Антицитокиновой терапии моноклональными

Вид материала

Содержание

Научный руководитель
Официальные оппоненты
Болдуева Светлана Афанасьевна
Общая характеристика работы
Цель исследования
Задачи исследования
Научная новизна.
Практическая значимость.
Положения, выносимые на защиту
Апробация работы.
Реализация работы.
Личное участие автора в получении результатов.
Объем и структура работы.
Содержание работы
Обработка данных
Результаты исследований и их обсуждение
Практические рекомендации
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Cписок сокращений и условных обозначений

Подобный материал:

На правах рукописи

КОЛЬЦОВ

Андрей Валентинович

СЕРДЕЧНАЯ НЕДОСТАТОЧНОСТЬ И СОСТОЯНИЕ МИОКАРДА У БОЛЬНЫХ РЕВМАТОИДНЫМ АРТРИТОМ НА ФОНЕ

АНТИЦИТОКИНОВОЙ ТЕРАПИИ МОНОКЛОНАЛЬНЫМИ

АНТИТЕЛАМИ К ФАКТОРУ НЕКРОЗА ОПУХОЛИ АЛЬФА

14.01.05 – кардиология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Санкт-Петербург

2011Работа выполнена в ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации
Научный руководитель
доктор медицинских наук доцент	Тыренко Вадим Витальевич
Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор	Нестерко Андрей Онуфриевич
доктор медицинских наук профессор	Болдуева Светлана Афанасьевна
Ведущая организация: ГОУ ДПО «Санкт-Петербургская медицинская академия последипломного образования» Министерства Здравоохранения и социального развития Российской Федерации
Защита диссертации состоится 23 мая 2011 года в «___» часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 215.002.06 при ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации (194044, Россия, Санкт-Петербург, ул. Академика Лебедева, 6)
С диссертацией можно ознакомиться в фундаментальной библиотеке ФГВОУ ВПО «Военно-медицинская академия им. С.М. Кирова» Министерства обороны Российской Федерации
Автореферат разослан «___» апреля 2011 года
Ученый секретарь совета доктор медицинских наук профессор	Филиппов А.Е.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Распространенность системных проявлений ревматоидного артрита (РА) по данным исследований составляет от 22% до 68% и ассоциируется с увеличением заболеваемости и ростом смертности [Kremers M.H., 2005; Turesson C., 2004]. Большинство из внесуставных проявлений РА можно связать с увеличением активности заболевания и с такими маркерами воспаления, как высокий уровень ревматоидного фактора (РФ) и C-реактивного белка (CРБ) [Hannawi, S., 2007; Jonsson T., 1995]. Из чего можно сделать вывод, что ранняя агрессивная терапия РА должна снизить риск и тяжесть системных проявлений РА.

Среди внесуставных проявления РА в настоящий момент наибольшее значение имеет поражение сердечно-сосудистой системы, проявляющееся в виде: перикардита, миокардиодистрофии, миокардита, коронарного артериита, гранулематозного поражения аорты и клапанов [Turesson C., 2002], а также ускоренное развитие атеросклероза и его осложнений, а именно: сердечной недостаточности (СН) и ишемической болезни сердца (ИБС) [Kitas G.D., 2003, Turesson C., 2002].

Ревматические заболевания достоверно сокращают продолжительность жизни больных вследствие индуцирования раннего атеротромбоза, артериальной гипертензии и связанных с ними сосудистых катастроф [Насонов Е.Л., 2003, Goodson N.J., 2002, Turesson C., 2002]. Развитие атеросклероза, артериальной гипертензии и хронической сердечной недостаточности (ХСН) при аутоиммунных процессах определяется не только классическими факторами риска, но и иммуновоспалительными механизмами патогенеза этих заболеваний [Kaplan M.J., 2006; Pasceri V., 1999]. В настоящее время общепризнано, что в патогенезе РА преобладает продукция цитокинов с провоспалительным, деструктивным действием, таких как фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин-1 (ИЛ-1), интерлейкин-6 (ИЛ-6), интерферон-γ (ИФ-γ) и др. В то же время на сегодняшний день существует немалое количество публикаций [Aikawa R., 2002; Bradham W.S., 2002; Levine, B., 1990], объясняющих развитие хронической сердечной недостаточности и кардиомиопатии с участием цитокинов и, в частности, ФНО-α. Исследователи отмечают, что сывороточный уровень ФНО-α прямо коррелирует с тяжестью сердечной недостаточности. Действие цитокинов проявляется чаще всего в зоне их образования через высокоспецифичные клеточные рецепторы. Механизмом патогенеза являются развитие гипертрофии кардиомиоцитов и поражения их мембран, нарушения эндотелий-зависимой дилатации артериол, усиления апоптоза кардиомиоцитов и избыточного развития внеклеточного коллагенового матрикса, что приводит к ремоделированию сердца, прогрессированию диастолической и систолической дисфункции левого желудочка (ЛЖ) и тем самым способствует возникновению и прогрессированию ХСН [Васюк Ю.А., 2006].

С другой стороны, общие иммуно-воспалительные механизмы патогенеза РА и атеросклероза [Насонов Е.Л., 2003; Manzi S., 2000; Pasceri V., 1999] объясняют другую модель поражения сердечно-сосудистой системы – атеротромбоз. Доказано, что повышенный уровень цитокинов в крови вызывает целый спектр проатерогенных изменений, таких как: инсулинорезистентность, дислипидемия, гиперкоагуляция, перекисное окисление липидов, эндотелиальная дисфункция [Pasceri V., 1999]. В результате этого, даже во время ремиссии РА, разбалансированные уровни цитокинов приводят к повышенному риску развития атеросклероза.

