Р. Н. Аляутдина 2-е издание, исправленное Рекомендовано умо по медицинскому Допущено Министерством образования и фармацевтическому образованию вузов Российской Федерации в качестве России в качестве учебник

Вид материала

Учебник

Содержание Средства, действующие на адренергические синапсы 9.1. Средства, стимулирующие адренергические синапсы

Подобный материал:

• С. Н. Федоров Н. С. Ярцева А. О. Исманкулов Глазные болезни Рекомендовано умо по медицинскому, 11325.47kb.
• С. В. Дьякова стоматология детского возраста издание пятое, переработанное и дополненное, 7200.9kb.
• Г. В. Плеханова И. Н. Смирнов, В. Ф. Титов философия издание 2-е, исправленное и дополненное, 4810.28kb.
• Н. С. Елманова История международных отношений и внешней политики России 1648-2000, 4874.79kb.
• В. И. Королева Москва Магистр 2007 Допущено Министерством образования Российской Федерации, 4142.55kb.
• Ю. А. Бабаева Допущено Министерством образования Российской Федерации в качестве учебник, 7583.21kb.
• Отечественная история, 1627.22kb.
• К. Э. Фабри Основы зоопсихологии 3-е издание Рекомендовано Министерством общего и профессионального, 5154.41kb.
• Т. В. Корнилова экспериментальная психология теория и методы допущено Министерством, 5682.25kb.
• Т. В. Корнилова экспериментальная психология теория и методы допущено Министерством, 5682.25kb.

Глава 9.

СРЕДСТВА, ДЕЙСТВУЮЩИЕ НА АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Адренергические синапсы, локализованные в органах, получающих симпати­ческую иннервацию, образованы окончаниями постганглионарных симпатичес­ких (адренергических) волокон и эффекторными клетками. Аксоны ганглионарных клеток симпатической системы имеют анатомическую особенность - в непосредственной близости от эффекторных органов они разветвляются с обра­зованием сети адренергических волокон со множеством варикозных утолщений. Именно варикозные утолщения участвуют в образовании синаптических контак­тов с клетками эффекторных органов. В варикозных утолщениях имеются вези­кулы (пузырьки), содержащие норадреналин. Норадреналин является медиато­ром адренергических синапсов.

Норадреналин синтезируется из аминокислоты тирозина, которая проникает в варикозные утолщения путем активного транспорта (тирозин синтезируется в печени из аминокислоты фенилаланина). В цитоплазме адренергических нейро­нов тирозин подвергается ряду последовательных превращений: сначала из ти­розина при участии фермента тирозингидроксилазы образуется диоксифенилаланин (ДОФА), из которого под действием ДОФА-декарбоксилазы образуется дофамин. Дофамин путем активного транспорта проникает через мембраны ве­зикулы и внутри везикул превращается в норадреналин (рис. 9.1).

Под влиянием нервного импульса происходит деполяризация пресинаптичес-кой мембраны, открываются потенциалозависимые кальциевые каналы, через которые ионы кальция проникают в варикозные утолщения - концентрация Са²⁺ в цитоплазме варикозного утолщения увеличивается. Это приводит к экзоцитозу везикул и выделению норадреналина в синаптическую щель.

После высвобождения в синаптическую щель норадреналин стимулирует ад-ренорецепторы, локализованные на постсинаптической мембране эффекторных клеток. Действует норадреналин непродолжительно - большая его часть (около 80%) захватывается нервными окончаниями с помощью специальных транспор­тных систем (обратный нейрональный захват). В цитоплазме варикозного утол­щения часть норадреналина подвергается окислительному дезаминированию под действием моноаминоксидазы (МАО), локализованной на внешней мембране ми­тохондрий, но большее количество норадреналина захватывается везикулами. Небольшая часть норадреналина захватывается эффекторными клетками (напри­мер, гладкомышечными клетками). Этот процесс называется экстранейрональ-ным захватом. В эффекторных клетках норадреналин метаболизируется цитоп-лазматическим ферментом катехол-орто-метилтрансферазой (КОМТ). Под действием КОМТ происходит О-метилирование норадреналина (см. рис. 9.1).

