Р. Н. Аляутдина 2-е издание, исправленное Рекомендовано умо по медицинскому Допущено Министерством образования и фармацевтическому образованию вузов Российской Федерации в качестве России в качестве учебник

Вид материала

Учебник

Содержание Гипотензивные средства (антигипертензивные средства) Гипертоническая болезнь Симптоматическая артериальная гипертензия (вторичная артериальная гипер­тензия) Сердечный выброс Объем циркулирующей крови 21.1. Средства, уменьшающие влияние симпатической иннервации на сердечно­сосудистую систему (нейротропные средства) Препараты центрального действия, понижающие тонус сосудодвигательного центра 2) β-Адреноблокаторы 21.2. Средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы 1) Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) 2) Ингибиторы вазопептидаз 3) Блокаторы ангиотензиновых AT -рецепторов 21.3. Сосудорасширяющие средства миотропного действия 1) Блокаторы кальциевых каналов 3) Миотропные препараты с другими механизмами действия 21.4. Мочегонные средства (диуретики) Комбинированные антигипертензивные препараты фиксированного состава Взаимодействие антигипертензивных средств с другими лекарственными средствами Основные препараты

Подобный материал:

• С. Н. Федоров Н. С. Ярцева А. О. Исманкулов Глазные болезни Рекомендовано умо по медицинскому, 11325.47kb.
• С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
• Г. В. Плеханова И. Н. Смирнов, В. Ф. Титов философия издание 2-е, исправленное и дополненное, 4810.28kb.
• Н. С. Елманова История международных отношений и внешней политики России 1648-2000, 4874.79kb.
• В. И. Королева Москва Магистр 2007 Допущено Министерством образования Российской Федерации, 4142.55kb.
• Ю. А. Бабаева Допущено Министерством образования Российской Федерации в качестве учебник, 7583.21kb.
• Отечественная история, 1627.22kb.
• К. Э. Фабри Основы зоопсихологии 3-е издание Рекомендовано Министерством общего и профессионального, 5154.41kb.
• Т. В. Корнилова экспериментальная психология теория и методы допущено Министерством, 5682.25kb.
• Т. В. Корнилова экспериментальная психология теория и методы допущено Министерством, 5682.25kb.

Глава 21.

ГИПОТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА)

Гипотензивные средства - средства, снижающие артериальное дав­ление вне зависимости от его исходного уровня.

Антигипертензивные средства - средства, понижающие повышен­ное артериальное давление при артериальной гипертензии.

Артериальная гипертензия — это устойчивое превышение систолического и циастолического АД в состоянии покоя выше 140 и 90 мм рт.ст. соответственно.

В зависимости от причины повышения АД, различают два основных вида ар­териальной гипертензии.

Гипертоническая болезнь (первичная артериальная гипертензия, эссенциаль-ная гипертензия) — это состояние, при котором повышенное артериальное дав­ление является основным симптомом заболевания. Этот вид гипертензии явля­ется распространенным заболеванием, встречающимся у 15—30% взрослого населения. Возникает чаще у людей, подверженных стрессам и проживающих в промышленно развитых регионах.

Считается, что определенную роль в развитии гипертензии могут играть гене­тические нарушения, связанные с дефектом клеточных мембран, что при дей­ствии провоцирующих факторов (стресс, избыточное потребление соли, промыш­ленная вибрация, электромагнитное излучение и т.д.) приводит к изменению транспорта ионов через мембрану.

Симптоматическая артериальная гипертензия (вторичная артериальная гипер­тензия), которая является одним из симптомов, возникающим на фоне других заболеваний (заболеваний почек, эндокринной системы и др.).

Уровень артериального давления зависит от многих факторов, среди которых можно выделить три основных.

Сердечный выброс — определяется силой и частотой сокращений сердца.

Общее периферическое сопротивление — определяется тонусом гладких мышц сосудов.

Объем циркулирующей крови - увеличивается при задержке в организме жидкости.

Значение имеет также вязкость и электролитный состав циркулирующей кро­ви и другие факторы.

Артериальное давление регулируется многими механизмами, которые в норме обеспечивают его адекватный уровень как в покое, так и при различных физио­логических состояниях.

Нейрогенная регуляция включает преимущественно симпатическую иннерва­цию сердца и сосудов (импульсы от сосудодвигательного центра поступают к кар-диомиоцитам и гладкомышечным клеткам сосудов).

Гуморальная регуляция представлена вазоактивными эндогенными вещества­ми, контролирующими тонус сосудов через соответствующие рецепторы на глад-комышечных клетках сосудов (табл. 21.1). Ключевую роль в регуляции тонуса сосудов и объема циркулирующей крови выполняет ренин-ангиотензин-альдо-

Таблица 21.1. Вазоактивные эндогенные вещества

Сосудосуживающие эндогенные вещества	Сосудорасширяющие эндогенные вещества
Адреналин	Ацетилхолин
Норадреналин	Брадикинин
Вазопрессин	Гистамин
Ангиотензин II	Серотонин
Нейропептид Y	Дофамин
Простагландин ¥2а	Аденозин
Тромбоксан	АТФ
Эндотелии	Простагландины Е, и Е2, простациклин Эндотелиальный релаксирующий фактор, атриопептин (предсердный натрийуретический фактор), адреномедуллин

стероновая система (РААС), основным действующим компонентом которой яв­ляется ангиотензин II, а также калликреин-кининовая система, которая является депрессорной (действующие вещества — брадикинин и другие кинины).