Причем клинические изменения со стороны сердечной мышцы, как правило, минимальны и редко выходят на первый план в общей картине основного заболевания. Системные проявления РА, в том числе и поражение сердца, определяют прогноз в целом, а недостаточное внимание, уделяемое сопутствующим («коморбидным») заболеваниям, может привести к сердечно-сосудистой катастрофе, в связи с чем важно их раннее распознавание и целенаправленное лечение.

Приведенные обстоятельства обосновывают настоятельную необходимость проведения исследования по изучению риска возникновения и прогрессирования хронической сердечной недостаточности у больных ревматоидным артритом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными телами к фактору некроза опухоли альфа.

Цель исследования: оценить характер и объем поражения миокарда больных ревматоидным артритом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными телами к фактору некроза опухоли альфа.

Задачи исследования:

Изучить особенности клинической картины хронической сердечной недостаточности у больных ревматоидным артритом.
Исследовать уровень мозгового натрийуретического пептида В-типа у больных ревматоидным артритом на фоне базисной и биологической терапии, а также у больных ранним ревматоидным артритом без базисной терапии.
Сравнить ультразвуковые особенности морфометрических и функциональных показателей миокарда у больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца.
Оценить роль магнитно-резонансной томографии сердца с контрастированием (поздним усилением) дотаремом в диагностике изменений сердечно-сосудистой системы у больных ревматоидным артритом и ишемической болезнью сердца.
Изучить влияние базисной и антицитокиновой терапии моноклональными телами к фактору некроза опухоли альфа (инфликсимаба) на состояние миокарда у больных ревматоидным артритом с сопутствующей сердечно-сосудистой патологией и без неё.

Научная новизна. В результате проделанной работы представлены новые факты, способствующие целостному представлению формирования сердечно-сосудистой патологии у пациентов с ревматоидным артритом на фоне антицитокиновой терапии моноклональными телами к фактору некроза опухоли альфа (инфликсимабом).

Впервые в Российской Федерации изучен риск развития хронической сердечной недостаточности у пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом в дозировке 3 мг/кг.

Впервые методом магнитно-резонансной томографии выявлены специфичные для РА изменения миокарда.

Практическая значимость. Метод магнитно-резонансной томографии (МРТ) сердца с контрастированием позволяет выявить минимальные субклинические изменения миокарда, специфичные для РА, не характерные для больных ишемической болезнью сердца, гипертонической болезнью, что дает возможность раннего определения риска развития и прогрессирования сердечно-сосудистых осложнений у пациентов с РА при динамическом наблюдении. Результаты, полученные с использованием стандартных методик обследования сердечно-сосудистой системы, были схожи в отношении основных кардио-гемодинамических показателей, однако были малоэффективны на субклиническом уровне. Выявленная высокая корреляционная связь между длительностью заболевания и количеством пораженных сегментов по данным МРТ позволила трактовать этот показатель как системное проявление РА.

Положения, выносимые на защиту:

Биологическая терапия инфликсимабом в дозе 3 мг/кг не приводит к значительному изменению (ухудшению) показателей сердечно-сосудистой системы.
Применение метода МРТ сердца с контрастированием позволяет выявить специфические структурно-функциональные изменения миокарда, характерные для ревматоидного артрита.
Специфические изменения миокарда, выявленные методом МРТ сердца с контрастированием, даже у пациентов с ранним ревматоидным артритом рассматривать как проявление системности заболевания.

Апробация работы. Основные материалы диссертации доложены на 9 Северо-Западной конференции по ревматологии, Санкт-Петербург, 2008 г., 10 Северо-Западной конференции по ревматологии, Санкт-Петербург, 2009 г., на V конгрессе по сердечной недостаточности, Москва, 2010 г. Основные материалы исследования опубликованы в 11 научных работах, из них: 3 - в журналах, рекомендованных ВАК.

Реализация работы. Результаты работы используются в учебном процессе на факультете последипломного и дополнительного профессионального образования ВМедА на циклах усовершенствования «Современные вопросы ревматологии», профессиональной переподготовки «Ревматология», «Кардиология».

Личное участие автора в получении результатов. Автор лично участвовал в получении научных результатов, изложенных в диссертации, вел и обследовал пациентов ревматологического профиля, непосредственно выполнял сбор материала, проводил и анализировал результаты лабораторных исследований, проводил статистический анализ полученных результатов и подготовку материалов к публикациям.

Объем и структура работы. Диссертация изложена на 109 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание материалов и методов исследования, 2 главы собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации и список литературы, который включает 19 отечественных и 143 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 29 таблицами и 11 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Работа выполнена на базе кафедры факультетской терапии им. С.П. Боткина Военно-медицинской академии им. С.М. Кирова совместно с антицитокиновым центром (ревматологическое отделение) СПбМАПО.

В исследование был включен 71 пациент с диагнозом РА. Диагноз заболевания верифицирован на основании критериев, принятых Американским колледжем ревматологов (ACR) 1987 г. От всех больных было получено добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Все обследованные пациенты были разделены на три группы. В 1 группу было включено 27 больных с РА, получающих биологическую терапию инфликсимабом в дозировке 3 мг/кг в сочетании с метотрексатом в дозировке 5–15 мг/нед.

Во 2 контрольную группу было включено 35 пациентов с РА, получающих базисную терапию метотрексатом в дозировке 5–15 мг/нед.

Контрольную 3 группу составили 9 человек с ранним ревматоидным артритом без базисной терапии, получающие симптоматическую терапию, не обладающую кардиотоксичностью. И 14 пациентов с ИБС, которые были объединены в 4 группу, сопоставимые по возрасту, без признаков ревматических заболеваний.

