителя через базальную мембрану в межклеточную жидкость и затем в общий кровоток. Ионы С1" и вода реабсорбируются пассивно. Поскольку ионы реаб-сорбируются вместе с водой, внутриканальцевая жидкость изоосмотична плазме крови.
В нисходящей части, в колене и тонкой восходящей части петли Генле активной реабсорбции электролитов не происходит. Вместе с тем вода легко проникает из нисходящей части петли Генле путем простой диффузии (эта часть нефрона проницаема для воды). При этом осмотическое давление фильтрата повышается.
В толстой восходящей части петли Генле активно реабсорбируются ионы Na+, К+ и 2С1~ (совместный транспорт, котранспорт). Транспорт Na+, K+ и 2С1~ осуществляется котранспортером, который сам по себе электрически нейтрален, так как одновременно через апикальную мембрану переносятся два катиона и два аниона. При этом в клетках эпителия накапливается избыток ионов К+, так как калий переносится через базальную мембрану внутрь клетки с помощью Na+, K+-АТФазы. Это способствует обратной диффузии ионов К+ в просвет толстой восходящей части петли Генле, что приводит, в конечном итоге, к формированию потенциала апикальной мембраны, создающего условия для транспорта ионов Mg2+ и Са2+ из просвета петли Генле по межклеточным промежуткам. Вода, в отличие от предыдущих отделов нефрона, очень плохо проникает через апикальную мембрану. Поскольку вода в этом отделе нефрона не реабсорбируется, внут-риканальцевая жидкость становится гипотоничной (осмотическое давление фильтрата снижается), в то же время осмотическое давление интерстициальной жидкости в мозговом слое почек повышается (гипертоничность интерстициальной жидкости становится выше). Это способствует реабсорбции воды из нисходящей части петли Генле и из собирательных трубок.
В начальном сегменте дистального канальца активно реабсорбируются ионы Na+ и СГ~. Активный перенос Na+ и С1~ через апикальную мембрану внутрь клетки осуществляет специфический №+,С1~-транспортер в изоэквивалентном соотношении. Эта часть нефрона плохо проницаема для воды и гипотоничность внут-риканальцевой жидкости увеличивается. Кроме того, в дистальных канальцах активно реабсорбируются ионы Са2+. Транспорт ионов Са2+ в дистальном канальце регулируете паратгормоном.
В конечном сегменте дистального канальца и корковом отделе собирательных трубок реабсорбция Na+ сопряжена с секрецией (выделением в просвет канальцев) К+. В апикальной мембране канальцев этой части нефрона имеются раздельные ионные каналы для Na+H K+. Na+реабсорбируется через натриевые каналы в апикальной мембране и далее удаляется из эпителиальных клеток с помощью Na.+, К+-АТФазы базальной мембраны в обмен на К+, который затем секретируется через калиевые каналы в апикальной мембране в просвет канальцев. Поскольку транспорт ионов Na+ внутрь клетки превышает секрецию ионов К+, снижается потенциал апикальной мембраны эпителиальных клеток канальцев и увеличивается транспорт К+ из клетки в просвет канальцев. Таким образом, между реабсорбцией Na+ и секрецией К+ в просвет канальцев существует тесная взаимосвязь. Чем больше реабсорбируется Na+, тем выше секреция К+. Указанный сегмент является областью, в которой обмен электролитов регулируется с помощью минералокортикоидов (стимулируют синтез натриевых каналов и Na+, К+-АТФазы).
В собирательных трубках происходит пассивная реабсорбция воды. Транспорт воды через апикальную мембрану регулируется антидиуретическим гормоном задней доли гипофиза — вазопрессином. При его отсутствии или значительном снижении концентрации в крови собирательные трубки непроницаемы для воды.
В соответствии с основными механизмами действия мочегонные средства можно разделить на следующие группы:
- средства, нарушающие функцию эпителия почечных канальцев;
- антагонисты альдостерона;
- осмотические диуретики.
28.1. СРЕДСТВА, НАРУШАЮЩИЕ ФУНКЦИЮ ЭПИТЕЛИЯ ПОЧЕЧНЫХ КАНАЛЬЦЕВ
28.1.1. Средства, действующие преимущественно в начальной части дистальных канальцев
Тиазидные диуретики
Гидрохлоротиазид (Гипотиазид, Дихлотиазид), циклопентиазид (Цикло-метиазид).