Снижение и поддержание артериального давления на нормальном уровне по­зволяет предупредить развитие гипертрофии левого желудочка сердца, атероск­лероза сосудов, поражение сосудов сетчатки, поражение почек. Кроме того, при этом достоверно снижается риск развития инфаркта миокарда, инсульта.

В качестве антигипертензивных средств применяются лекарственные препа­раты различных фармакологических групп (рис. 21.1), которые можно классифи­цировать в соответствии с их основными принципами действия:

1. средства, уменьшающие влияние симпатической иннервации на сердечно­сосудистую систему (нейротропные средства);
   
2. средства, снижающие активность ренин-ангиотензиновой системы;
   
3. миотропные гипотензивные средства;
   
4. диуретики.
   

21.1. СРЕДСТВА, УМЕНЬШАЮЩИЕ ВЛИЯНИЕ СИМПАТИЧЕСКОЙ ИННЕРВАЦИИ НА СЕРДЕЧНО­СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ (НЕЙРОТРОПНЫЕ СРЕДСТВА)

Стрессорные факторы имеют значение для развития гипертонической болез­ни, поэтому при лечении гипертонической болезни, в особенности начальных форм, используются седативные средства, анксиолитики.

Препараты центрального действия, понижающие тонус сосудодвигательного центра: клонидин (Клофелин, Гемитон), гуанфацин (Эстулик), медил-дофа (Допегит), моксонидин (Цинт, Физиотенз),рилменидин (Альбарел).

Гипотензивный эффект клонидина обусловлен стимуляцией а₂-адреноре-цепторов нейронов ядер солитарного тракта и Ij-имидазолиновых рецепторов ней­ронов ростровентролатеральной части продолговатого мозга, входящих в состав сосудодвигательного центра. При применении препарата уменьшается импуль-сация от сосудодвигательного центра к сердцу и сосудам, снижается высвобож­дение ренина из юкстагломерулярных клеток почек. В результате этого уменьша­ется сердечный выброс и общее периферическое сопротивление сосудов.



Назначают клонидин при лечении гипертонической болезни внутрь в таблет­ках. При приеме внутрь клонидин хорошо всасывается, выраженный гипотен­зивный эффект развивается в течение 2—4 ч, продолжительность действия состав­ляет 6-12 ч. С целью пролонгирования гипотензивного эффекта клонидин включен в трансдермальную терапевтическую систему - полимерный пластырь с дозировкой на 7 дней (наклеивается один раз в неделю). При гипертензивных кри­зах клонидин назначают под язык (в таблетках) и парентерально (внутривенно).

Из побочных эффектов при систематическом применении клонидина отмеча­ют сухость во рту, седативный эффект, депрессию, сонливость, головокружение, задержку натрия, жидкости, появление отеков, запоры. Клонидин потенцирует действие этилового спирта, снотворных наркотического типа действия. Не реко­мендуется при приеме клонидина употребление спиртных напитков.

При резком прекращении приема клонидина возникает синдром отмены, ко­торый выражается в развитии гипертензивного криза. Поэтому отмену препарата производят с постепенном снижением дозы в течение 7—10 дней.

Клонидин понижает внутриглазное давление, уменьшая секрецию внутриглаз­ной жидкости. Препарат обладает центральным анальгезирующим действием и выраженным седативным эффектом (см. стр. 202).

Гуанфацин за счет стимуляции центральных а₂-адренорецепторов вызы­вает уменьшение симпатических влияний на сердечно-сосудистую систему. Дей-

ствует подобно клонидину, но более продолжительно (длительность гипотензив­ного эффекта - 24 ч). Назначают 1 раз в сутки.

Побочные эффекты аналогичны таковым для клонидина. Седативный эффект гуанфацина менее выражен, чем у клонидина, и меньше вероятность развития синдрома отмены.

Метилдофа оказывает гипотензивное действие за счет превращения в а-метилнорадреналин, который стимулирует центральные а₂-адренорецепторы нейронов солитарного тракта и таким образом снижает активность сосудодвига-тельного центра. Это приводит к снижению общего периферического сопро­тивления и уменьшению артериального давления. Гипотензивный эффект при приеме препарата внутрь наступает через 3—5 ч и продолжается в течение су­ток. При приеме препарата отмечаются сухость во рту, ортостатическая гипотен-зия, задержка натрия и жидкости в организме, отеки, констипация. Аналогично клофелину действие метилдофы на ЦНС проявляется сонливостью и седатив-ным эффектом. Кроме того, возможны нарушение функции печени, явления паркинсонизма, лейкопения, гемолитическая анемия, нарушения половых функций и др.