Вещества, воздействующие на передачу возбуждения в адренергических си­напсах, могут оказывать влияние на разные процессы. Превращение тирозина в



диоксифенилаланин в цитоплазме нервных окончаний угнетает ингибитор ти-розингидроксилазы альфа-метил-птирозин (метирозин), а превращение диок-сифенилаланина в дофамин - ингибиторы ДОФА-декарбоксилазы карбидопа и бенсеразид (см. главу «Противопаркинсонические средства»). Симпатолитик ре­зерпин блокирует транспортные системы мембран везикул — в результате умень­шается захват везикулами дофамина и нарушается синтез норадреналина в вези­кулах. Высвобождение норадреналина из пресинаптических окончаний повышают симпатомиметики: тирамин, который содержится в некоторых пищевых продук­тах (например, в сыре), эфедрин и амфетамин. Некоторые вещества оказывают прямое стимулирующее действие на адренорецепторы (адреномиметики) или бло­кируют адренорецепторы (адреноблокаторы). Обратный нейрональный захват норадреналина ингибируют кокаин и трициклические антидепрессанты (имип-рамин, амитриптилин) - при этом повышается концентрация норадреналина в синаптической щели. Разрушению норадреналина в цитоплазме нервных окон­чаний препятствуют вещества, которые ингибируют МАО (например, неизбира­тельный ингибитор МАО ниаламид). Проникновение норадреналина через мем­брану везикул нарушает резерпин, который блокирует транспортные системы мембран везикул, при этом нарушается депонирование норадреналина в везику­лах (см. рис. 9.1).

Многие из этих веществ — трициклические антидепрессанты, ингибиторы МАО, некоторые симпатомиметики и симпатолитики используются в качестве лекарственных препаратов. Наибольшее применение в медицинской практике нашли вещества, непосредственно воздействующие на адренорецепторы (адре­номиметики и адреноблокаторы).

Адренорецепторы различаются по чувствительности к одним и тем же ве­ществам.

Выделяют α-адренорецепторы и (β-адренорецепторы. α-адренорецепторы под­разделяют на α,-адренорецепторы и α₂-адренорецепторы, а среди β-адренорецеп-торов различают β₁-, β₂- и β₃-адренорецепторы.

На постсинаптической мембране эффекторных клеток локализованы α₁-и β₁-адренорецепторы (постсинаптические рецепторы). Эти рецепторы стимули­руются норадреналином, который высвобождается из окончаний адренергических волокон.

α₂- и β₂-Адренорецепторы могут быть внесинаптическими и пресинаптическими. Внесинаптические α₂- и β₂-адренорецепторы локализованы вне синапсов, на мембране эффекторных клеток, не получающих симпатическую иннервацию (неиннервируемые рецепторы). Они возбуждаются циркулирующим в крови адреналином, который выделяется из хромаффинных клеток мозгового вещества надпочечников, α₂-адренорецепторы, кроме того, могут возбуждаться циркули­рующим в крови норадреналином. Находящиеся на пресинаптической мембране (пресинаптические) α₂-адренорецепторы регулируют высвобождение норадрена­лина по принципу отрицательной обратной связи. Стимуляция этих рецепторов норадреналином или другими веществами с α₂-адреномиметической активнос­тью тормозит высвобождение норадреналина из варикозных утолщений. В от­личие от пресинаптических α₂-адренорецепторов стимуляция пресинаптичес­ких β₂-адренорецепторов приводит к повышению выделения норадреналина (см. рис. 9.1).

Основные эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов, представ­лены в табл. 9.1.

Таблица 9.1. Подтипы адренорецепторов и эффекты, вызываемые их стимуляцией

Подтипы адренорецепторов	Эффекты, вызываемые стимуляцией адренорецепторов
α1	Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных сосудов) Сокращение радиальной мышцы радужки (расширение зрачков)
α2 (внесинап-тические)	Сокращение гладких мышц сосудов (сужение кровеносных сосудов)
α2 (пресинап-тические)	Снижение выделения норадреналина окончаниями адренергических волокон
β1	Увеличение: силы сердечных сокращений частоты сердечных сокращений атриовентрикулярной проводимости Секреция ренина юкстагломерулярными клетками почек
β2 (внесинап-тические)	Расслабление гладких мышц сосудов, бронхов, матки: расширение кровеносных сосудов расширение бронхов снижение тонуса и сократительной активности миометрия Активация гликогенолиза в печени

Средства, действующие на адренергические синапсы, подразделяют на:

• средства, стимулирующие адренергические синапсы;
  
• средства, блокирующие адренергические синапсы.
  

9.1. СРЕДСТВА, СТИМУЛИРУЮЩИЕ АДРЕНЕРГИЧЕСКИЕ СИНАПСЫ

Средства, стимулирующие адренергические синапсы, подразделяют на две группы.

Адреномиметики - средства, непосредственно стимулирующие адреноре­цепторы.

