Р. Н. Аляутдина 2-е издание, исправленное Рекомендовано умо по медицинскому Допущено Министерством образования и фармацевтическому образованию вузов Российской Федерации в качестве России в качестве учебник

Вид материала

Учебник

Содержание Средства, снижающие уровень атерогенных липопротеинов (гиполипидемические средства) Лпнп + лпонп 24.1. Ингибиторы 3-гидрокси-з-метилглутарил-коэнзим а-редуктазы (статины) Aspergillus terreus 24.2. Секвестранты желчных кислот 24.3. Препараты никотиновой кислоты 24.4. Производные фиброевой кислоты (фибраты) Взаимодействие антигиперлипопротеинемических средств с другими лекарствен­ными средствами Основные препараты

Подобный материал:

• С. Н. Федоров Н. С. Ярцева А. О. Исманкулов Глазные болезни Рекомендовано умо по медицинскому, 11325.47kb.
• С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
• Г. В. Плеханова И. Н. Смирнов, В. Ф. Титов философия издание 2-е, исправленное и дополненное, 4810.28kb.
• Н. С. Елманова История международных отношений и внешней политики России 1648-2000, 4874.79kb.
• В. И. Королева Москва Магистр 2007 Допущено Министерством образования Российской Федерации, 4142.55kb.
• Ю. А. Бабаева Допущено Министерством образования Российской Федерации в качестве учебник, 7583.21kb.
• Отечественная история, 1627.22kb.
• К. Э. Фабри Основы зоопсихологии 3-е издание Рекомендовано Министерством общего и профессионального, 5154.41kb.
• Т. В. Корнилова экспериментальная психология теория и методы допущено Министерством, 5682.25kb.
• Т. В. Корнилова экспериментальная психология теория и методы допущено Министерством, 5682.25kb.

Глава 24.

СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ УРОВЕНЬ АТЕРОГЕННЫХ ЛИПОПРОТЕИНОВ (ГИПОЛИПИДЕМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА)

Средства, снижающие повышенный уровень атерогенных липопротеинов (ЛП) в плазме крови, применяются с целью предупреждения прогрессирования ате-росклеротического процесса.

По определению Комитета экспертов ВОЗ, атеросклероз - это вариабельная комбинация изменений интимы артерий, включающая в себя накопление липи-дов, липопротеинов, сложных углеводов, фиброзной ткани, компонентов крови, кальцификацию и сопутствующие изменения средней оболочки (медии) сосуди­стой стенки. При атеросклерозе поражаются сосуды эластического и мышечно-эластического типа (аорта, сосуды головного мозга, коронарные сосуды сердца), реже сосуды нижних конечностей.

Отмечена прямая зависимость между повышением уровня общего холестери­на (ХС) и холестерина липопротеинов низкой плотности (ХС ЛПНП) в сыворот­ке крови и смертностью от сердечно-сосудистой патологии.

Холестерин является важным для организма стеролом, так как входит в состав клеточных мембран, используется для синтеза стероидных гормонов и желчных кислот. В организме холестерин в основном синтезируется в печени, а также час­тично поступает с пищей. Триглицериды используются в организме как источ­ник энергии. Холестерин и триглицериды относятся к высоколипофильным со­единениям, поэтому в крови циркулируют в комплексе с полярными липидами и аполипопротеинами, образуя липопротеины. В табл. 24.1. представлены сведе­ния об основных липопротеинах плазмы крови.

ЛПОНП образуются в печени, содержат 10—15% ХС и обогащены триглице-ридами. Под влиянием липопротеинлипазы эндотелия сосудистой стенки часть триглицеридов ЛПОНП расщепляется и они превращаются в ЛППП, которые за­тем подвергаются липолизу и превращаются в ЛПНП. ЛПНП содержат порядка 55% ХС и являются основными переносчиками ХС из плазмы крови в перифе-