К этой группе диуретиков относятся производные бензотиадиазепина (тиази-ды) и тиазидоподобные диуретики. Их диуретический эффект обусловлен способностью подавлять реабсорбцию (сочетанный транспорт) ионов Na+ и О" через апикальную мембрану в начальной части дистальных канальцев и таким образом способствовать выведению этих ионов. Выведение ионов К+ и Mg2+ также увеличивается, а выведение ионов Са2+ задерживается. Препараты этой группы сохраняют диуретическое действие при любых смещениях рН крови, они равно эффективны и при ацидозе, и при алкалозе.
н Препараты этой группы обладают близкими фармакологическими свойствами и показаниями к применению. Они хорошо всасываются из желудочно-кишечного тракта, а выводятся почками и кишечником.
Основными показаниями к применению препаратов этой группы являются отеки, связанные с сердечной недостаточностью, заболеваниями почек и печени, гипертоническая болезнь. Поскольку эти препараты задерживают кальций и уменьшают его выведение, их можно использовать при нефроли-тиазе с явлениями гиперкальциурии (препятствуют образованию нерастворимых кальциевых солей), эффективны при несахарном диабете, при котором они снижают диурез (механизм неясен), в ряде случаев применяются при глаукоме.
Основные различия между препаратами этой группы касаются их активности и продолжительности действия:
Гидрохлоротиазид хорошо всасывается из ЖКТ, действие развивается через 30—60 мин и достигает максимума через 2 ч, продолжительность эффекта 8 - 12 ч, назначают 1 раз в сутки.
Циклопентиазид в 50 раз активнее гидрохлоротиазида (применяется в 50 раз меньших дозах).
Продолжительность действия хлорталидона доЗ сут, назначают 2—3 раза в неделю.
Клопамид характеризуется высокой активностью и относительно продолжительным действием (до 18 ч), назначают 1 раз в сутки.
При длительном применении тиазидных и тиазидоподобных диуретиков возможно развитие гипокалиемии. С целью предотвращения побочного действия препараты этой группы следует назначать в комбинации с препаратами, содержащими калий и магний (аспаркам, панангин и др.). Другим побочным эффектом длительного приема препаратов этой группы может быть гиперурикемия и учащение приступов подагры. Это явление связано со снижением секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах при участии транспортных систем для органических кислот. Кроме того, возможны гипергликемия и повышение уровня атерогенных липопротеинов.
28.1.2. Средства, действующие преимущественно в толстом сегменте восходящей части петли Генле (петлевые диуретики)
Фуросемид (Лазикс), б у метан ид (Юринекс), этакри новая кислота (Урегит).
Препараты этой группы являются наиболее мощными из существующих сегодня диуретиков. Их быстрый и очень сильный диуретический эффект позволяет применять их при многих неотложных состояниях: отеке легких, отеке мозга, при острых отравлениях (для форсированного диуреза) и др.
Петлевые диуретики подавляют сочетанный транспорт ионов Na+, К+ и 2С1~ через апикальную мембрану эпителиальных клеток в толстом сегменте восходящего отдела петли Генле, селективно блокируя транспортную систему, осуществляющую активный перенос этих электролитов внутрь клетки. Таким образом, подавляется реабсорбция этих ионов и они выводятся из организма. Кроме того, петлевые диуретики увеличивают выведение из организма ионов Mg2+ и Са2+. Гипокальциемия обычно не развивается, так как ионы Са2+ активно реабсорби-руются в дистальном извитом канальце. Что же касается ионов Mg2+, то продолжительное применение петлевых диуретиков может вызывать развитие гипомаг-ниемии. Петлевые диуретики одинаково эффективны при любых колебаниях кислотно-основного состояния крови.
Петлевые диуретики быстро всасываются при введении внутрь. Фуросемид проявляет свое действие через 0,5 ч, буметанид - через 30-40 мин, а этакриновая кислота - через 1 ч, продолжительность действия 3—4 ч, 4—6 ч и 6—8 ч соответственно. Препараты в неотложных случаях вводят парентерально (внутривенно и внутримышечно). Фуросемид при внутривенном введении начинает действовать через 3-4 мин, продолжительность действия 1-2 ч. Действие этакриновой кислоты при внутривенном введении продолжительнее — 3—4 ч, начинает действовать через 15 мин. Все препараты этой группы выводятся преимущественно
почками (путем клубочковой фильтрации и активной секреции в проксимальных канальцах) и частично кишечником.