Таблица 1

Клиническая характеристика групп

Показатели		Группа 1	Группа 2	Группа 3	Группа 4
1		2	3	4	5
возраст		57,0 [42,0; 62,0]	53,0 [49,0; 64,0]	38,0 [37,0; 42,0]	54,5 [44,0; 65,5]
Количество больных		n=27	n=35	n=9	n=14
Женщины		21	30	7	0
Мужчины		6	5	2	14
Серопозитивные по РФ		26	29	6	0
Серонегативные по РФ		1	6	3	0
Длительность заболевания (месяцы)		109,3 ± 74,5	102,0 ± 68,9	4,5 ± 1,01	63,0 ± 48,3
Рентгенологическая стадия по Штейнброкеру
I		3	3	7	0
II		13	11	2	0
III		8	16	0	0
IV		3	5	0	0
Степень активности РА
I		7	4	4	0
II		14	18	5	0
III		6	13	0	0
ИБС		6	12	0	14
ГБ		14	13	0	8
ХСН	I ф.к. NYHA	5	0	0	3
	II ф.к. NYHA	3	12	0	9
	III ф.к. NYHA	0	13	0	2
	IV ф.к. NYHA	0	5	0	0

Пациенты, включенные в исследование, проходили обследование исходно и через 6 месяцев, включавшее клинические, лабораторные и инструментальные методы исследования.

Всем больным, проходившим стационарное лечение в клинике факультетской терапии ВМедА, выполнялось комплексное обследование, включавшее: сбор и анализ жалоб, анамнеза, физикальный осмотр, подсчет индекса активности DAS 28, общеклиническое и биохимическое исследование крови, общеклинический анализ мочи, ЭКГ, проведение рентгенографии органов грудной клетки и кистей с оценкой по Штейнброкеру, эхокардиографии (ЭхоКГ), ультразвукового исследования органов брюшной полости, щитовидной железы, фиброгастродуоденоскопии.

ЭхоКГ проводилось на аппарате «Vivid Е General Electric» (США), рассчитывали следующие параметры центральной гемодинамики: фракцию выброса ЛЖ (ФВ_ЛЖ, %), ударный объём (УО_ЛЖ, мл) и фракцию укорочения волокон миокарда (ФУ_ЛЖ, %). Оценивали конечный систолический размер (КСР_ЛЖ, см), конечный диастолический размер (КДР_ЛЖ, см), толщину межжелудочковой перегородки (МЖП, см) и задней стенки (ЗСт_ЛЖ, см) в диастолу, с последующим расчетом ММ_ЛЖ и индекса ММ_ЛЖ (ИММ_ЛЖ, г/м²).

Все исследования проводились в стандартных условиях по единым методикам. Оценка функционального класса стенокардии проводилась по классификации Канадской ассоциации кардиологов. В ходе обследования у всех больных ИБС на основании оценки клинической картины, функциональных тестов - тест 6-минутной ходьбы, данных шкалы оценки клинического состояния при ХСН (ШОКС) определялся функциональный класс хронической сердечной недостаточности в соответствии с классификацией NYHA (New-York Heart Association). Дополнительно всем пациентам выполнялось определение уровня мозгового натрийуретического пептида B-типа, а также проводилось МРТ сердца с контрастированием.

Определение мозгового натрийуретического пептида B-типа производилось с помощью одноразовой панели Triage BNP test, предназначенной для проведения иммунофлюоресцентного анализа с целью определения концентрации BNP в образцах цельной крови или плазмы, обработанной антикоагулянтом ЭДТА. Границей разделения нормы и патологии был уровень BNP 100 пг/мл, значения показателя ниже этого уровня позволяют считать ХСН маловероятной.

МРТ сердца с контрастным усилением выполняли на магнитно-резонансном томографе Magnetom Symphony (Siemens, Германия) с напряженностью магнитного поля 1,5 Тл. Стандартная методика МРТ сердца с контрастным усилением состояла из нескольких этапов. После выполнения ориентировочных сканов оценивали сократительную функцию, после этого проводили фармакологическую нагрузку, вводили контрастный препарат и оценивали перфузию миокарда. Через 15 минут выполняли отсроченное сканирование. Время исследования составляло 45-55 минут. Количественную оценку сократительной функции сердца проводили с помощью установленного программного обеспечения Argus комплекса Syngo 2004А (Siemens, Германия). Для этого на первом изображении серии по короткой оси наносили контуры эндокарда и эпикарда. При этом трабекулы и папиллярные мышцы включались в полость левого желудочка. В дальнейшем контуры миокарда автоматически переносились на остальные изображения серии. После ручной корректировки всех контуров производился расчет конечных систолического и диастолического объемов фракции выброса левого желудочка и массы миокарда, а также построения полюсных карт систолического утолщения, толщины и подвижности стенки.