Таблица 24.1. Основные липопротеины плазмы крови

Липопротеины (ЛП)	Липидный состав	Апопротеины	Роль липопротеинов в организме
Хиломикроны (ХМ)	Холестерин - 2-7% Триглицериды — 80-95% Фосфолипиды - 3-9%	Апо А Апо В-48 Апо С Апо Е	Выполняют транспортные функции в отношении экзогенных триглице-ридов. Под действием липопротеин-липазы эндотелия сосудов триглице­риды хиломикронов распадаются, высвобождая жирные кислоты и гли­церин. Ремнанты хиломикронов, со­держащие холестерин, связываются с печеночными ЛП-рецепторами и катаболизируются в печени
Липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП)	Холестерин - 10-15% Триглицериды - 55% Фосфолипиды - 10-20%	Апо В-100 Апо Е Апо С	Обладают атерогенной активностью. Включают главным образом эндо­генные триглицериды, которые час­тично расщепляются под действием липопротеинлипазы эндотелия со­судов, при этом происходит превра­щение ЛПОНП в ЛППП
Липопротеины промежуточной плотности (ЛППП)	Холестерин — 20-40% Триглицериды - 20-50% Фосфолипиды - 15-25%	Апо В-100 Апо Е	Нестойкие липопротеины, подвер­гаются липолизу и быстро переходят в ЛПНП, обладают атерогенной ак­тивностью
Липопротеины низкой плотности (ЛПНП)	Холестерин — 55% Триглицериды - 5-15% Фосфолипиды - 20-25%	Апо-(а) Апо В-100	Ведущая роль в развитии атероскле­роза, так как ЛПНП являются основ­ными переносчиками холестерина из плазмы крови к периферическим тканям
Липопротеины высокой плотности (ЛПВП)	Холестерин - 15-25% Триглицериды - 5-10% Фосфолипиды —20-30%	Апо А Апо А1, меньше Апо С и Апо Е	Осуществляют транспорт холестери­на из периферических тканей в пе­чень, где холестерин передается в ЛПОНП, являются антиатерогенными

рические ткани. ЛПНП связываются со специфическими ЛПНП-рецепторами на поверхности клеток, после чего происходит эндоцитоз липопротеинов (рис. 24.1).

При гиперлипопротеинемии ЛПНП и их предшественники (ЛППП и ЛПОНП) могут быть атерогенными. ЛПНП проникают в интиму сосудов. Макрофаги спо­собны вызывать окислительную модификацию ЛПНП за счет генерирования ак­тивных форм кислорода, что приводит к резкому повышению атерогенности ЛПНП. Макрофаги поглощают окисленные формы ЛПНП, и это приводит к об­разованию «пенистых» клеток (макрофагов с накопленными в них эфирами хо­лестерина, что придает их цитоплазме вид пены). Распадаясь, «пенистые» клетки способствуют образованию атеросклеротической бляшки.

Самыми мелкими частицами из всех липопротеинов являются ЛПВП, кото­рые содержат 15-25% ХС. ЛПВП играют важную роль в транспорте ХС из тканей в печень, где происходит катаболизм ХС. Поскольку ЛПВП транспортируют




избыток холестерина из интимы сосудистой стенки, эти липопротеины обладают антиатерогенной активностью. Кроме того, ЛПВП уменьшают липемию, возни­кающую после приема пищи, защищают ЛПНП от перекисного окисления и та­ким образом угнетают захват ЛПНП макрофагами, что тормозит атерогенез.

В патогенезе атеросклероза важное значение имеет увеличение содержания атерогенных липопротеинов. С повышением уровня отдельных липопротеинов связаны следующие типы гиперлипопротеинемий (табл. 24.2).

Таблица 24.2. Характеристика гиперлипопротеинемий

Типы гиперлипопротеинемий	Повышенный уровень липопротеинов
I	Хиломикроны
На	ЛПНП
lib	ЛПНП + ЛПОНП
III	лппп
IV	ЛПОНП
V	Хиломикроны + ЛПОНП

Для снижения риска прогрессирования атеросклероза необходимо использо­вать лекарственные средства, снижающие в плазме крови уровень атерогенных и повышающих уровень антиатерогенных липопротеинов.

Антигиперлипопротеинемические (гиполипидемические) средства, с помощью которых возможна коррекция липидного обмена при атеросклерозе, классифи­цируются следующим образом:

• ингибиторы З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (статины);
  
• секвестранты желчных кислот;
  
• препараты никотиновой кислоты;
  
• производные фиброевой кислоты (фибраты).
  