Клонидин, гуанфацин и метилдофа представляют первое поколение гипотен­зивных препаратов центрального действия. Присущие им побочные эффекты, труд­ности в дозировании и развитие синдрома отмены ограничивают их применение.

Моксонидин избирательно стимулирует 1,-имидазолиновые рецепто­ры в ростровентролатеральной части продолговатого мозга (и в меньшей степени а₂-адренорецепторы нейронов ядер солитарного тракта) и в связи с этим тормозит активность сосудодвигательного центра.



Считают, что эндогенным лигандом имидазолиновых рецепторов является аг-мантин, представляющий собой декарбоксилированный аргинин.

Моксонидин хорошо всасывается при приеме внутрь, не метаболизируется при первом прохождении через печень, что объясняет его высокую биодоступность. Препарат назначают 1—2 раза в сутки.

Из побочных эффектов следует отметить сухость во рту, головокружение, сла­бость и утомляемость. Препарат обладает меньшим сродством к центральным а₂-адренорецепторам, и побочные эффекты (сухость во рту, седативный эффект) выражены у него в существенно меньшей степени, чем у других гипотензивных средств центрального действия, в меньшей степени выражен синдром отмены.

Ганглиоблокаторы: азаметония бромид (Пентамин), гексаметония бензосульфонат (Бензогексоний).

Ганглиоблокаторы (см. разд. 8.2.2. «Ганглиоблокаторы») вызывают блокаду симпатических ганглиев, что приводит к уменьшению тонуса артериальных со­судов и снижению артериального давления, расширению вен и снижению веноз­ного давления. Однако одновременная блокада парасимпатических ганглиев мо­жет привести к возникновению тахикардии, а также проявляется рядом других побочных эффектов (нарушение аккомодации, сухость во рту, атония кишечника и мочевого пузыря). Кроме того, вследствие расширения венозных сосудов су­ществует опасность развития ортостатического коллапса.

Несмотря на высокую эффективность ганглиоблокаторов как гипотензивных средств, они в настоящее время используются редко — в основном при гипертен-зивных кризах. Вводят парентерально. Продолжительность действия 2,5-3 ч.

Симпатолитики: резерпин (Рауседил), гуанетидин (Октадин).

Препараты этой группы снижают артериальное давление, угнетая высвобож­дение норадреналина из окончаний симпатических (адренергических) волокон (см. разд. 9.2.2. «Симпатолитики»). Это приводит к снижению сердечного выб­роса и тонуса периферических сосудов.

Резерпин нарушает процесс депонирования норадреналина в везикулах. В цитоплазме варикозных утолщений норадреналин разрушается МАО. Это при­водит к истощению запасов норадреналина и уменьшению его высвобождения из окончаний адренергических волокон. В результате снижается сердечный выброс и уменьшается общее периферическое сопротивление сосудов - артериальное дав­ление снижается. Резерпин применяют в комплексном лечении гипертоничес­кой болезни. Развитие гипотензивного эффекта происходит постепенно, выра­женный эффект отмечается через 1-2 недели, действует длительно. Препарат оказывает угнетающее действие на ЦНС (истощает запасы норадреналина, дофа­мина и серотонина), что проявляется в виде сонливости, паркинсонизма, деп­рессии. Кроме того, препарат вызывает брадикардию, заложенность носа, повы­шает секрецию НС1 (может вызвать ульцерогенный эффект).

Гуанетидин препятствует обратному захвату норадреналина варикозными утолщениями, сам подвергается нейрональному захвату с помощью тех же транс­портных систем и накапливается в везикулах, вытесняя из них норадреналин, что приводит к истощению его запасов и уменьшению высвобождения в синаптичес-кую щель. Гуанетидин в отличие от резерпина чаще вызывает ортостатический коллапс. Гуанетидин эффективнее резерпина, но в связи с выраженными побоч­ными эффектами его применяют редко.

Средства, блокирующие адренорецепторы (см. разд. 9.2.1. Адреноблокаторы)

1) а-Адреноблокаторы

Фентоламин (Регитин) ифеноксибензамин оказывают неселектив­ное действие, блокируя а, и а₂-адренорецепторы. Они противодействуют эффек­там адреналина и норадреналина и вызывают расширение артерий, уменьшение периферического сопротивления и снижение артериального давления, расширение вен и снижение венозного давления. Блокируя пресинаптические ос₂-адреноре-цепторы, они повышают выделение норадреналина окончаниями симпатических волокон, что приводит к тахикардии. Кроме того, они вызывают рефлекторную тахикардию.

Неселективные α1- и а₂-адреноблокаторы преимущественно применяются для диагностики и лечения вторичной артериальной гипертензии, связанной с опу­холью надпочечников (феохромоцитома), а также при спазмах периферических сосудов (болезнь Рейно, эндартериит). Введение этих препаратов часто сопровож­дается развитием тахикардии и ортостатической гипотензии.

