«Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
| Вид материала | Автореферат |
- «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 568.86kb.
- «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 545.1kb.
- «Сибирский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 927.55kb.
- Кубанский государственный медицинский университет федерального агентства по здравоохранению, 821.27kb.
- «Казанский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению, 863.64kb.
- «Саратовский государственный медицинский университет имени В. И. Разумовского Федерального, 378.09kb.
- Гепатопротекторные свойства флавоноидов (фармакодинамика и перспективы клинического, 671.3kb.
- «ультразвуковая диагностика кишечной непроходимости» 14. 00. 27 хирургия, 401.81kb.
- «Рязанский государственный медицинский университет имени академика И. П. Павлова Федерального, 241.22kb.
- Программа подготовки аспирантов по кардиологии составили: д м. н., профессор, 643.17kb.
На правах рукописи
РУНИХИНА
НАДЕЖДА КОНСТАНТИНОВНА
ОСОБЕННОСТИ КЛИНИЧЕСКОГО ТЕЧЕНИЯ И ЛЕЧЕНИЯ АРТЕРИАЛЬНОЙ ГИПЕРТЕНЗИИ
В РАЗЛИЧНЫЕ ПЕРИОДЫ ЖИЗНИ ЖЕНЩИНЫ
14.01.05 – кардиология
АВТОРЕФЕРАТ
диссертации на соискание ученой степени
доктора медицинских наук
Москва -2010
Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»
Научные консультанты:
доктор медицинских наук, профессор БАРТ Борис Яковлевич
доктор медицинских наук, профессор ТКАЧЕВА Ольга Николаевна
Официальные оппоненты:
академик РАМН, доктор медицинских наук,
профессор Мартынов Анатолий Иванович
доктор медицинских наук, профессор Глезер Марина Генриховна
доктор медицинских наук, профессор Кобалава Жанна Давидовна
Ведущая организация:
Федеральное государственное учреждение Государственный научно-исследовательский центр профилактической медицины Федерального агентства по высокотехнологической медицинской помощи
Защита состоится «….» ……… 2011 года в …. часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.08 при ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава по адресу: 117997, г.Москва, ул. Островитянова, 1
С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке ГОУ ВПО «РГМУ» Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, 1
Автореферат разослан «…….»………….2010 года
Ученый секретарь диссертационного совета
Доктор медицинских наук, профессор Рылова А.К.
ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. Артериальная гипертензия (АГ) у женщин в различные периоды жизни относится к числу наиболее важных практически значимых медико-социальных проблем. Риск развития АГ значительно повышается в период беременности. Гипертензивный синдром встречается у 5-30% беременных, и на протяжении последних десятилетий отмечается тенденция к увеличению этого показателя [Шехтман М.М., 2002, Серов В.Н., 2004, Ушкалова Е.А., 2003, Стрижаков А.Н. и соавт., 2004]. АГ существенно влияет на течение беременности и ее исход, является основной причиной перинатальных потерь [Савельева Г.М. и соавт., 2006, Макаров О.В. и соавт., 2006, Ткачева О.Н. и соавт., 2006, Gifford R.W., 2000, Wilson B.J. et al., 2003, Mancia G. et al., 2007]. Гипертензивные состояния у беременных представлены хронической (ХАГ), гестационной (ГАГ) АГ, преэклампсией (ПЭ), а также ПЭ, наслоившейся на ХАГ. Наибольшую угрозу представляет ПЭ – синдром, характерный только для беременности, при котором развивается полиорганная недостаточность, и высокое артериальное давление (АД) является одним из наиболее важных симптомов. Многие аспекты патогенеза гипертензивных нарушений у беременных остаются неизвестными. Наряду с генетическими, иммунными факторами, провоспалительными, протромботическими нарушениями, изменениями метаболического статуса важная роль отводится эндотелию сосудов [Ткачева О.Н. и соавт., 2006, Барабашкина А.В. и соавт., 2006, Dekker G.A. et al., 1999, Chappell L.C. et al., 2002, Khalil R.A. et al., 2006, Freeman DJ.et al., 2007]. Эндотелиальные нарушения и повышение сосудистого тонуса влияют на уровень АД и его изменчивость. Работ, посвященных изучению динамики различных показателей суточного профиля АД, его взаимосвязи со структурно-функциональным состоянием миокарда, периферических сосудов и метаболическими отклонениями у беременных с АГ, недостаточно, некоторые носят противоречивый характер.