24.1. ИНГИБИТОРЫ 3-ГИДРОКСИ-З-МЕТИЛГЛУТАРИЛ-КОЭНЗИМ А-РЕДУКТАЗЫ (СТАТИНЫ)

Ловастатин (Мевакор), симвастатин (Зокор), правастатин (Ли-постат), флувастатин (Лескол), аторвастатин (Липримар)

Статины обладают высокой гиполипидемической активностью и представля­ют одну из наиболее перспективных групп лекарственных средств в профилакти­ке и лечении атеросклероза. Препараты обратимо ингибируют З-гидрокси-3-ме-тилглутарил-коэнзим А-редуктазу (ГМГ-КоА-редуктаза), ключевой фермент синтеза ХС на этапе образования мевалоновой кислоты. В результате содержание ХС в печени уменьшается, а количество рецепторов ЛПНП на гепатоцитах ком­пенсаторно увеличивается, что приводит к снижению содержания ЛПНП плаз­мы крови за счет увеличения рецептор-зависимого эндоцитоза ЛПНП. Кроме того, статины способны незначительно уменьшать уровни ЛППП и ЛПОНП и несколь­ко повышать уровень ЛПВП в плазме крови.

Ловастатин получают из грибка Aspergillus terreus, а симвастатин и правастатин являются химическими производными ловастатина. Эти статины в своей химической структуре имеют гидронафталеновое кольцо, ко­торое вступает во взаимодействие с ферментом ГМГ-КоА-редуктазой, а также эти соединения имеют оксикислоту в боковой цепи, которая придает сходство с мевалонатом.



Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами, так как они представля­ют собой неактивные лактоны, которые предварительно должны гидролизоваться в р-оксикислоты, чтобы стать фармакологически активными соединениями.

Флувастатин является синтезированным ингибитором ГМГ-Ко А-редук­тазы и по химической структуре отличается от первых трех, так как является про­изводным мевалонолактона, имеет в своей структуре фторфенилиндольную часть, что делает его похожим на коэнзим А, а также имеет боковую цепь, схожую с ме-

валонатом. Правастатин и флувастатин содержат в своей химической структуре оксикислоты и поэтому они фармакологически активны в исходном состоянии. Основным показанием для статинов является гиперлипопротеинемия Иа типа (повышенный уровень ЛПНП). Препараты назначают внутрь 1 раз в сутки. Био­доступность статинов при введении внутрь невелика, наиболее низкая у ловаста-тина и симвастатина - меньше 5%, у правастатина - 18% и флувастатина около 24%. Низкая биодоступность статинов связана с тем, что они метаболизируются при первом прохождении через печень.



Взаимодействие статинов с пищей происходит по-разному. Так, биодоступ­ность ловастатина возрастает, если препарат принимается после еды; биодоступ­ность симвастатина не изменяется от приема пищи; а биодоступность праваста­тина и флувастатина уменьшается, если препараты приняты после еды.

Максимальная концентрация в крови ловастатина и симвастатина достигает­ся через 2-4 ч соответственно, а правастатина и флувастатина - через 0,71-1,5 ч и 0,5 ч соответственно. Через гематоэнцефалический барьер хорошо проникаю! липофильные соединения, такие как ловастатин, а флувастатин и правастатин практически не проходят через этот барьер.

Препараты обычно применяются длительно (в течение нескольких месяцев). переносятся относительно хорошо. Побочные эффекты: диспептические рас­стройства, бессонница, головная боль, эритема кожи, сыпь. Зависимый от дозы побочный эффект — гепатотоксичность (с повышением уровня трансаминаз или без него) — могут вызывать все препараты группы статинов. Характерный и наи­более тяжелый побочный эффект для всех препаратов — миопатия.