Селективные α1-адреноблокаторы - празозин (Минипресс), доксазо-зин, теразозин, блокируя постсинаптические α1-адренорецепторы, вызыва­ют расширение сосудов и уменьшение общего периферического сопротивления, что приводит к снижению артериального давления, вследствие чего вызывают рефлекторную тахикардию. Блокируя α-адренорецепторы вен, понижают ве­нозное давление.

«Феномен первой дозы», который проявляется ортостатической гипотен-зией, может возникнуть (у 25% пациентов) после приема начальной дозы пра-зозина, поэтому важно начинать лечение артериальной гипертензии с наи­меньших (пороговых) доз препарата (У₂ таблетки на ночь) с последующим их уве­личением.

2) β-Адреноблокаторы

Препараты этой группы занимают ведущее место в лечении артериальной ги­пертензии. Используются неселективные β -Адреноблокаторы (неизбирательно блокируют β₁- и β₂-адренорецепторы) - пропранолол (Анаприлин), надо-лол (Коргард) и кардиоселективные (преимущественно блокируют β₁-адрено-рецепторы) — атенолол (Тенормин), бетаксолол (Локрен), небиволол (Небилет), бисопролол (Конкор) (см. разд. 9.2.1. «Адреноблокаторы»).

Возможные механизмы гипотензивного действия β-адреноблокаторов:

• снижение сердечного выброса за счет блокады β-адренорецепторов сердца (блокада β-адренорецепторов сердца приводит к снижению сократимости мио­карда и уменьшению частоты сокращений сердца);
  
• уменьшение симпатической стимуляции периферических сосудов за счет блокады пресинаптических β₂-адренорецепторов и уменьшения высвобождения норадреналина из окончаний постганглионарных симпатических волокон;
  
• торможение секреции ренина почками.
  

Кроме того, некоторые β-Адреноблокаторы (пропранолол) оказывают угнета­ющее действие на ЦНС. Дополнительным сосудорасширяющим компонентом гипотензивного действия небиволола является стимуляция выделения N0 эндо­телием сосудов.

3) а- и β-Адреноблокаторы

Лабеталол (Трандат) икарведилол (Дилатренд) вызывают выраженное и длительное гипотензивное действие за счет неселективной блокады β-адрено-рецепторов и селективной блокады а-адренорецепторов.

В результате блокады β-адренорецепторов сердца снижается сердечный выб­рос. Блокада а-адренорецепторов уменьшает тонус периферических сосудов, что приводит к снижению артериального давления без рефлекторного повышения частоты сердечных сокращений.

Карведилол, кроме того, оказывает антиоксидантное действие и благоприят­но влияет на уровень атерогенных липопротеинов плазмы крови.

Препараты применяют внутрь для лечения артериальной гипертензии. Лабе­талол, кроме того, вводят внутривенно при гипертензивных кризах.

21.2. СРЕДСТВА, СНИЖАЮЩИЕ АКТИВНОСТЬ РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВОЙ СИСТЕМЫ

Ренин-ангиотензиновая система — физиологическая гуморальная система ре­гуляции сосудистого тонуса, с повышением активности которой часто связано развитие гипертонической болезни. Под влиянием ренина, который выделяется юкстагломерулярными клетками почек, из ангиотензиногена образуется ангио-тензин I. При участии ангиотензин-превращающего фермента (АПФ) ангио-тензин I превращается в ангиотензин II (АТП), который оказывает мощное со­судосуживающее действие. Кроме того, ангиотензин II увеличивает секрецию альдостерона, вызывает изменения стенки артериол (утолщение стенки и суже­ние просвета сосудов) и вызывает другие эффекты, представленные в табл. 21.2.

Таблица 21.2. Физиологические эффекты ангиотензина И, которые опосредуются АТ₁ и АТ₂-рецепторами (по C.Johnson и J.Risvanis)

AT,-рецепторы	АТ2-рецепторы
Повышение тонуса сосудов Стимуляция синтеза и секреции альдостерона Гипертрофия кардиомиоцитов Пролиферация гладкомышечных клеток сосудистой стенки Усиление периферической норадренергической активности Усиление активности центрального звена симпатической нервной системы Стимуляция высвобождения вазопрессина Снижение почечного кровотока	Стимуляция апоптоза Антипролиферативный эффект Рост эндотелиальных клеток Расширение сосудов

Из лекарственных средств, которые снижают активность ренин-ангиотензи-новой системы, в основном используются препараты, которые:

• угнетают секрецию ренина (β-адреноблокаторы);
  
• нарушают образование ангиотензина II (ингибиторы АПФ, ингибиторы ва-зопептидаз);
  
• препятствуют действию ангиотензина II (блокаторы ангиотензиновых АТ,-рецепторов).
  

1) Ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента (АПФ): каптоприл (Капотен), периндоприл (Престариум), эналаприл (Ренитек, Энап, Эд-нит), рамиприл (Тритаце), фозиноприл (Моноприл).