Исход беременности и родов при АГ определяется преимущественно уровнем АД [Buchbinder A. et al., 2002], поэтому назначение антигипертензивных препаратов является основным компонентом лекарственной терапии, позволяющей избежать осложнений у матери и плода. Остается дискутабельным целевой уровень АД, значения которого можно было бы признать оптимальными при проведении антигипертензивной терапии у беременных. При беременности интересы пациентки с АГ вступают в противоречия с интересами плода. Нормализация АД у беременной с АГ, по мнению некоторых авторов, способна маскировать картину ПЭ, ухудшать маточно-плацентарное кровообращение, снижать массу плода [DeCherney A.N. et al., 2003, von Dadelszen P. et al., 2000]. Продолжается поиск патогенетически обоснованной медикаментозной терапии АГ в период беременности и после родов, обладающей органопротективным действием, стратегической целью которой рассматривается предупреждение отдаленных сердечно-сосудистых осложнений [Chobanian A. et al., 2003].
Из имеющегося многообразия антигипертензивных препаратов различных групп для лечения АГ у беременных назначаются метилдопа, β-адреноблокаторы, антагонисты кальция и некоторые вазодилататоры миотропного действия [рекомендации Европейского общества по гипертензии и Европейского общества кардиологов, 2007; доклад Рабочей группы ВНОК по высокому артериальному давлению при беременности, 2007; Российские рекомендации ВНОК: Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности, 2010]. Наиболее перспективными в терапии АГ беременных представляются дигидропиридиновые антагонисты кальция, многократно доказавшие свою эффективность в общей кардиологической практике [Барт Б.Я. и соавт., 2000, Карпов Ю.А. и соавт., 2007, Лупанов В.П., 2005, Подзолков В.И. и соавт., 2006, Глезер М.Г. и соавт., 2009, Brown M.J.et al., 2000]. При беременности применяется нифедипин, безопасный препарат, обладающий токолитическими свойствами [Montuschi P. et al., 1999, King J.F. et al., 2003]. Особенности действия нифедипина у беременных обусловлены изменениями в гестационный период печеночного метаболизма и выведения лекарственных средств, а также проникновением препарата в амниотическую жидкость и кровоток плода [Aali B.S. et al., 2002, Hall D.R. et al., 2000, Barton J. et al., 1999]. Несмотря на многолетний опыт применения, преимущества нифедипина перед другими антигипертензивными препаратами дискутируются, существуют противоречивые данные относительно способности нифедипина положительно влиять на прогноз беременности и родов, а также недостаточно исследований по применению его пролонгированных форм.
Распространенность АГ у женщин в значительной степени увеличивается с возрастом и в посменопаузальном периоде существенно превосходит таковой показатель в мужской популяции [Глезер М.Г. и соавт., 2006; Шальнова С.А. и соавт., 2008; Mosca L. et al., 2007]. Снижение уровня половых гормонов при менопаузе вызывает потерю множественного, включая эндотелийзависимого, «защитного» действия эстрогенов на сердечно-сосудистую систему, что способствует ускоренному развитию АГ [Мартынов А.И. и соавт., 2006, Mercuro G. et al., 2004]. Проведенные к настоящему времени наблюдения демонстрируют увеличение риска развития сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ), сахарного диабета, ожирения у женщин, перенесших гипертензивные нарушения в период беременности [Ткачева О.Н. и соавт., 2004, Sibai B., 1996, Lindeberg S. et al., 1999, Smith G. et al., 2001, Wilson B.J. et al., 2003]. Однако пока не удалось раскрыть в полной мере вклад гестационного гипертензивного синдрома в формирование структурно-функциональных изменений сердечно-сосудистой системы и метаболических отклонений у женщин постменопаузального возраста. Сравнительная оценка эффективности антигипертензивной терапии в зависимости от особенностей гестационного анамнеза ранее не проводилась. В связи с высоким риском ССЗ у пациенток, имевших в период беременности повышение АД, существуют опасения недостаточности стандартной терапии.
Цель исследования: изучить особенности клинического течения АГ в различные периоды жизни женщины на основе оценки структурно-функционального состояния сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса для оптимизации антигипертензивной терапии.