Симпатомиметики (адреномиметики непрямого действия) - средства, кото­рые повышают выделение медиатора.

9.1.1. Адреномиметики

Адреномиметики подразделяют на:

а) α-адреномиметики (средства, преимущественно стимулиру­ющие α-адренорецепторы);

б) β-адреномиметики (средства, преимущественно стимулиру­ющие β-адренорецепторы);

в) а-, β- адреномиметики (средства, стимулирующие α- и β-адренорецепторы).

а) α-адреномиметики

По преимущественному влиянию на α₁- или α₂-адренорецепторы делятся на α₁-адреномиметики и α₂-адреномиметики.

α₁-Адреномиметики (стимуляторы а₁ адренорецепторов)

α₁-Адренорецепторы локализованы в постсинаптической мембране эффектор-ных клеток, получающих симпатическую иннервацию: гладкомышечных клеток

сосудов, радиальной мышцы радужки, сфинктера мочевого пузыря, простатичес­кой части уретры, предстательной железы.

Стимуляция α₁-адренорецепторов вызывает сокращение гладких мышц. Со­кращение гладких мышц сосудов приводит к сужению сосудов, увеличению об­щего периферического сопротивления и повышению артериального давления. Сокращение радиальной мышцы глаза приводит к расширению зрачков, а сокра­щение сфинктера мочевого пузыря и уретры - к задержке мочеиспускания. Со­судосуживающий эффект является основным фармакологическим эффектом пре­паратов этой группы.

К α₁-адреномиметикам относятся: фенилэфрина гидрохлорид (Ме-затон), мидодрин (Гутрон).

В отличие от адреналина и норадреналина фенилэфрин не является катехола-мином (содержит только одну гидроксильную группу в ароматическом кольце) и практически не инактивируется КОМТ. В связи с этим он оказывает более про­должительное действие: эффективен пои приеме внутрь.



Стимулируя α₁-адренорецепторы сосудов, фенилэфрин вызывает сужение со­судов и, как следствие — повышение артериального давления (прессорное дей­ствие). При повышении артериального давления происходит стимуляция баро-рецепторов дуги аорты и возникает рефлекторная брадикардия (рефлекторно повышается активность центра блуждающего нерва, вследствие чего усиливают­ся его тормозные влияния на частоту сердечных сокращений).

Препарат вызывает расширение зрачков (стимулирует α1-адренорецепторы радиальной мышцы радужки и вызывает ее сокращение), не влияя на аккомода­цию, мидриатический эффект продолжается несколько часов. Понижает внутри­глазное давление при открытоугольной глаукоме.

Применяют фенилэфрин для повышения артериального давления при гипо-тензии (внутривенно, подкожно и внутримышечно). Прессорный эффект про­должается 20 мин при внутривенном введении и 40-50 мин - при подкожном введении. Иногда препарат используют местно при рините (вызывает сужение сосудов и уменьшает отек слизистой носовой полости), добавляют в растворы местных анестетиков (сужение сосудов пролонгирует местное и снижает резорб-тивное действие местных анестетиков), применяют в офтальмологии для расши­рения зрачков.

Основными побочными эффектами являются чрезмерное повышение артери­ального давления, головная боль, головокружение, брадикардия, ишемия тканей вследствие сужения периферических сосудов, нарушения мочеиспускания. Фе­нилэфрин противопоказан при гипертонической болезни, спазмах сосудов (в том числе коронарных), при закрытоугольной глаукоме.

Мидодрин является пролекарством — метаболизируется в организме с об­разованием активного метаболита дезглимидодрина, который избирательно сти­мулирует α₁-адренорецепторы. По действию аналогичен фенилэфрину. Мидод­рин применяют для повышения давления крови при артериальной гипотензии. Препарат может применяться при самопроизвольном мочеиспускании, связан­ном с нарушением функции сфинктера мочевого пузыря (стимулирует α₁-адре-

норецепторы сфинктера мочевого пузыря и уретры и повышает их тонус). По­бочные эффекты и противопоказания такие же как для фенилэфрина. Следует иметь в виду, что мидодрин относится к допинговым препаратам и запрещен к применению у спортсменов.

а₂-Адреномиметики (стимуляторы а₂-адренорецепторов)

α₂-Адренорецепторы находятся в сосудах в основном вне синапсов, а также на пресинаптической мембране варикозных утолщений. Стимуляция внесинапти-ческих α₂-адренорецепторов приводит к сокращению гладких мышц и сужению кровеносных сосудов. Стимуляция пресинаптических α₂-адренорецепторов вы­зывает уменьшение выделения норадреналина из варикозных утолщений.