Ингибиторы АПФ блокируют превращение ангиотензина I в ангиотензин И, в результате уменьшается сосудосуживающий эффект; уменьшается высвобожде­ние норадреналина из окончаний симпатических волокон; уменьшается секре­ция альдостерона корой надпочечников; увеличивается содержание брадикини-на, благодаря уменьшению его инактивации АПФ.

Брадикинин, стимулируя В₂-кининовые рецепторы эндотелия сосудов, при­водит к быстрому высвобождению простациклина и других сосудорасширяющих веществ из эндотелия, которые вызывают расслабление гладких мышц.

Ингибиторы АПФ применяют при артериальной гипертензии (в особенности они эффективны при повышенной активности ренин-ангиотензиновой системы) и хронической сердечной недостаточности.



Каптоприл был первым препаратом среди ингибиторов АПФ. При инги-бировании АПФ уменьшается превращение ангиотензина I в ангиотензин II, ко­торый является мощным вазоконстриктором. Ингибирование АПФ также спо­собствует увеличению концентрации брадикинина, который обладает сосудорасширяющей активностью. При применении каптоприл а происходит рас­ширение артериальных сосудов и некоторое расширение вен, снижение артери­ального давления, уменьшение пред- и постнагрузки на сердце.

Снижение концентрации ангиотензина II в крови приводит к уменьшению секреции альдостерона и уменьшению задержки в организме натрия и воды, что также способствует гипотензивному действию каптоприла.

Каптоприл применяют при артериальной гипертензии (в особенности, он эф­фективен при повышенном содержании ренина) и хронической сердечной недо­статочности.

При приеме внутрь каптоприл хорошо всасывается из ЖКТ (всасывание пре­парата из ЖКТ в присутствии пищи уменьшается до 30-55%). Гипотензивный эффект развивается через 30—60 мин и сохраняется 4—8 ч.

Из побочных эффектов наблюдаются сухой кашель (связан с повышением уров­ня брадикинина), гиперкалиемия (связана со снижением уровня альдостерона), протеинурия, головная боль, головокружение, кожная сыпь, возможен ангионев-ротический отек.

Эналаприл не содержит сульфгидрильной группы, с которой связывают не­которые побочные эффекты каптоприла. Являясь пролекарством, эналаприл в организме гидролизуется с образованием эналаприлата, который ингибирует АПФ и оказывает гипотензивное действие, отличается продолжительным действием (24 ч). Эналаприл хорошо всасывается при приеме внутрь, прием пищи не влияет на процесс всасывания препарата. Побочные эффекты такие же, как у каптопри­ла, но отмечаются реже.

Фозиноприл (Моноприл) представляет собой пролекарство, содержащее в своей структуре атом фосфора. Медленно и не полностью всасывается из ЖКТ, биодоступность препарата составляет 30%. Метаболизируется в печени с образо­ванием активного метаболита - фозиноприлата, который оказывает пролонги­рованное действие (до 24 ч).



Периндоприл, рамиприл сходны по действию с эналаприлом и фозиноприлом.

2) Ингибиторы вазопептидаз

Омапатрилат — первый представитель нового класса — ингибиторов вазо­пептидаз. Этот класс препаратов открывает принципиально новую возможность лечения гипертензии. Омапатрилат блокирует АПФ и нейтральную эндопеп-тидазу, которая инактивирует эндогенные пептиды, обладающие сосудорас­ширяющими свойствами. Таким образом, омапатрилат, ингибируя активность сосудосуживающей ренин-ангиотензиновой системы и повышая действие вазо-дилатирующих систем, способствует устранению дисбаланса между прессорными и депрессорными влияниями.

Препарат хорошо всасывается из ЖКТ, биодоступность составляет 30%, при­ем пищи не влияет на биодоступность препарата. Пик плазменной концентра­ции достигается через 2 ч после приема препарата внутрь. Выводится с мочой в виде метаболитов; t равен 14-19 ч. Продолжительность действия более 24 ч,

принимают 1 раз в сутки. Омапатрилат эффективно снижает артериальное давле­ние. Препарат рекомендован для лечения артериальной гипертензии, хроничес­кой сердечной недостаточности. Из побочных эффектов отмечаются головная боль, кашель, кожные высыпания, диарея.

3) Блокаторы ангиотензиновых AT -рецепторов: лозартан (Козаар), и р б е -с а р т а н (Апровель), валсартан.

Препараты этой группы препятствуют действию ангиотензина II на AT,-ре­цепторы сосудов (расширяют сосуды), коры надпочечников (уменьшают выделе­ние альдостерона) и устраняют другие эффекты ангиотензина II. В отличие от ингибиторов АПФ блокаторы AT,-рецепторов не влияют на уровень брадикини-на, с накоплением которого связывают такие побочные эффекты, как кашель и ангионевротический отек. Препараты этой группы отличаются хорошей перено­симостью. Применяют эти препараты для длительного лечения артериальной ги­пертензии и хронической сердечной недостаточности.