Кроме уже отмеченных показаний, петлевые диуретики могут применяться также при артериальной гипертензии, циррозах печени с явлениями портальной гипертензии, хронической и острой почечной недостаточности, при гиперкаль-циемии и др. Назначают эти препараты натощак, обычно утром, иногда 2 раза в день (в зависимости от показаний и тяжести состояния).
Среди побочных эффектов можно отметить увеличение экскреции ионов К+ и возможность развития гипокалиемического алкалоза, гипомагниемию, гипе-рурикемию в связи со снижением секреции мочевой кислоты в проксимальных канальцах, обратимую ототоксичность, гипергликемию. Этакриновая кислота в большей степени, чем фуросемид, нарушает слух, обладает раздражающими свойствами.
28.1.3. Средства, действующие в конечной части дистальных канальцев и собирательных трубках (калийсберегающие диуретики)
Препараты этой группы оказывают слабый диуретический эффект, но они занимают особое место среди диуретических средств, поскольку способны усиливать выведение ионов Na+, одновременно задерживая в организме ионы К+ и Mg2+ Эти препараты не нарушают кислотно-основное состояние, проявляя свою диуретическую активность при любых смещениях уровня рН.
Триамтерен (Птерофен) и амилорид блокируют транспорт ионов Na+ внутрь клетки через натриевые каналы. Это снижает транспорт ионов К+ в обмен на Na+ через базолатеральную мембрану клетки и соответственно его секрецию в просвет канальцев. Триамтерен и амилорид всасываются и проявляют свое действие довольно быстро (при приеме внутрь через 2-3 ч). По диуретическому эффекту значительно уступают тиазидным и петлевым диуретикам (амилорид несколько эффективнее триамтерена). Продолжительность диуретического действия составляет 8-12 ч у триамтерена и до 24 ч — у амилорида. Назначают эти диуретики обычно в несколько приемов (от 2 до 4 раз в сутки).
Препараты этой группы имеют определенное значение как средства, усиливающие натрийуретическую активность других диуретиков, но главное их достоинство — способность сохранять эндогенный калий. Поэтому указанные препараты часто применяют в комплексной терапии с другими диуретиками (главным образом с салуретиками) для предупреждения развития гипокалиемии, особенно в тех случаях, когда сильные мочегонные препараты применяются длительно. В связи с этим в последние годы появилось немало комбинированных препаратов, в которых калийсберегающие диуретики сочетаются с тиазидными и петлевыми
диуретиками (Триампур, Фуро-альдопур и др.). Применять препараты этой группы предпочтительно натощак в несколько приемов в первой половине дня.
К побочным эффектам при длительном применении калийсберегающих диуретиков можно отнести возможность развития гиперкалиемии. Иногда возникает тошнота, рвота, гипотония, кожные высыпания.
28.2. АНТАГОНИСТЫ АЛЬДОСТЕРОНА
Спиронолактон (Альдактон, Верошпирон) является конкурентным антагонистом альдостерона и дезоксикортикостерона в конечном сегменте дистальных канальцев и в корковом отделе собирательных трубок. Антагонизм осуществляется на уровне внутриклеточных рецепторов минералокортикои-дов. При этом для вытеснения альдостерона из связи с рецепторами необходима концентрация спиронолактона, в 2-10 тысяч раз превышающая концентрацию альдостерона. Альдостерон увеличивает реабсорбцию ионов натрия и таким образом уменьшает их выведение, при этом повышается секреция калия. Спиронолактон оказывает противоположное действие - снижает реабсорбцию ионов натрия, при этом уменьшается секреция калия. Повышение выведения из организма ионов натрия сопровождается выведением соответствующих количеств воды.
Диуретический эффект спиронолактона выражен весьма умеренно, развивается сравнительно медленно и начинает проявляться спустя 2—5 суток после начала приема. Это связано с особенностями его фармакокинетики и скоростью развития эффекта в клетках-мишенях. Действие спиронолактона продолжается несколько дней.