Задачи исследования:
- Проанализировать распространенность гипертензивных состояний при беременности, оценить роль демографических, метаболических факторов, сопутствующей соматической патологии
- Изучить изменения структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса в гестационный период у пациенток с различными формами АГ
- Провести сравнительное изучение клинических эффектов различных групп антигипертензивных препаратов у беременных с ХАГ
- Изучить состояние сердечно-сосудистой системы, метаболического статуса, качества жизни женщин детородного возраста, имевших в период беременности АГ
- Изучить состояние органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний, метаболических нарушений, когнитивной функции при АГ у женщин в постменопаузе в зависимости от наличия у них гипертензивного синдрома в период беременности
- Оценить клиническую эффективность антигипертензивных препаратов у пациенток постменопаузального возраста с АГ в зависимости от особенностей их гестационного анамнеза на примере нифедипина
Научная новизна
Впервые проведено изучение клинического течения АГ у женщин в различные периоды ее жизни с оценкой влияния гестационных гипертензивных осложнений на формирование поражения органов-мишеней, ассоциированных клинических состояний и метаболических нарушений.
На основе комплексного клинико-лабораторного и инструментального обследования беременных с различными формами АГ впервые выявлены предшествующие развитию ПЭ структурно-функциональные нарушения сердечно-сосудистой системы и метаболические сдвиги. К ним относятся: нарушения суточного ритма АД с повышением уровня ночного АД, повышение общего периферического сосудистого сопротивления с первых недель гестации, увеличение массы миокарда левого желудочка и его концентрическое ремоделирование к началу III триместра, гиперурикемия в первой половине беременности.
Впервые у беременных с ХАГ проведено изучение клинической эффективности нифедипина в виде короткодействующей и пролонгированной формы в сравнении с атенололом и допегитом. Выявлены преимущества пролонгированного действия нифедипина, заключающиеся в его положительном влиянии на функцию эндотелия сосудов, в равномерной на протяжении суток антигипертензивной эффективности без увеличения вариабельности АД и в способности в сравнении с атенололом не снижать вес новорожденных.
Впервые выявлены отличия состояния сердечно-сосудистой системы и ее регуляции у женщин репродуктивного возраста с ХАГ и перенесших ГАГ. У женщин с ГАГ в ближайшие годы после родов отмечены нарушения жирового, пуринового обменов, повышение активности симпатической нервной системы, развитие концентрического ремоделирования миокарда левого желудочка, что способствует формированию АГ.
Впервые был применен дифференцированный, в зависимости от предшествующего гестационного анамнеза, подход при комплексном клинико-лабораторном и инструментальном обследовании пациенток с АГ в период менопаузы с оценкой их когнитивного статуса. Было установлено, что пациентки с АГ, имевшие в период беременности повышение АД, чаще имеют нарушения жирового, липидного и углеводных обменов, более высокий уровень суточного АД и нарушения ритма АД, повышенный риск развития ИБС и сахарного диабета, тенденцию к снижению качества жизни. Когнитивный статус у этих пациенток не был изменен, был отрицательно взаимосвязан с возрастом и с поражением других органов-мишеней, в частности, с гипертрофией миокарда левого желудочка.
Впервые проведено исследование клинической эффективности антигипертензивной терапии у пациенток с АГ в зависимости от предшествующего гестационного анамнеза.
Полученные результаты позволяют утверждать, что гестационные гипертензивные осложнения являются независимым фактором риска развития ССЗ и должны учитываться при ведении пациенток с АГ.
Практическая значимость
Разработаны алгоритмы ведения беременных с различными формами АГ, вошедшие в Рекомендации ВНОК по диагностике и лечению сердечно-сосудистых заболеваний у беременных, 2010 год.
Для врачей амбулаторно-поликлинического звена, женских консультаций, разработаны схемы обследования беременных с оценкой структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса, направленные на своевременное выявление осложнений беременности и родов, ассоциированных с АГ.
При определении сердечно-сосудистого прогноза у женщин рекомендовано учитывать наличие гестационного гипертензивного анамнеза как фактора, в значительной степени повышающего риск развития ССЗ.
В программу ведения женщин с АГ в период менопаузы рекомендовано введение исследования когнитивного статуса на основе коротких нейропсихологических тестов, позволяющих дополнительно оценить поражение органов-мишеней.
Основные положения, выносимые на защиту
- Динамика структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса при неосложненном течении гестационного периода у пациенток с ХАГ (гипертонической болезнью) аналогична изменениям, характерным для физиологической беременности. Развитию ПЭ у беременных с нормальным уровнем АД предшествуют ночное повышение АД, повышение периферического сосудистого сопротивления, увеличение массы миокарда левого желудочка и его ремоделирование, гиперурикемия.
- Нифедипин пролонгированного действия эффективно и безопасно контролирует АД у беременных с ХАГ, улучшает функцию эндотелия, метаболически нейтрален, не уменьшает вес новорожденных.