Лозартан — производное имидазола, является конкурентным антагонистом ангиотензиновых AT,-рецепторов в различных тканях, уменьшает тонус сосудов, уменьшает секрецию альдостерона, увеличивает экскрецию натрия и диурез, сни­жает артериальное давление.



Лозартан быстро всасывается при приеме внутрь; биодоступность составляет 30—35%. Метаболизируется в печени; основной метаболит проявляет фармако­логическую активность, i лозартана равен 1,5-2 ч, а его метаболита - 6—9 ч. Pi^f3 побочных эффектов следует отметить: головокружение, усталость, кашель. Ирбесартан является производным лозартана и в 2,5 раза прочнее связы­вается с AT,, чем лозартан. Эффективнее лозартана снижает артериальное давле­ние, гипотензивный эффект сохраняется 24 ч и более.

21.3. СОСУДОРАСШИРЯЮЩИЕ СРЕДСТВА МИОТРОПНОГО ДЕЙСТВИЯ

Основным механизмом гипотензивного действия этого класса препаратов яв­ляется снижение тонуса гладких мышц и расширение сосудов. Снижение тонуса сосудов достигается за счет различных механизмов: блокады кальциевых каналов гладкомышечных клеток сосудов, активации калиевых каналов этих клеток, за счет действия на гладкомышечные клетки оксида азота, который высвобождает­ся из молекулы вещества и др. Выделяют следующие группы сосудорасширяю­щих средств миотропного действия.

1) Блокаторы кальциевых каналов (см. разд. 20.1. «Антиангинальные средства») Ионы кальция имеют значение в сопряжении механизма возбуждение-сокра­щение в гладкомышечных клетках сосудов. При деполяризации мембраны ио­низированный кальций поступает внутрь клетки через потенциалозависимые кальциевые каналы L-типа, что приводит к повышению концентрации цито-плазматического кальция, который в комплексе с кальмодулином активирует

киназу легких цепей миозина. В результате повышается фосфорилирование лег­ких цепей миозина, что способствует взаимодействию актина с миозином и со­кращению гладких мышц. Нарушение проникновения ионов кальция внутрь клет­ки препятствует этому процессу и приводит к снижению тонуса сосудов и к гипотензии.

Среди блокаторов кальциевых каналов наибольшим сродством к гладкомы-шечным клеткам сосудов обладают производные дигидропиридина: нифедипин, нитрендипин, исрадипин, амлодипин, фелодипин, лацидипин и др.

Производные дигидропиридина являются мощными вазодилататорами, рас­ширяют артериальные сосуды, вследствие чего снижают артериальное давление, в результате возникает рефлекторная тахикардия.

Нифедипин вызывает быстрый гипотензивный эффект, препарат рекомен­дуют для быстрого снижения артериального давления сублингвально или внутрь; при сублингвальном приеме он оказывает гипотензивное действие уже через 15 мин, что позволяет применять нифедипин при гипертензивных кризах. Дей­ствие нифедипина продолжается 6-8 ч. Короткодействующие формы нифедипи-на (Коринфар, Фенигидин и др.) не рекомендованы для систематического при­менения. В этом случае применяют пролонгированные препараты нифедипина (Коринфар ретард, Кордафлекс ретард, Адалат СП и др.) с замедленным высво­бождением действующего вещества (действуют в течение 12 или 24 ч). Для систе­матического лечения гипертонической болезни применяют дигидропиридиновые производные длительного действия амлодипин (Норваск), фелодипин (Плендил), лацидипин (Лаципил). Эти препараты назначают 1 раз в сутки (продолжительность действия 24 ч). Побочные эффекты производных дигидро­пиридина: тошнота, головокружение, рефлекторная тахикардия, отеки лодыжек.

Верапамил и другие производные фенилалкиламина, а также дилтиазем (про­изводное бензотиазепина) вследствие большего сродства к кардиомиоцитам сни­жают силу и частоту сердечных сокращений (уменьшают сердечный выброс), что является существенным компонентом их гипотензивного действия. Кроме то,гр, они оказывают сосудорасширяющее миотропное действие - умеренно расширя­ют артериальные сосуды, что также приводит к снижению артериального давле­ния. В качестве антигипертензивных средств эти препараты используются реж£, чем производные дигидропиридина. Верапамил в основном применяется в каче­стве антиаритмического и антиангинального средства. Побочные эффекты вера-памила: тошнота, головокружение, брадикардия, сердечная недостаточность, зат­руднение атриовентрикулярной проводимости, отеки лодыжек, констипация.

б) Активаторы калиевых каналов: миноксидил (Лонитен), диазоксид (Гиперстат).