Для оценки перфузии миокарда использовали методику отслеживания «первого прохождения» контрастного вещества. Использовалось гадолиний-содержащее парамагнитное контрастное вещество (Дотарем) концентрацией 0,5 ммоль/мл, из расчета 0,125 мл/кг., скорость внутривенного введения 5 мл/с, с последующим введением 20 мл физиологического раствора. Отсроченное сканирование проводили с 10 по 20 мин после введения контрастного вещества с помощью сверхбыстрых FLASH или FISP последовательностей с инверсией сигнала от здорового миокарда. Механизм отсроченного контрастирования связан с тем, что контрастное вещество накапливается в кардиомиоцитах с поврежденной клеточной мембраной и в межклеточном пространстве, объем которого в соединительной ткани больше

Обработка данных. Для статистической обработки показателей была создана матрица данных с использованием электронной таблицы «Excell». Математическая обработка результатов исследования проводилась с помощью пакета прикладных статистических программ CCS версии 6.0 «Statistica for Windows». В ходе исследования применялись следующие процедуры и методы статистического анализа: определение числовых характеристик переменных; оценка значимости различий количественных показателей в связанных выборках по критерию Вилкоксона (Wilcoxon Matched Pairs Test); проверка гипотезы о происхождении групп, сформированных по качественному признаку, из одной и той же популяции проводилась на основе построения таблиц сопряженности наблюдаемых и ожидаемых частот; применялся критерий Хи-квадрат Пирсона (Pearson Chi-square); оценка силы и направления связи между количественными показателями с использованием коэффициента Пирсона R; для переменных, распределение которых достоверно отличалось от закона нормального распределения, использовался коэффициент корреляции Спирмена; критерием статистической достоверности получаемых выводов мы считали в интерпретации медико-биологических исследований величину р<0,05.

Результаты исследований и их обсуждение

В нашем исследовании с целью оценки характера и объема поражения миокарда у больных ревматоидным артритом на фоне биологической терапии проводилась оценка клинической картины, функциональных, лабораторных тестов, а также инструментальных методов обследования.

Верификация симптомов и клинических признаков ХСН осуществлялась путем выполнения всеми пациентами теста 6-минутной ходьбы и заполнения шкалы оценки клинического состояния (ШОКС). Так, среди пациентов 1 группы 15 человек прошли дистанцию больше 550 метров за 6 минут, что свидетельствовало в пользу отсутствия или минимальной ХСН, 5 человек преодолели дистанцию от 426 до 549 метров, 3 человека преодолели расстояние от 301 до 425 метров за 6 минут и у 4 пациентов тест был неинформативен в силу выраженности суставного синдрома. Во 2 группе наблюдались следующие результаты: 19 пациентов преодолели больше 550 метров, 6 – от 426 до 549 метров, 4 – от 301 до 425 метров за 6 минут, у 6 пациентов тест был неинформативен. В 3 группе 8 пациентов преодолели больше 550 метров, 1 – от 426 до 549 метров за 6 минут. В 4 контрольной группе пациентов, преодолевших дистанцию более 550 метров не было, 3 пациента прошли за указанное время от 426 до 549 метров, 9 – от 301 до 425 метров, 2 – от 151 до 300 метров, что подтверждало сопутствующий функциональный класс ХСН у этих пациентов. По результатам, шкалы ШОКС, большинство обследуемых пациентов не имело данных за ХСН. Спустя 6 месяцев некоторые пациенты демонстрировали повышение толерантности к физической активности, однако достоверных отличий выявлено не было.

Измерение уровня BNP не дало предполагаемого результата. У большинства пациентов 1-3 групп уровень BNP не превышал пороговое значение в 100 пг/мл, что свидетельствует в пользу отсутствия или минимальной ХСН. Те пациенты, чей уровень BNP был выше 100 пг/мл (1 группа – 3 пациента (11,1%), 2 группа – 7 (20%), 3 группа – 0, 4 группа – 12 (85,7%), клинически и инструментально (по данным ЭхоКГ) имели признаки ХСН. Пациенты 4 группы имели наибольший уровень BNP, превышающий «точку разделения» в 100 пг/мл, что соответствовало клинической картине и распределению по ФК ХСН. При сравнении показателей внутри 1 и 2 групп исходно и спустя 6 месяцев была выявлена статистическая значимость различий средних показателей у пациентов 2 группы. Было отмечено достоверное снижение уровня BNP спустя 6 месяцев с 66 до 57,4 пг/мл. Как указывалось выше, эти пациенты получали базисную терапию, включавшую метотрексат 10-15 мг в неделю, что сопровождалось снижением активности РА.

Рисунок 1. Динамика уровня BNP 1 и 2 групп через 6 месяцев

(*P<0.05 – различия значимые)

Сравнительный анализ кардио-гемодинамических показателей в изучаемых группах выявил наличие структурных изменений миокарда. Так, имели место отклонения от нормы по следующим показателям: расширение полости ЛЖ, повышение массы миокарда, наличие диастолической дисфункции ЛЖ, которая регистрировалась наиболее часто, в том числе у пациентов без жалоб и клинических проявлений ХСН, снижение ФВ ЛЖ.

Нарушений локальной сократимости миокарда ЛЖ зафиксировано не было. У пациентов с ранним РА, нарушений, по данным ЭхоКГ, не выявлено, что связано с более молодым возрастом группы и небольшим стажем заболевания.

Таблица 2

Основные эхокардиографические показатели группы 1 на момент включения в исследование и спустя 6 месяцев, Ме [LQ; HQ]

Показатель	1 группа (n=27) на момент включения в исследование	1 группа (n=24) спустя 6 месяцев наблюдения	Р_2-3
1	2	3	4
КДР ЛЖ (см)	4,8 [4,3; 4,9]	4,8 [4,5; 4,9]	> 0,05
КСР ЛЖ (мл)	2,9 [2,8; 3,1]	3,0 [2,9; 3,1]	> 0,05
УО ЛЖ (мл)	71,0 [64,0; 76,0]	71,0 [64,0; 74,0]	> 0,05
ФВ ЛЖ (%)	67,0 [62,0; 69,0]	66,0 [63,0; 68,0]	> 0,05
ФУ ЛЖ (%)	36,0 [33,0; 38,0]	37,0 [34,0; 38,0]	> 0,05
ТЗС ЛЖ диаст (см)	1,1 [1,0; 1,2]	1,1 [1,0; 1,2]	> 0,05
ТМЖП ЛЖ (см)	1,04 [1,0; 1,2]	1,1 [1,0; 1,2]	> 0,05
ЛП (см)	3,6 [3,3; 3,8]	3,8 [3,4; 3,8]	> 0,05
ПЖ (см)	2,7 [2,5; 2,9]	2,7 [2,6; 2,9]	> 0,05
ПП (см)	3,8 [3,4; 4,2]	3,9 [3,6; 4,2]	> 0,05
пик Е/А	1,0 [0,77; 1,23]	1,0 [0,8; 1,25]	> 0,05