Основными показаниями к применению спиронолактона являются отеки, связанные с избыточной продукцией минералокортикоидов, гипертоническая болезнь. Назначают препарат также в сочетании с диуретиками, вызывающими ги-покалиемию с целью ее коррекции.
Побочные эффекты: тошнота, рвота, диарея, импотенция, гинекомастия, нарушение менструального цикла, гиперкалиемия.
28.3. ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ
Маннитол (Маннит) — осмотически активное вещество, плохо проникающее через биологические мембраны. Маннитол не метаболизируется и выводится из организма путем клубочковой фильтрации в течение 30—60 мин после внутривенного введения.
Маннитол фильтруется через промежутки в клетках эндотелия капилляров почечных клубочков в просвет проксимальных канальцев и поддерживает высокое осмотическое давление в просвете нефрона. Маннитол не реабсорбируется в почечных канальцах и поэтому удерживает воду на всем протяжении канальцевого аппарата нефрона и, что особенно важно, в проксимальных канальцах, нисходящей части петли Генле и собирательных трубках, где вода свободно реабсорбируется через мембрану эпителиальных клеток. В результате объем мочи значительно увеличивается. Соответственно несколько снижается реабсорбция ионов Na+ и СГ.
Кроме диуретического эффекта маннитол оказывает дегидратирующее действие, что связано с его способностью повышать осмотическое давление плазмы крови. Маннитол вызывает дегидратацию тканей, защищенных гистогематичес-кими барьерами, через которые он не проникает (тканей мозга, глаз).
Препарат применяют при отеке мозга, острых приступах глаукомы, а также при отравлениях химическими веществами (форсированный диурез), при олигурии (уменьшенном мочеотделении), связанном с травмами, кровопотерей, ожогами.
Побочные эффекты: слабость, сухость во рту, тахикардия, возможны судорожные реакции.
Из других лекарственных средств, которые обладают диуретическими свойствами в медицинской практике, применяют ингибитор карбоангидразы ацета-золамид и ксантины — кофеин, теофиллин и аминофиллин.
Ацетазоламид (Диакарб) ингибирует карбоангидразу, фермент, локализованный в апикальной мембране канальцев, который активирует процессы гидратации и дегидратации угольной кислоты.
Ингибирование карбоангидразы нарушает процесс реабсорбции гидрокарбонатного иона в проксимальных канальцах, что приводит к усилению выведения бикарбонатов и к истощению их запасов в крови и тканях. Вместе с тем нарушается и реабсорбция ионов Na+. Диуретический эффект ацетазоламида сопровождается повышением рН мочи и смещением кислотно-основного состояния крови в сторону ацидоза.
Ацетазоламид уменьшает продукцию внутриглазной жидкости, что также связано с ингибированием карбоангидразы, которая содержится в ресничном теле (3fo приводит к снижению внутриглазного давления), а также уменьшает продукцию спинномозговой жидкости.
Ацетазоламид хорошо всасывается после приема внутрь. Эффект его начинает развиваться через 40—60 мин, достигает максимума через 2-4 ч и сохраняется в течение 10—12 ч.
ч Ацетазоламид в качестве мочегонного средства может применяться при отеках, связанных с недостаточностью кровообращения, циррозом печени, почечной недостаточностью. При этом развивающийся метаболический ацидоз резко снижает диуретическую активность ацетазоламида. Поэтому для поддержания эффективности после 5 дней приема препарата следует делать перерыв на 2 дня, после чего щелочной резерв крови возвращается к исходному уровню. Недостаточная эффективность и неудобство применения ограничивают назначение препарата в качестве мочегонного средства. Ацетазоламид в основном применяют при глаукоме (назначают внутрь при остром приступе глаукомы, для предоперационной подготовки больных). Местно (в виде глазных капель) при глаукоме применяется другой ингибитор карбоангидразы дорзоламид (Трусопт). Ацетазоламид назначают также при повышенном внутричерепном давлении, при эпилепсии (малых припадках у детей), при горной болезни и т.д.