Активаторы калиевых каналов, используемые в качестве гипотензивных средств, способствуют открытию АТФ-чувствительных калиевых каналов в мем­бранах гладкомышечных клеток артерий. Это приводит к усилению выхода ионов калия и развитию гиперполяризации мембраны гладкомышечных клеток. Гипер­поляризация мембраны препятствует открытию потенциалозависимых кальцие-

вых каналов, вследствие чего снижается внутриклеточная концентрация ио­нов кальция. В результате уменьшается тонус сосудов и снижается артериальное давление.

Миноксидил является сильным сосудорасширяющим средством, однако в экспериментах in vitro не проявляет активности. Его основные эффекты связы­вают с образованием активного метаболита — миноксидила сульфата, воздейству­ющего на калиевые каналы в мембранах гладкомышечных клеток сосудов. Пре­парат применяют при тяжелых формах гипертензии, резистентных к другим антигипертензивным препаратам. Миноксидил действует быстро уже в первые дни лечения. Гипотензивный эффект сохраняется до 24 ч.

Побочные эффекты: задержка натрия и воды, появление отеков; увеличение силы и частоты сердечных сокращений, головная боль; гипертрихоз. Препарат рекомендуют назначать в комбинации с диуретиками и р-блокаторами.

Диазоксид используют для купирования гипертензивных кризов. Вводят внутривенно быстро, так как более 90% препарата связывается с белками плаз­мы. После введения гипотензивное действие развивается через 1 мин, максималь­ный эффект достигается через 2—5 мин. Длительность гипотензивного действия достигает 12 ч. Препарат задерживает в организме натрий и воду, а также мочевую кислоту, вызывает тахикардию, гипергликемию.

3) Миотропные препараты с другими механизмами действия: натрия н и т -ропруссид (Ниприд), гидралазин (Апрессин), бендазол (Дибазол), магния сульфат.

Натрия нитропруссид относится к миотропным средствам, влияющим на гладкомышечные клетки резистивных (артериальных) сосудов и на емкостные (венозные) сосуды.

Препарат принимают внутрь и вводят внутривенно. Гидралазин хорошо вса­сывается из ЖКТ (около 90%), но метаболизируется при первом прохождении через печень. Скорость метаболизма гидралазина (активность метаболизирующего фермента) обусловлена генетически и значительно варьирует. Поэтому биодос­тупность гидралазина при приеме внутрь составляет около 30% у медленных аце­тиляторов и 10% — у быстрых ацетиляторов. Максимальный эффект при приеме препарата внутрь достигается через 1—2 ч. Метаболизируется в печени с образо­ванием нескольких активных метаболитов. Продолжительность действия препа­рата обычно составляет 6-8 ч. Из побочных эффектов отмечаются тахикардия, задержка натрия и воды, отеки, диарея, анорексия, тошнота, рвота, головная боль. При передозировке возможно развитие синдрома, подобного системной красной волчанке.

Дигидралазин сходен по свойствам с гидралазином, входит в состав таб­леток Адельфан-эзидрекс.

Прямое миотропное действие на гладкие мышцы сосудов оказывают также бендазол и магния сульфат. Препараты расширяют сосуды, снижают ар­териальное давление, но гипотензивный эффект непродолжительный и выражен умеренно. Бендазол (Дибазол) применяют обычно в комбинации с другими ан-тигипертензивными средствами, а сульфат магния используют для внутримышеч­ного введения при гипертензивных кризах (при внутривенном введении суще­ствует риск угнетения дыхательного центра).

21.4. МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ДИУРЕТИКИ)

При лечении артериальной гипертензии часто используют тиазидные и тиазидоподобные диуретики, петлевые диуретики. Диуретики вызывают ги­потензивный эффект вначале за счет снижения объема циркулирующей крови, что приводит к снижению сердечного выброса. Сердечный выброс вскоре вос­станавливается, а артериальное давление остается сниженным за счет умень­шения общего периферического сопротивления. Для быстрого снижения арте­риального давления применяют фуросемид (Лазикс), при длительном лечении гипертонической болезни — гидрохлоротиазид (Дихлотиазид, Гипотиазид), хлорталидон (Оксодолин) и др. Применяют также антагонист альдостерона спи-ронолактон (Альдактон), который в отличие от тиазидных, тиазидоподобных и петлевых диуретиков не вызывает гипокалиемии (может вызвать гиперкалие-мию). Диуретики применяются чаще всего вместе с другими антигипертен-зивными средствами, а также в виде комбинированных таблеток, содержащих два диуретика с разными механизмами действия (подробнее см. гл. 28 «Моче­гонные средства»).

Комбинированные антигипертензивные препараты фиксированного состава

Адельфан - таблетки, содержащие резерпина 0,0001 г и дигидралазина 0,01 г.

Адельфан-эзидрекс содержит резерпина 0,0001 г, дигидралазина - 0,01 г и дихло­тиазид а — 0,01 г.

Адельфан-эзидрекс-К содержит также калия хлорида 0,6 г в одном драже.

Кристепин-драже содержит резерпина 0,0001 г, дигидроэргокристина 0,0005 г, клопамида (бринердин) — 0,005 г.