(*P<0.05 – различия значимые)

Следует отметить отсутствие отрицательной динамики показателей сократимости миокарда в группах 1 и 2 спустя 6 месяцев наблюдения. Однако, в группе 2 через полгода отмечены достоверно значимые изменения показателей (р < 0,05) КДР ЛЖ, УО ЛЖ, ЛП, ПЖ, что может быть объяснено течением ИБС, ГБ, с развитием гипертрофии миокарда ЛЖ, расширением полостей сердца. По остальным параметрам, характеризующим камеры сердца, существенных различий не отмечалось.

Таблица 3

Основные эхокардиографические показатели группы 2 на момент включения в исследование и спустя 6 месяцев, Ме [LQ; HQ]

Показатель	2 группа (n=35) на момент включения в исследование	2 группа (n=31) спустя 6 месяцев наблюдения	Р_2-3
1	2	3	4
КДР ЛЖ (см)	4,8 [4,5; 5,1]	4,8 [4,6; 5,2]	0,0004
КСР ЛЖ (мл)	3,0 [2,7; 3,5]	3,0 [2,8; 3,6]	> 0,05
1	2	3	4
УО ЛЖ (мл)	69,0 [66,0; 72,0]	70,0 [66,0; 78,0]	0,009
ФВ ЛЖ (%)	64,0 [59,0; 68,0]	67,0 [57,0; 69,0]	> 0,05
ФУ ЛЖ (%)	35,0 [31,0; 38,0]	36,0 [30,0; 38,0]	> 0,05
ТЗС ЛЖ диаст (см)	1,1 [1,0; 1,2]	1,1 [1,0; 1,2]	> 0,05
ТМЖП ЛЖ (см)	1,1 [1,0; 1,2]	1,1 [1,0; 1,2]	> 0,05
ЛП (см)	3,4 [3,1; 3,8]	3,5 [3,2; 3,8]	0,04
ПЖ (см)	2,6 [2,5; 2,8]	2,7 [2,6; 2,9]	0,02
ПП (см)	3,9 [3,5; 4,2]	3,8 [3,7; 4,2]	> 0,05
пик Е/А	1,0 [0,8; 1,2]	1,0 [0,85; 1,25]	> 0,05

(*P<0.05 – различия значимые)

В какой степени обнаруженные изменения в когорте больных, получающих биологическую терапию в сочетании с метотрексатом (1 группа) и когорте больных, получающих только метотрексат (2 группа), обусловлены системностью основного заболевания или сопутствующей патологией? В данных группах преобладали пациенты в возрасте 53-55 лет. Из анамнеза известно, что у 14 человек из 1 группы имела место ГБ, у 6 - ИБС. Во 2 группе 13 человек страдали ГБ, 12 человек – ИБС. Выявленные ЭхоКГ изменения у больных РА этих групп не отличаются от таковых при атеросклеротическом кардиосклерозе, атеросклерозе аорты и являются классическими. Однако не исключено, что поражение сердца в контексте системности при РА может служить тем благоприятным фоном, на котором в дальнейшем развиваются структурные изменения миокарда ЛЖ, доминирующие в клинической и эхокардиографической картине атеросклеротического поражения сердца. Для выявления минимальных структурно-функциональных изменений сердца был использован такой высокоточный метод диагностики, как МРТ сердца с контрастированием.

По данным МРТ сердца с контрастированием у пациентов 1-3 групп без сопутствующих заболеваний сердечно-сосудистой системы количественные показатели массы миокарда, объемов желудочков оставались в пределах нормальных значений, ФВ также оставалась в пределах нормы, т.е., иными словами, структурно-функциональных изменений миокарда выявлено не было. Однако у большинства из них регистрировалась диастолическая дисфункция ЛЖ. Также было выявлено увеличение массы миокарда у пациентов с ГБ и снижение ФВ ЛЖ до нижней границы нормы у пациентов с ИБС, ГБ по данным МРТ, которое соответствовало данным ЭхоКГ.

Таблица 4

Кардио-гемодинамические показатели 1 группы на момент включения в исследование и спустя 6 месяцев (МРТ), Ме [LQ; HQ]

Показатель	1 группа (n=27) на момент включения в исследование	1 группа (n=24) спустя 6 месяцев наблюдения	Р_2-3
1	2	3	4
КДО ЛЖ (мл)	108,0 [93,0; 119,0]	108,0 [94,0; 115,0]	> 0,05
КСО ЛЖ (мл)	36,0 [32,0; 46,0]	34,0 [32,0; 46,0]	> 0,05
УО ЛЖ (мл)	68,0 [57,0; 70,0]	68,0 [62,0; 71,0]	0,01
ФВ ЛЖ (%)	62,0 [60,0;66,0]	65,0 [62,0; 69,0]	0,0007
масса миокарда ЛЖ (г)	99,0 [92,0; 123,0]	106,0 [92,0; 122,0]	> 0,05
Количество пораженных сегментов	75	79	> 0,05

(*P<0.05 – различия значимые)

При отсроченном сканировании в раннюю и позднюю фазу, после введения дотарема 20 мл, у 23 пациентов из 1 группы и у 30 пациентов из 2 группы определялось диффузное интрамуральное накопление контрастного вещества в различных отделах миокарда левого желудочка с поражением от 1 до 4-5 сегментов: в 1 группе с общим количеством пораженных сегментов – 75, во 2 группе – 90. Характерные изменения миокарда наблюдались у пациентов с РА вне зависимости от наличия сопутствующих сердечно-сосудистых заболеваний. В группе пациентов с ранним РА у 2 обследуемых отмечались схожие изменения в общем количестве сегментов – 3.