Аминофиллин (Эуфиллин) нарушает реабсорбцию ионов натрия и хлора, незначительно увеличивает выведение ионов калия, не влияет на кислотно-основное состояние крови. Кроме того, аминофиллин повышает почечный кро-
воток и усиливает клубочковую фильтрацию. В связи с его способностью расслаблять гладкие мышцы бронхов аминофиллин в основном применяется как бронхорасширяющее средство (см. разд. 17.4 «Средства, применяемые при бронхиальной астме»).
Взаимодействие мочегонных средств с другими лекарственными средствами
Мочегонные средства | Взаимодействующий препарат (группа препаратов) | Результат взаимодействия |
Петлевые диуретики, Тиазиды | Сердечные гликозиды | Повышение токсичности сердечных гли-козидов вследствие снижения концентрации калия в плазме крови |
Тиазидные диуретики Фуросемид | Нестероидные противовоспалительные средства | Ослабление диуретической и гипотензивной активности, задержка жидкости и натрия |
Фуросемид Тиазиды | Амиодарон | Увеличение риска аритмий вследствие гипокалиемии |
Непрямые антикоагулянты | Уменьшение объема циркулирующей крови и повышение риска тромбоза | |
Фуросемид | Аминогликозидные антибиотики | Повышение риска ото- и нефротоксичес-кого действия |
Фуросемид (высокие дозы) | Цефалотин | Повышение риска нефротоксического действия, особенно у пожилых больных |
Фуросемид | Деполяризующие миорелаксанты (суксаметоний) | Усиление блокады нервно-мышечкой проводимости, усиление нефротоксического действия. |
Тиазидные диуретики | Производные сульфонилмочевины | Снижение эффективности пероральных гипогликемических средств |
Тиазидные диуретики | Сульфинпиразон | Возможно ингибирование терапевтической эффективности препаратов, способствующих выведению мочевой кислоты |
Калийсберегаю-щие диуретики | Ингибиторы АПФ | Риск развития гиперкалиемии (особенно у больных с почечной недостаточностью) вследствие уменьшения секреции альдо-стерона ингибиторами АПФ |
Калийсберегаю-щие диуретики | Препараты калия | Повышение риска развития гиперкалиемии, особенно у больных с нарушением функции почек |
Триамтерен | Индометацин | Возможна острая почечная недостаточность, уменьшение натрийуретического, и диуретического эффектов |
Основные препараты
Международное непатентованное название | Патентованные (торговые) названия | Формы выпуска | Информация для пациента |
Гидрохлоротиа-зид (Hydrochlo-rothiazidum) | Гипотиазид, Дихлотиазид | Таблетки по 0,025 г и по 0,1 г | Внутрь после еды. Принимают в первой половине дня. При длительной терапии препарат |
Окончание таблицы
1 | 2 | 3 | 4 |
| | | назначают 2—3 раза в неделю с препаратами калия и магния |
Циклопентиа-зид (Cyclopen-thiazidum) | Циклометиазид | Таблетки по 0,0005 г | Внутрь после еды. Утром 1 раз в день |
Хлорталидон (Chlortalidonum) | Гигротон, Оксодолин | Таблетки по 0,05 г | Внутрь до еды (обычно утром) 1 раз в день |
Клопамид (Clopamidum) | Бринальдикс | Таблетки по 0,02 г | Внутрь до еды (обычно утром) 1 раз в день |
Фуросемид (Furosemidum) | Лазикс | Таблетки по 0,04 г; ампулы по 2 мл 1 % раствора | Внутрь до еды 1 раз в день (утром). Раствор вводят медленно |
Буметанид (Bumetanidum) | Юринекс | Таблетки по 0,001 г; ампулы 0,025% - 2 мл | Внутрь утром до еды. Раствор вводят внутривенно медленно (2-3 мин) |
Кислота этакри-новая (Acidum etacrynicum) | Урегит | Таблетки по 0,05 г; ампулы по 0,05 г натриевой соли этакриновой кислоты, внутривенно | Внутрь до еды (обычно с утра). При внутривенном введении содержимое ампулы растворяют в 10—20 мл изотонического раствора NaCl или глюкозы |
Спиронолактон (Spironolacto- num) | Альдоктон, Верошпирон | Таблетки по 0,025 г | Внутрь, обычно 2-4 раза в день |
Триамтерен (Triamterenum) | Птерофен | Таблетки по 0,05 г | Внутрь после еды |