24.2. СЕКВЕСТРАНТЫ ЖЕЛЧНЫХ КИСЛОТ

Колестирамин (Квестран), колестипол (Холестид)



Колестирамин и колестипол представляют собой анионообменные смолы, примерно одинаковой эффективности. В кишечнике они образуют не вса­сывающиеся комплексы с желчными кислотами, что приводит к усилению выве­дения желчных кислот из организма (в обычных условиях желчные кислоты вклю­чены в энтерогепатическую циркуляцию). В результате увеличивается синтез желчных кислот de novo из эндогенного холестерина, истощая запасы его в клет­ках печени. Для восстановления содержания холестерина в гепатоцитах компен­саторно увеличивается количество ЛПНП-рецепторов на мембране гепатоцитов. За счет этого возрастает эндоцитоз ЛПНП, что приводит к снижению содержа­ния ЛПНП в плазме крови.

Колестирамин и колестипол применяются при гиперхолестеринемии На типа внутрь, в 2—3 приема в течение 14 дней. Действие препаратов начинается через 24—48 ч, продолжительность действия 12—24 ч. Пик действия достигается в тече­ние месяца. Эффект сохраняется в течение 2-4 нед после отмены препарата. По­бочные эффекты: запоры, тошнота, изжога, метеоризм, головная боль.

24.3. ПРЕПАРАТЫ НИКОТИНОВОЙ КИСЛОТЫ

Никотиновая кислота (Ниацин) и ее пролонгированные формы (Эн-дурацин).



Никотиновая кислота оказывает гиполипидемическое действие путем снижения мобилизации свободных жирных кислот из жировых депо и поступле­ния их в печень, что приводит к уменьшению биосинтеза ТГ в печени, и образо­ванию ЛПОНП и угнетению секреции печенью ЛПОНП. Уровень плазменных ЛПОНП, ЛППП и ЛПНП снижается, а уровень антиатерогенных ЛПВП повы­шается. Никотиновую кислоту назначают в дозе 1,5—3 г в сутки.

Пик гиполипидемического действия наступает через 2 мес и эффект сохраня­ется в течение 2—6 нед после отмены препарата. При приеме внутрь препарат быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. t составляет 45 мин. В организме препа­рат подвергается метаболизму в печени и экскретируется почками в основном в неизмененном виде.

Никотиновую кислоту можно применять при гиперлипопротеинемии На, ПЬ, III, IV и V типов. Из побочных эффектов следует отметить: покраснение лица, кожный зуд, расстройства со стороны ЖКТ и сердечно-сосудистой системы.

24.4. ПРОИЗВОДНЫЕ ФИБРОЕВОЙ КИСЛОТЫ (ФИБРАТЫ)

Гемфиброзил (Регулип, Иполипид), фенофибрат (Липантил), б е з а -фибрат, ципрофибрат (Липанор)



Производные фиброевой кислоты (фибраты) различаются между собой по хи­мической структуре, по некоторым особенностям механизма действия и по выра­женности гиполипидемического эффекта. Все они применяются в основном при гиперлипопротеинемии III, IV и V типов. Фибраты увеличивают активность ли-

попротеинлипазы сосудистой стенки, повышают катаболизм ЛПОНП, повышается также катаболизм ЛППП, что приводит к снижению продукции ЛПОНП и ЛППП.

Гемфиброзил при приеме внутрь хорошо всасывается из ЖКТ в кровь, его биодоступность составляет 97%, пик плазменной концентрации достигается че­рез 1-2 ч, метаболизируется в печени, t после приема однократной дозы со­ставляет 1,5 ч. Выводится препарат из организма почками в количестве 70% (боль­шая часть в неизмененном виде). Гиполипидемический эффект гемфиброзила начинается через 2-5 дней, пик действия наступает через 4 нед.

Препарат обычно назначается в два приема за 30—40 мин до еды. Из побоч­ных эффектов отмечаются диспептические расстройства, холелитиаз; миалгия, миозит, головная боль, затуманенное зрение. Фибраты нельзя комбинировать со статинами.

Фенобитрат является пролекарством, которое в тканях превращается в фе-нофиброевую кислоту. При длительном применении препарат значительно сни­жает уровень общего холестерина (на 16—35%) и ТГ (на 30-60%). Пролонгиро­ванная форма препарата содержит фенофибрат в микронизированной форме, имеет улучшенные фармакокинетические показатели, позволяющие назначать препарат один раз в сутки.