Таблица 5

Кардио-гемодинамические показатели 2 группы на момент включения в исследование и спустя 6 месяцев (МРТ), Ме [LQ; HQ]

Показатель	2 группа (n=35) на момент включения в исследование	2 группа (n=31) спустя 6 месяцев наблюдения	Р_2-3
1	2	3	4
КДО ЛЖ (мл)	106,0 [94,0; 124,0]	108,0 [98,0; 130,0]	0,0004
КСО ЛЖ (мл)	36,0 [27,0; 51,0]	34,0 [29,0; 55,0]	> 0,05
УО ЛЖ (мл)	69,0 [65,0; 74,0]	71,0 [68,0; 74,0]	> 0,05
ФВ ЛЖ (%)	68,0 [59,0;69,0]	66,0 [62,0;69,0]	> 0,05
масса миокарда ЛЖ (г)	99,0 [92,0; 114,0]	99,0 [95,0; 114,0]	> 0,05
Количество пораженных сегментов	90	89	> 0,05

(*P<0.05 – различия значимые)

Преимущественное накопление контрастного вещества отмечалось в области перегородки и базальном отделе миокарда. Однако считать выявленные изменения характерными для РА без результатов МРТ сердца пациентов четвертой контрольной группы было бы неправомочно. Проведенное исследование у пациентов с ИБС показало отсутствие накопления контрастного вещества, характерного для пациентов первых трех групп. В контрольной четвертой группе были выявлены дефекты перфузии различных отделов сердца, нарушение кинетики миокарда, а также признаки ремоделирования миокарда, характерные для ИБС, ГБ.

Таким образом, изменения миокарда у пациентов 1-3 групп, связанные с накоплением контрастного вещества в отдельных сегментах, по данным МРТ, не подтвержденные у пациентов с ИБС, можно трактовать как специфические для РА. Данные изменения регистрировались даже у пациентов с ранним РА длительностью не более 6 месяцев и минимальной или средней степенью активности, это позволяет нам отнести их к системным (внесуставным) проявлениям РА.

Как трактовать выявленные изменения сердечной мышцы, что является морфологическим субстратом при отсутствии клинических проявлений?

В конце 1980-х годов считалось, что поражение сердечной мышцы чаще всего проявляется в виде дистрофических изменений мышечных волокон (миокардиодистрофии), также не исключались миокардит, кардиосклероз, гранулематозное поражение миокарда [Насонова В.А., 1989].

Учитывая характер выявленных изменений, а именно: диффузное интрамуральное накопление контрастного вещества преимущественно в области перегородки и базальном отделе миокарда без какой-либо очаговости процесса, говорить о кардиосклерозе или гранулематозном поражении миокарда не приходится. Судить о морфологическом характере изменений, основываясь лишь на данных МРТ, также не представляется возможным.

По данным литературы, при гистологическом исследовании сердечной мышцы больных РА достаточно часто верифицировался диффузный, интерстициальный миокардит, а также мелкоочаговый кардиосклероз, что подходит под описание изменений миокарда, полученных методом МРТ [Цурко В.В., 2001].

Таким образом, можно сделать вывод, что особенностью поражения миокарда при ревматоидном артрите является доброкачественное течение без клинических проявлений и возможность верификации изменений с помощью высокотехнологических методов диагностики. Накопление контрастного вещества имеет диффузный интерстициальный характер, не приводит к нарушению сократительной функции сердечной мышцы и регистрируется даже на ранних этапах заболевания. Оценка состояния сердечно-сосудистой системы у таких больных должна проводиться в динамике, несмотря на отсутствие клинических проявлений патологии сердечной мышцы.

Другой вывод, который можно сделать из представленных данных, касается ремоделирования ЛЖ на фоне базисной и биологической терапии. По результатам ЭхоКГ, через полгода в когорте больных, получающих инфликсимаб, на фоне снижения активности заболевания, по данным индекса DAS 28, следует отметить отсутствие отрицательной динамики показателей жизнеспособности миокарда (достоверных отличий зарегистрировано не было). По результатам МРТ сердца, через полгода в данной группе больных отмечено увеличение ударного объема, фракции выброса как проявление позитивного воздействия на миокард. В когорте пациентов, получающих базисную терапию метотрексатом, также на фоне снижения активности заболевания наблюдались достоверно значимые изменения показателей (р < 0,05) КДР ЛЖ, УО ЛЖ, ТЗС ЛЖ, ЛП, ПЖ, которые могут быть объяснены естественным течением ИБС, ГБ с постепенным развитием гипертрофии миокарда ЛЖ, расширением полостей сердца. Также отмечалось значимое увеличение КДО ЛЖ по данным МРТ. При сопоставлении результатов исследования уровня BNP и данных ЭхоКГ у пациентов 2 группы отмечалась положительная динамика со стороны уровня BNP на фоне некоторого ухудшения основных эхокардиографических показателей. Предположительно, данный результат можно объяснить воздействием антицитокиновой терапии с предотвращением процессов ремоделирования миокарда ЛЖ. Как известно, длительное воздействие ФНО-α на миокард приводит к ремоделированию сердца, прогрессированию систолической и диастолической дисфункции ЛЖ, тем самым способствует возникновению и прогрессированию ХСН [Васюк Ю.А., 2006]. Изолированная терапия метотрексатом, признанная «золотым стандартом», может быть эффективна в лечении РА, однако не может в достаточной степени воздействовать на цитокиновый профиль заболевания и, соответственно, не предотвращает развитие и прогрессирование ХСН. Напротив, комбинированная терапия инфликсимабом в дозе 3 мг/кг и метотрексатом в дозе 5-15 мг/нед оказывает комплексное воздействие, при котором не происходит ремоделирование ЛЖ, хотя, казалось бы, выборки пациентов схожи по возрасту, полу, сопутствующим заболеваниям.