К α₂-адреномиметикам относятся: нафазолина нитрат (Нафтизин), оксиметазолин (Називин, Назол), ксилометазолин (Галазолин), кло­ни дин (Клофелин, Гемитон), гуанфацин (Эстулик).

По химической структуре нафазолин, оксиметазолин и ксило­метазолин являются производными имидазолина. Стимулируя ос₂-адреноре-цепторы, они оказывают сосудосуживающее действие, вызывая более длитель­ное сужение периферических сосудов, чем фенилэфрин. Повышают артериаль­ное давление.

Применяются местно при ринитах в виде капель и спрея, нафазолин также -в виде эмульсии (Санорин). При интраназальном введении препаратов проис­ходит сужение сосудов слизистой оболочки носовой полости, что уменьшает ее отечность. Снижается приток крови к венозным синусам, облегчается носовое дыхание.



В зависимости от лекарственной формы и входящих в нее других компонен­тов действие продолжается от 6-8 ч до 10-12 ч. Не следует применять эти препа­раты более 3 раз в сутки. При длительном применении (более 5 сут) сосудосужи­вающий эффект препаратов снижается вследствие быстрого развития привыкания (тахифилаксии). Препараты противопоказаны при гипертонической болезни, выраженном атеросклерозе.

Клонидин и гуанфацин стимулируют α₂-адренорецепторы в ЦНС, в частнос­ти ос₂-адренорецепторы, локализованные на нейронах ядер солитарного тракта в продолговатом мозге. Стимуляция этих нейронов приводит к повышению активности центра блуждающего нерва (вагуса) и угнетению активности сосу-додвигательного центра. В результате снижается сила и частота сокращений сердца и расширяются кровеносные сосуды — происходит снижение артериаль­ного давления. Кроме того, клонидин и гуанфацин, стимулируя пресинапти-ческие а₂-адренорецепторы на окончаниях адренергических волокон, уменьша­ют выделение норадреналина, что снижает влияние симпатической иннервации на сердце и сосуды и приводит к понижению артериального давления. Гипотен­зивный эффект этих препаратов используется при лечении артериальной гипер-тензии (см. главу 21 «Гипотензивные средства»). Клонидин оказывает болеуто­ляющее действие (что также связывают со стимуляцией ос₂-адренорецепторов в ЦНС) и применяется в качестве анальгетика (см. главу «Анальгезирующие сред-

ства»). Клонидин уменьшает продукцию внутриглазной жидкости, вследствие чего снижает внутриглазное давление. Это свойство клонидина используется при лечении глаукомы.

б) β-адреномиметики

Выделяют вещества с преимущественным действием на (β₁-адренорецеп-торы (β₁-адреномиметики), с преимущественным действием на β₂-адренорецеп-торы (β₂-адреномиметики) и вещества неизбирательного действия (β₁, β₂-адрено-миметики).

β₁-адреномиметики (стимуляторы β₁-адренорецепторов)

β₁-Адренорецепторы преимущественно локализованы в сердце в мембране кардиомиоцитов. Стимуляция β₁-адренорецепторов приводит к увеличению по­ступления Са²⁺ в кардиомиоциты через кальциевые каналы - в результате кон­центрация цитоплазматического кальция повышается. Увеличение поступления Са²⁺ в кардиомиоциты синоатриального узла повышает его автоматизм, а следо­вательно частоту сокращений сердца, в атриовентрикулярном узле это приводит к облегчению атриовентрикулярной проводимости. В клетках рабочего миокарда кальций взаимодействует с тропонином С, который является составной частью тропонин-тропомиозинового комплекса. При этом происходит изменение кон-формации комплекса и устраняется его тормозное влияние на сократительные белки миокарда — облегчается взаимодействие актина с миозином, что приводит к увеличению силы сердечных сокращений.

К препаратам, стимулирующим преимущественно β₁-адренорецепторы серд­ца, относится добутамин (Добутрекс).



Добутамин увеличивает силу сокращений сердца (оказывает положитель­ное инотропное действие) и в меньшей степени повышает частоту сердечных со­кращений. Применяется добутамин как кардиотоническое средство при острой сердечной недостаточности (см. главу «Кардиотонические средства»). В ЖКТ пре­парат разрушается. Вводят внутривенно инфузионно - начинает действовать че­рез 1—2 мин, максимальный эффект отмечается через 10 мин. Метаболизируется в печени КОМТ. Период полуэлиминации (t_I/2) - 2 мин. Выводится почками. Из побочных эффектов отмечаются тахикардия, повышение потребления миокар­дом кислорода вследствие увеличения работы сердца и загрудинные боли, арит­мии. Добутамин включен в перечень жизненно необходимых и важных лекар­ственных средств.