Ципрофибрат отличается от других фибратов большим значением t (48— 120 часов), несколько лучше переносится и назначают препарат один раз день после еды вечером. В отношении побочных эффектов фенофибрат, безафибрат и ципрофибрат не отличаются от гемфиброзила. Выраженное антигиперлипидеми-ческое действие может быть достигнуто при сочетании препаратов с разным ме­ханизмом действия:

секвестранты + никотиновая кислота;

секвестранты + статины.

24.5. АНТИОКСИДАНТЫ

Пробукол (Фенбутол) по химической структуре относится к бисфенолам и напоминает токоферол. Механизм его действия не вполне ясен. Пробукол увели­чивает катаболизм ЛПНП, снижает уровень ЛПНП, но одновременно также сни­жает уровень ЛПВП, что приводит к неблагоприятному соотношению ЛПНП и ЛПВП. Пробукол обладает антиоксидантным действием. Таким образом пробу­кол, защищая липопротеины от окисления, подавляет образование «пенистых» клеток в интиме сосудов.



Всасывание пробукола из ЖКТ в кровь ограничено, биодоступность состав­ляет 2-6%, прием препарата вместе с пищей повышает его биодоступность, t составляет более 1 мес. Поскольку препарат обладает высокой липофильностью, он сохраняется в жировой ткани до 6 мес. Выводится из организма в основном через ЖКТ с желчью и только 2% с мочой.

Гипохолестеринемическое действие пробукола начинает развиваться через 2-4 ч после приема, пик действия достигается через 1—3 мес, а после прекращения

приема препарата его действие сохраняется в течение 20 дней и более. Препарат обычно хорошо переносится и применяется в основном как гипохолестеринеми-ческое средство при неэффективности других препаратов. Наиболее частыми побочными эффектами являются тошнота, диарея, боли в животе, нарушение функционального состояния печени.

Взаимодействие антигиперлипопротеинемических средств с другими лекарствен­ными средствами

Антигиперли-попротеинемические средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Колестирамин	Дигоксин (З-Адреноблокаторы Амиодарон Тетрациклины Диуретики Жирорастворимые витамины Фолиевая кислота НПВС Глюкокортикоиды	Нарушение всасывания взаимодей­ствующих препаратов
Левастатин	Циклоспорины Эритромицин Гемфиброзил и другие фибраты Кислота никотиновая Верапамил Противогрибковые азолы	Повышение риска острого некроза скелетных мышц (рабдомиолиза) и острой почечной недостаточности
Гемфиброзил	Антикоагулянты непрямого действия Статины	Увеличение антикоагулянтного эф­фекта. Риск развития рабдомиолиза

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Колестирамин (Gholestyraminum)	Квестран	Порошок в полиэти­леновых мешочках по 500 г	Принимают до еды или во время еды, растворяя в воде или соке. При появлении тягостных по­бочных эффектов, которые не ус­траняются при снижении дозы, препарат отменяют
Ловастатин (Lovastatinum)	Мевакор	Таблетки по 0,01; 0,02 и 0,04 г	Принимают 1 раз в сутки после еды (предпочтительно после ве­чернего приема пищи), запивая достаточным количеством воды
Симвастатин (Simvastatinum)	Зокор	Таблетки по 0,005; 0,01; 0,02 и 0,04 г	Принимают 1 раз в сутки, неза­висимо от приема пищи
Правастатин (Pravastatinum)	Липостат	Таблетки по 0,01 и 0,02 г	Принимают 1 раз в сутки за 30-40 мин до приема пищи

Окончание таблицы

1	2	3	4
Гемфиброзил (Gemfibrosilum)	Гевилон Регулип Иполипид	Капсулы по 0,3 г; таблетки, покрытые обо­лочкой, по 0,45 и 0,6 г	Принимают 2 раза в сутки, за 30-40 мин до завтрака и ужина
Ципрофибрат (Ciprofibratum)	Липанор	Капсулы по 0,1 г	Принимают 1 раз в сутки после еды
Кислота никотиновая (Acidum nicotinicum)	Ниацин	Порошок и таблетки по 0,05 г	Принимают 2—3 раза в сутки на­тощак, а при плохой переноси­мости - после еды