Другой вопрос, который хотелось бы рассмотреть: почему было выявлено столько корреляций с участием возраста, и не являются ли они примером ложной корреляции?

Так, анализ корреляционных взаимосвязей показал следующие результаты. В первую очередь во всех трех группах была выявлена взаимосвязь возраста и уровня BNP, в 1 и 2 группах отмечалась закономерная корреляция возраста с данными ЭхоКГ. Наиболее интересным в 1 группе было выявление корреляции между индексом активности DAS 28 и ТМЖП ЛЖ, Е/А, по данным ЭхоКГ. Во 2 группе длительность РА коррелировала с основными эхокардиографическими показателями, показателями МРТ и что наиболее важно, с количеством пораженных сегментов миокарда ЛЖ по данным МРТ (r=0.55, р=0.0004). У пациентов 3 группы также имелись корреляционные взаимосвязи между длительностью РА и ФВ, ФУ ЛЖ, по данным ЭхоКГ. Небольшое количество пораженных сегментов, по данным МРТ, не позволило выявить корреляцию между длительностью РА и количеством пораженных сегментов, однако была выявлена взаимосвязь между длительностью РА и фактом наличия изменений в миокарде ЛЖ при МРТ исследовании.

Через полгода большинство корреляционных связей сохранили свое значение. Так взаимосвязи, касающиеся возраста и эхокардиографических показателей, а также данных МРТ, во многом имели общие значения у пациентов 1 и 2 групп. Корреляции длительности заболевания и КДО ЛЖ, КСО ЛЖ, по данным МРТ сердца, КДР ЛЖ, КСР ЛЖ, ТЗС, ТМЖП, E/A, по данным ЭхоКГ, также сохранили свои значения.

Установленные достоверные корреляции между показателями, характеризующими РА и сердечно-сосудистую систему, немногочисленны, однако ключевым является усиление корреляционной взаимосвязи между длительностью РА и количеством пораженных сегментов, по данным МРТ (r=0.62, р=0.00005), что принципиально важно в контексте трактовки выявленных изменений как проявления системности РА.

Подводя итог, можно сказать, что результаты, полученные в работе, совпадают с исследованиями с участием блокаторов ФНО-α, в том числе инфликсимаба. В исследовании RABBIT было отмечено увеличение риска развития СН у пациентов с максимально высоким уровнем индекса активности заболевания DAS 28, однако при эффективном снижении воспалительной активности РА снижался риск развития и прогрессирования СН [Listing J., 2008]. По данным F. Wolfe и K. Michaund, риск развития сердечной недостаточности у пациентов c РА, получавших инфликсимаб (3,1%), достоверно ниже, чем у пациентов, получавших стандартную базисную терапию (3,8%) (p<0,05).

По результатам МРТ сердца с контрастированием, через 6 месяцев лечения у пациентов с ревматоидным артритом, получающих биологическую терапию инфликсимабом, отмечено увеличение ударного объема, фракции выброса как проявление позитивного воздействия на миокард. На фоне базисной терапии метотрексатом в дозе 5-15 мг/нед сохраняются признаки ремоделирования миокарда, по данным эхокардиографии, МРТ сердца с контрастированием, снижение уровня BNP. Полученный результат совпадает с данными исследования ATTACH, в котором не было зарегистрировано ухудшение течения СН у пациентов с I - II функциональным классом СН по NYHA [Chung E.S., 2003]. Ухудшение течения и декомпенсации ХСН на фоне высоких доз (10 мг/кг) инфликсимаба является результатом прямого дозозависимого отрицательного воздействия на миокард.

Таким образом, в нашем исследовании у больных РА вне зависимости от проводимой терапии были выявлены схожие специфические для РА изменения, не приводящие к значительному ухудшению или возникновению ХСН. Выявленные минимальные изменения у пациентов с ранним РА без сердечно-сосудистых заболеваний позволяют отнести их к системным проявлениям РА.

Для выявления субклинических изменений в миокарде нам потребовались высокоточные дорогостоящие методы диагностики, такие как МРТ, которые не всегда представлены в медицинских учреждениях, что подтверждает проблему диагностики на доклинических этапах, которая актуальна в отрасли медицины. Выполнение ЭхоКГ с последующим количественным определением уровня BNP, отражающего функциональный класс ХСН, может быть выполнено практически на любом этапе обследования и является необходимым для определения исходных изменений, оценки динамики и исключения осложнений базисной терапии метотрексатом или биологической терапии инфликсимабом.