β₂-Адреномиметики (стимуляторы β₂-адренорецепторов)

Внесинаптические (β₂-адренорецепторы в основном находятся в мембранах гладкомышечных клеток бронхов, матки, кровеносных сосудов. При стимуля­ции этих рецепторов происходит расслабление гладких мышц бронхов, снижа­ется тонус и сократительная активность миометрия, расширяются кровеносные сосуды.

К препаратам, стимулирующим преимущественно (β₂-адренорецепторы, отно­сятся: салбутамол (Вентолин), тербуталин (Бриканил), фенотерол (Беротек), гексопреналин (Гинипрал, Ипрадол), салметерол (Серевент), формотерол (Форадил).




Эти препараты снижают тонус бронхов, понижают тонус и сократительную активность миометрия и расширяют кровеносные сосуды (скелетных мышц, пе­чени, коронарные сосуды). Применяют указанные препараты в качестве бронхо-расширяющих средств при бронхиальной астме, хроническом бронхите.

Салбутамол, тербуталин, фенотерол применяют для купирования приступов бронхиальной астмы (бронхоспазма). С этой целью препараты в ос­новном вводят ингаляционно с помощью специальных дозирующих устройств. При ингаляционном введении эффект наступает быстро — в течение 5 мин. Про­должительность бронхорасширяющего действия составляет от 2 до 5 ч. При не­обходимости эти препараты можно использовать для предупреждения бронхос­пазма — принимают ингаляционно или внутрь за 30—40 мин до еды. Рекомендуют для предупреждения бронхоспазма применять препараты более длительного дей­ствия кленбутерол, салметерол, формотерол. Вводят ингаляцион­но. Продолжительность бронхорасширяющего действия составляет около 12 ч (табл. 9.2). Поскольку эффект от применения салметерола наступает не сразу, для купирования бронхоспазма его не применяют.

Побочные эффекты при применении β₂-адреномиметиков, приведенные ниже, связаны в основном со стимуляцией (β₂-адренорецепторов:

• расширение периферических сосудов;
  
• тахикардия, которая возникает в ответ на снижение артериального давле­ния (рефлекторная), а также вызвана прямым возбуждением (β₂-адренорецеп-торов сердца;
  
• тремор (вследствие стимуляции (β₂-адренорецепторов скелетных мышц), бес­покойство, повышенная потливость, головокружение.
  

Рационально комбинировать (β₂-адреномиметики с М-холиноблокаторами, которые не только вызывают расширение бронхов, но и уменьшают секрецию

Таблица 9.2. Время наступления и продолжительность бронхолитического действия β₂-адреномиметиков в зависимости от пути введения

Препараты, путь введения	Начало эффекта	Максимальный эффект	Продолжительность эффекта
Фенотерол Ингаляционно Перорально	5 мин 30-60 мин	0,5-1,5 ч 2-3 ч	3-6 ч 6-8 ч
Салбутамол Ингаляционно Перорально	5 мин 15-30 мин	0,5-1,5 ч 2-3 ч	3-6 ч До 8 ч
Тербуталин Ингаляционно Перорально Подкожно	5 мин 0,5-2 ч 15 мин	0,5-1,5 ч 2-3 ч 30—60 мин	3-6 ч 4-8 ч 1,5-4 ч
Салметерол Ингаляционно	10-20 мин	3-4 ч	12 ч

бронхиальных желез. Таким комбинированным препаратом является беродуал, в состав которого входят β₂-адреномиметик фенотерол и М-холиноблокатор ипратропия бромид. Препарат вводят ингаляционно, эффект наступает через 5-10 мин и продолжается 3—4 ч.

Стимуляторы β₂-адренорецепторов являются одной из основных групп лекар­ственных средств при лечении бронхообструктивных заболеваний. Салбутамол включен в перечень жизненно необходимых и важных лекарственных средств.

Стимуляторы β₂-адренорецепторов снижают тонус и сократительную актив­ность миометрия и поэтому их применяют при угрозе выкидышей, для предуп­реждения преждевременных родов. С этой целью используют салбутамол (Саль-бупарт), фенотерол (Партусистен), тербуталин, ритодрин и гексопреналин (Гинипрал) (см. гл. 29 «Средства, влияющие на миометрий»).