- Гестационное повышение АД ассоциируется с повышением активности симпатической нервной системы, ранним развитием АГ и поражением органов-мишеней, нарушением жирового и пуринового обменов, снижением переносимости физической нагрузки.
- Артериальная гипертензия у женщин постменопаузального возраста, имевших повышение АД в период беременности, в сравнении с пациентками без осложненного гестационного анамнеза характеризуется более тяжелым гипертензивным синдромом, сопутствующими нарушениями жирового, липидного и углеводного обменов, повышенным риском развития сахарного диабета и ИБС, ухудшением качества жизни. Антигипертензивная терапия с применением пролонгированной формы нифедипина у данной категории пациенток эффективна, метаболически нейтральна, не нарушает когнитивный статус.
Внедрение в практику
Результаты исследования внедрены и применяются в практической деятельности женской консультации №13, поликлиники №74 ЮЗАО г. Москвы. Ведение пациенток с различными формами АГ осуществляется в соответствии с тактикой, разработанной автором и учтенной при составлении Рекомендаций ВНОК «Диагностика и лечение сердечно-сосудистых заболеваний при беременности», 2010 год, и Рекомендаций по снижению общего риска развития заболеваний и осложнений у женщин Научного общества специалистов по проблемам женского здоровья, Всероссийского научного медицинского общества терапевтов, Общества специалистов по сердечной недостаточности. Всероссийского научного общества кардиологов, Антигипертензивной Лиги, 2010. Основные положения диссертационной работы используются в педагогической практике, научной и клинической деятельности кафедры поликлинической терапии лечебного факультета ГОУ ВПО «Российский государственный медицинский университет» Росздрава.
Апробация диссертации
Диссертационная работа представлена и обсуждена на совместной научно-практической конференции кафедры поликлинической терапии лечебного факультета, кафедры акушерства и гинекологии лечебного факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава, терапевтического отделения Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий, врачей Диагностического Клинического Центра №1 ЮЗАО г. Москвы (октябрь 2010). Основные положения и результаты исследования изложены в центральной печати, доложены на Всероссийском научно-образовательном форуме «Практическая кардиология» (Москва, 2010), на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония: новые аспекты патогенеза, возрастные и гендерные особенности» (Иваново, 2008), на IV Всероссийской научно-практической конференции «Гипертоническая болезнь и вторичные артериальные гипертонии» (Москва, 2008), на Всероссийской научно-практической конференции «Артериальная гипертония и предупреждение сердечно-сосудистых катастроф» (Вологда, 2007), на Всероссийской конференции «Артериальная гипертония при беременности: многообразие клинических вариантов, отдаленные последствия» (Иваново, 2008), на Российском национальном конгрессе «Человек и лекарство» (Москва, 2009), на Российской конференции «Артериальная гипертония: спорные и нерешенные вопросы» (Ярославль, 2009), на XI Всероссийской специальной выставке «Мать и дитя» (Москва, 2010), на II съезде терапевтов Сибири и Дальнего Востока (Новосибирск, 2010).
Публикации
По теме диссертации опубликовано: 61 печатная работа, из них 20 в журналах, рецензируемых ВАК Минобрнауки РФ, 4 монографии.
Структура и объем диссертации
Диссертация изложена на 302 страницах компьютерного текста и состоит из введения, обзора литературы, глав, содержащих изложение материалов и методов, результатов исследования, обсуждения полученных данных, выводов и практических рекомендаций. Список литературы включает 377 источника (88 отечественных и 289 зарубежных). Диссертация иллюстрирована 28 таблицами и 19 рисунками.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Работа выполнялась в период с 1995 по 2009 год на базе нескольких женских консультаций города Москвы и ДКЦ №1 и состоит из нескольких фаз (Рис.1). Первая фаза посвящена изучению распространенности гипертензивных состояний у беременных в 1995, 2000 и 2008 годы, выполнена на основе анализа медицинской документации при непосредственном личном участии в ведении пациенток. Вторая фаза работы представляет проспективное наблюдение различных гипертензивных состояний у беременных с оценкой структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса. Третья фаза - исследование эффективности и безопасности различных антигипертензивных препаратов при амбулаторном ведении беременных с ХАГ. Четвертая фаза - изучение структурно-функциональных особенностей сердечно-сосудистой системы, показателей метаболического статуса и качества жизни у женщин репродуктивного возраста, имевших в период беременности АГ. Пятая и шестая фазы работы выполнялись с участием женщин постменопаузального возраста, были посвящены изучению особенностей течения АГ в зависимости от наличия у них гипертензивного
n=1543
n=519
n=127
n=84
n=211
n=61
Рис.1. Дизайн исследования
синдрома в период беременности и эффективности различных групп антигипертензивных препаратов у данной категории пациенток.