Трирезид-К — таблетки, содержащие резерпина 0,0001 г, дигидралазина суль­фат — 0,01 г, гидрохлоротиазида - 0,01 г с дополнительным содержанием ка­лия хлорида 0,35 г.

Взаимодействие антигипертензивных средств с другими лекарственными средствами

Антигипертен-зивные средства	Взаимодействующий препарат (группа препаратов)	Результат взаимодействия
Клонидин	Препараты, угнетающие ЦНС	Усиление депрессивного эффекта
Гуанфацин Метилдофа	Трициклические антидепрессанты, средства, угнетающие аппетит, НПВС, симпатомиметики	Уменьшение гипотензивного эффек­та препаратов
Миноксидил Диазоксид	Нитраты	Сильный гипотензивный эффект (по­стоянное наблюдение за больными)
Гидралазин	НПВС	Снижение гипотензивного эффекта
Ингибиторы	НПВС	Снижение гипотензивного действия
АПФ	Средства, угнетающие костный мозг	Высокий риск развития нейтропе-нии и/или агранулоцитоза
	Препараты лития	Повышение концентрации лития в сыворотке крови
Лозартан	Диуретики	Усиление гипотензивного эффекта
	НПВС, симпатомиметики	Снижение гипотензивного эффекта

Основные препараты

Международное непатентован­ное название	Патентованные (торговые) названия	Формы выпуска	Информация для пациента
Клонидин (Clonidinum)	Клофелин, Гемитон, Катапрессан	Таблетки по 0,000075 и 0,00015 г; ампулы по 1 мл 0,01% раствора для инъекций; раст­воры (глазные капли) 0,125%, 0,25% и 0,5%	Гипотензивную терапию начина­ют с приема таблеток по 0,075 мг за 40—60 мин до еды 2—4 раза в день. При отсутствии эффекта дозу повышают на 1/2 таблетки через каждые 1—2 дня до 0,3 мг на при­ем. Препарат снижает психомо­торную реакцию! Прием алкого­ля на фоне лечения приводит к коллапсу! При резкой отмене пре­парата развивается «синдром от­мены» с резким повышением АД. Отмену препарата производить в течение 7-10 дней
Гуанфацин (Guanfacinum)	Эстулик	Таблетки по 0,0005, 0,001 и 0,002 г	Принимать внутрь, начиная с до­зы 1 мг 1 раз в сутки, независимо от приема пищи. Выраженный гипотензивный эффект разви­вается через неделю после на­чала лечения. Через 3-6 дней после начала лечения возмож­но развитие толерантности к пре­парату

Окончание таблицы

1	2	3	4
Метилдофа (Methyldopa)	Допегит	Таблетки по 0,125, 0,25 и 0,5 г	Принимать натощак за 30—40 мин до еды. Гипотензивный эффект развивается медленно. При дли­тельном применении возможно развитие депрессии
Моксонидин (Moxonidinum)	Физиотенз, Цинт	Таблетки, покрытые оболочкой, по 0,0002, 0,0003 и 0,0004 г	Дозировка подбирается индиви­дуально, принимают, начиная с 0,2 мг 1 раз в сутки во время или после еды, запивая небольшим ко­личеством воды, с увеличением дозы до 0,4 мг. Не рекомендуется резко прекращать прием препара­та. Возможно ослабление реакции при вождении автомобиля
Каптоприл (Captoprilum)	Капотен, Тензиомин	Таблетки по 0,025, 0,05 и 0,1 г	Обычно принимают натощак по 0,0125-0,05 г 3 раза в сутки за 1 ч до еды. Пропущенную дозу при­нять как можно скорее. Не прини­мать двойную дозу. После приема первой дозы возможно голово­кружение. Возможно ослабление реакции при вождении автомо­биля
Эналаприл (Enalaprilum)	Ренитек, Энап	Таблетки по 0,005, 0,01 и 0,02 г	Назначается 1 раз в сутки (при недостаточном эффекте — 2 раза в сутки) независимо от приема пищи
Лозартан (Losartanum)	Козаар	Таблетки по 0,05 и 0,1 г; капсулы по 0,1 г	Принимают 1 раз в сутки натощак, запивая достаточным количеством воды
Миноксидил (Minoxidilum)	Лонитен	Таблетки по 0,005 г	Принимать внутрь, начиная с дозы 1-2,5 мг 1-2 раза в сутки незави­симо от приема пищи; затем дозу можно увеличить до 40 мг в сут­ки. Возникающая при приеме препарата рефлекторная тахикар­дия корректируется приемом β-адреноблокаторов. У пациентов пожилого возраста возможна ги­потермия
Гидралазин (Hydralazinum)	Апрессин, Депрессан	Таблетки по 0,03 и 0,06 г; таблетки, покрытые оболочкой, по 0,09 и 0,12 г	Доза подбирается индивидуально. Обычная доза - от 0,03 г 3-4 раза в день до 0,06 г 3-5 раз в день за 30-40 мин до еды. Пропущенную дозу принять как можно скорее. Не принимать двойную дозу