ВЫВОДЫ

Особенностью поражения миокарда при ревматоидном артрите является доброкачественное субклиническое течение проявлений. Верификация изменений возможна с помощью высокотехнологических методов диагностики (МРТ сердца с контрастированием) даже в дебюте ревматоидного артрита.
Выявленная корреляция изменений миокарда с длительностью ревматоидного артрита закономерна с учетом хронического неуклонно-прогрессирующего характера заболевания.
Биологическая терапия инфликсимабом в дозе 3 мг/кг не приводит к достоверному изменению уровня мозгового натрийуретического пептида В-типа и показателей жизнеспособности миокарда по данным эхокардиографии.
По результатам МРТ сердца с контрастированием через 6 месяцев лечения у пациентов с ревматоидным артритом, получающих биологическую терапию инфликсимабом, отмечено увеличение ударного объема, фракции выброса как проявление позитивного воздействия на миокард.
На фоне базисной терапии метотрексатом в дозе 5-15 мг/нед сохраняются признаки ремоделирования миокарда, характеризующиеся расширением левых отделов сердца.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

Перед началом проведения биологической терапии целесообразно обследовать сердечно-сосудистую систему даже у пациентов, не имеющих в анамнезе кардиоваскулярную патологию.
У пациентов с ревматоидным артритом наравне с базисной терапией должна проводиться адекватная профилактика и лечение кардиоваскулярных осложнений (методом блокады симпатоадреналовой системы и ренин-ангиотензин-альдостероновой системы).
У больных с начальными проявлениями ремоделирования и сердечной недостаточности приоритетна комбинированная терапия инфликсимабом и метотрексатом.

Список работ, опубликованных по теме диссертации

Кольцов А.В., Топорков М.М., Качнов В.А. и др. Современная биологическая терапия ревматоидного артрита и риск развития сердечной недостаточности // Вестн. Рос. Воен.-мед. акад. – 2009. – Т.28, №4. – С. 65–70.
Белевитин А.Б., Никитин А.Э., Тыренко В.В., Кольцов А.В. и др. Фармако-экономический анализ применения ремикейда у больных ревматоидным артритом // Военно-медицинский журнал. – 2010. – Т.331, №2. – С. 51–54.
Мазуров В.И., Кольцов А.В., Топорков М.М. и др. Оценка поражения миокарда при различных вариантах ревматоидного артрита на фоне базисной и биологической терапии (инфликсимабом) // Научно-практическая ревматология. – 2010. – №6. – С. 10– 16.
Кольцов А.В., Тыренко В.В., Цыган Е.Н., Синопальников Д.О. и др. Исследование кардиотоксичности терапии инфликсимабом у пациентов с ревматоидным артритом // 9-ая Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии»: тр. конф. – СПб., МАПО. – 2009. – С. 57–58.
Жигулина А.И., Тыренко В.В., Блохин М.П., Кольцов А.В. и др. Вегетативная активация ЦНС у больных ревматоидным артритом с различными типами активации темперамента // 9-ая Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии»: тр. конф. – СПб., МАПО. – 2009. – С. 34–36.
Кольцов А.В., Топорков М.М., Качнов В.А., Цыган Е.Н. и др. Оценка уровня натрийуретического пептида В-типа у пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом // 10-ая Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии»: тр. конф. – СПб., МАПО. – 2010. – С. 62–63.
Кольцов А.В., Цыган Е.Н., Синопальников Д.О. и др. МРТ диагностика сердца пациентов с ревматоидным артритом на фоне терапии инфликсимабом // 10-ая Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии»: тр. конф. – СПб., МАПО. – 2010. – С. 64–65.
Топорков М.М., Блохин М.П., Тыренко В.В., Кольцов А.В. и др. Применение цифровой микрофокусной рентгенографии в диагностике ревматоидного артрита // 10-ая Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии»: тр. конф. – СПб., МАПО. – 2010. – С. 147–148.
Топорков М.М., Блохин М.П., Тыренко В.В., Кольцов А.В. и др. Применение цифровой микрофокусной рентгенографии для оценки прогрессирования ревматоидного артрита // 10-ая Северо-Западная научно-практическая конференция по ревматологии «Актуальные проблемы ревматологии»: тр. конф. – Спб., МАПО. – 2010. – С. 149–150.
Кольцов А.В., Цыган Е.Н., Синопальников Д.О., Железняк И.С. Использование МРТ диагностики сердца у пациентов с ревматоидным артритом на фоне биологической терапии // V конгресс «Сердечная недостаточность 2010»: тр. конф. – М., 2010. – С. 48.
Кольцов А.В., Качнов В.А., Щербатюк О.В. и др. Определение натрийуретического пептида В-типа у пациентов с ревматоидным артритом на фоне биологической терапии (инфликсимаб) // V конгресс «Сердечная недостаточность 2010»: тр. конф. – М., 2010. – С. 71–72.

CПИСОК СОКРАЩЕНИЙ И УСЛОВНЫХ ОБОЗНАЧЕНИЙ

АCR – Американский колледж ревматологов

DAS28 – индекс активности (Disease activity score)

NYHA – New York Heart Association

ГБ – гипертоническая болезнь

ИБС – ишемическая болезнь сердца

ИЛ-1 – интерлейкин-1

ИЛ-6 – интерлейкин-6

КДР – конечный диастолический размер

КСР – конечный систолический размер

ЛЖ – левый желудочек

МРТ – магнитно-резонансная томография

ПЖ – правый желудочек

ПП – правое предсердие

РА – ревматоидный артрит

РФ – ревматоидный фактор

СН – сердечная недостаточность

СРБ – С– реактивный белок

УО – ударный объём

ФВ – фракция выброса

ФНО-α – фактор некроза опухоли-альфа

ФУ – фракция укорочения

ЭхоКГ – эхокардиография

Blog

Антицитокиновой терапии моноклональными

Содержание