Клиническая характеристика обследованных пациенток
В популяционном наблюдательном исследовании соматической заболеваемости беременных участвовали пациентки женских консультаций г. Москвы в 1995 (n=486 женщин), 2000 (n=532 женщин) и 2008 (n=525 женщин) годы. В соответствии с критериями международных классификаций была проанализирована распространенность АГ у беременных.Учитывали возраст, социальный статус, наследственность, наличие сопутствующих заболеваний к моменту беременности.
Исследование изменений структурно-функциональных показателей сердечно-сосудистой системы и метаболического статуса в гестационный период проводили у пациенток с различными формами АГ. На основе существующих национальных и зарубежных рекомендаций АГ диагностировали при повышении АД систолического ≥140 мм рт.ст. и/или диастолического ≥90 мм рт.ст. Выделяли следующие формы АГ: хроническую АГ (ХАГ), преэклампсию (ПЭ), преэклампсию, наслоившуюся на хроническую АГ (ХАГ+ПЭ) и гестационную АГ (ГАГ).
Беременные с различными формами АГ - 419 женщин в возрасте от 18 до 42 лет, Me 28 лет (25%;75%: 24; 32) - были распределены на пять групп в соответствии с формой АГ (Таблица 1). Исследование проводилось в амбулаторных условиях, наблюдение за состоянием пациенток осуществлялось совместно с участковыми акушерами-гинекологами. У пациенток группы ХАГ в сочетании с хроническим пиелонефритом на протяжении всего гестационного периода признаков обострения заболевания не было, показатели концентрационной и азотовыделительной функции почек оставались в пределах нормы. В конце I, во II (20-22 неделя) и III (30-32 неделя) триместрах беременным проводили клинико-лабораторные исследования, суточное мониторирование АД (СМАД), эхокардиографию (ЭхоКГ). Анализировались исходы беременности и родов.
Таблица 1
Характеристика пациенток, включенных в исследование
| Показатель | Здоровые небеременные N=50 | ФБ N=50 | ХАГ(гипертоническая болезнь) N=146 | Хронический пиелонефрит и АГ N=42 | ХАГ + ПЭ N=114 | Гестационная АГ N=56 | ПЭ N=61 |
| ВозрастM±SD; | 24,2±4,8 (19-35) | 23,9±4,7 (18-36) | 29,7±5,7*** | 28,6±6,0** (19-40) | 27,7±4,9*** (18-42) | 24,4±4,6 (19-38) | 26±5,2** (19-39) |
| ИМТ, M±SD; кг/м² | 21,8±1,4 | 21,3±3,3 | 25,9±5,0*** | 24,7±4,9*** | 26,7±5,7*** | 21,8±3,1 | 24,5±4,6*** |
| Паритет родов абс.(%) I II III >III | | 38 (76) 10 (20) 2 (4) - | 92 (63) 43 (29,5) 9 (6,2) 2 (1,4) | 24(57,1) 14 (33) 4 (9,5) - | 76(66,7) 35(30,7) 3 (2,6) - | 42 (75) 10 (17,9) 4 (7,1) - | 51 (83,6) 10 (16,4) - - |
Примечание: ** - p<0,01; *** - p<0,001; ФБ – физиологически протекающая беременность, здесь и далее. В исследование не включали беременных с сахарным диабетом, ожирением III-IV степени, с сопутствующими соматическими заболеваниями в состоянии обострения или декомпенсации.
Таблица 2
Характеристика беременных с ХАГ по группам в соответствии с проводимой терапией
| Показатель | I группа (n=41) | II группа (n=25) | III группа (n=16) | IV группа (n=17) | V группа (n=28) |
| Возраст, лет | 28,5±0,9 | 29,1±1,6 | 28,7±1,5 | 27,6±1,4 | 29,6±0,7 |
| ИМТ до беремен- ности, кг/м2 | 26,1±1,1 | 26,0±1,9 | 28,1±1,9 | 27,7±1,3 | 25,7±0,8 |
| Паритет родов: I, абс.(%) II и более, абс.(%) | 34(83) 7(17) | 16(64) 9(36) | 12(75) 4(25) | 13(76) 4(24) | 21(75) 7(25) |