Романцова Татьяна Ивановна Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин 14. 00. 03 Эндокринология автореферат

Вид материала

Автореферат

Содержание Г. А. Мельниченко А. М. Мкртумян Ученый секретарь Специализированного Краткое содержание работы. I. Гиперпролактинемический гипогонадизм II. Гиперпролактинемия в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями IV. Психогенная гиперпролактинемия Клеточный иммунитет Гуморальный имм. (МЕ/мл) ИФН-статус (Ед/мл) Аллергический ст. (МЕ/мл) Контроль-ная группа (n=22) Лимфоцитарная продукция пролактина у больных с различными формами ГГ. Возраст появления урогенитальных нарушений у больных с гиперпролактинемией (А) и в популяции (Б). Группы больных Больные, получавшие ЗГТ (n=32) Больные, получавшие ЗГТ (n=32) Группы больных Через 6 недель Вид опера-ции ... Полное содержание

Подобный материал:

• Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения гиперпролактинемии опухолевого, 615.42kb.
• Автореферат диссертации на соискание учёной степени, 394.91kb.
• Акромегалия: особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов, 560.31kb.
• Особенности диагностики и лечения синдрома диспепсии у детей с атопическим дерматитом, 335.95kb.
• Научная программа конференции предполагает обсуждение следующих вопросов: эпидемиологические, 46.92kb.
• Проект протокола дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных, 307.36kb.
• Дифференциальная диагностика отеков нижних конечностей и лечение отечного синдрома, 248.41kb.
• Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14., 338.24kb.
• Программа обучения в клинической ординатуре по специальности «Эндокринология», 455.08kb.
• Провести конкурс профессионального мастерства на звание «Лучший врач клинической лабораторной, 85.29kb.

Романцова Татьяна Ивановна

Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин


14.00.03 – Эндокринология


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва – 2001г.

Работа выполнена в Московской медицинской академии

им. И.М. Сеченова

Научный консультант:

доктор медицинских наук, профессор Г. А. Мельниченко


Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Е. И. Марова

доктор медицинских наук, профессор В. П. Сметник

доктор медицинских наук, профессор А. М. Мкртумян


Ведущая организация:

Московский областной научно-исследовательский клинический институт

им. М.Ф. Владимирского


Защита состоится «_____»_____________2001 года в ____часов на заседании Специализированного совета Д.001.013.01. Эндокринологического научного центра РАМН (117036, Москва, ул. Дмитрия Ульянова, д. 11)


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Эндокринологического научного центра РАМН


Автореферат разослан «_____»__________2001 г.

Ученый секретарь Специализированного

совета, доктор медицинских наук В.Я. Игнатков


Общая характеристика работы


Актуальность проблемы. Внедрение в практику радиоиммунного метода определения содержания пролактина (ПРЛ) в сыворотке крови в 1971г., разработка агониста дофамина бромокриптина ознаменовали новый этап в развитии эндокринологии и гинекологии. К настоящему времени общепризнано, что гиперпролактинемический гипогонадизм (ГГ) является наиболее распространенной гипоталамо - гипофизарной патологией.

Закономерно, что основной целью проводившихся ранее клинических исследований являлось совершенствование методов диагностики, дифференциальной диагностики и лечения, направленных на восстановление фертильности у больных репродуктивного возраста, поскольку практически треть всех случаев женского бесплодия обусловлено патологической гиперпролактинемией (Molitch M.E., 1995).

В последние годы определена полисистемность эффектов пролактина, установлена его молекулярная гетерогенность при различных состояниях, сопровождающихся гиперпролактинемией. Новые данные о биологических эффектах гормона диктуют необходимость пересмотра классификации причин заболевания, дальнейшего внимательного изучения состояния эндокринных и неэндокринных функций у больных с синдромом гиперпролактинемии.

Чрезвычайно мало сведений имеется об особенностях течения синдрома гиперпролактинемии у подростков и женщин менопаузального возраста, о состоянии иммунного и психоэмоционального статуса при гиперпролактинемических состояниях.

Недостаточно охарактеризована тактика обследования и ведения пациенток с нетипичной клинической симптоматикой заболевания, встречающейся, как правило, при идиопатической форме либо микроаденомах гипофиза на фоне умеренной, или пограничной гиперпролактинемии.

Для клиницистов остается еще немало вопросов, касающихся лечения гиперпролактинемии, в том числе выбор того или иного препарата при медикаментозной терапии ГГ, необходимость и безопасность заместительной гормональной терапии у пациенток в климактерическом периоде, отдаленные результаты лучевой терапии и оперативного лечения у больных с аденомами гипофиза.

Вышеизложенное определяет актуальность темы данного исследования как в теоретическом, так и практическом отношении.

Цель исследования: учитывая полисистемность эффектов пролактина, провести комплексный анализ особенностей клинической симптоматики синдрома гиперпролактинемии и разработать тактику лечения в зависимости от генеза заболевания и возраста больных.

Для достижения указанной цели сформулированы следующие задачи:

1. Изучить особенности клинической симптоматики у больных с выраженной и пограничной гиперпролактинемией и определить диагностическую ценность лабораторных маркеров пограничной гиперпролактинемии (свободной - субъединицы, -субъединицы ХГЧ, пролактин-связывающей способности сыворотки крови).

2. Изучить состояние иммунного статуса и определить возможность внегипофизарной (лимфоцитарной) продукции пролактина у больных с гиперпролактинемией различного генеза и выраженности.

3. Провести анализ клинической симптоматики и особенностей течения гиперпролактинемии в особых возрастных группах - у подростков и у женщин в климактерическом периоде.

4. Провести анализ отдаленных результатов хирургического лечения и лучевой терапии при пролактиномах.

5. Оценить эффективность и безопасность селективных агонистов дофамина для лечения различных форм синдрома гиперпролактинемии.

6. Оценить безопасность назначения заместительной гормональной терапии у женщин с гиперпролактинемией в период менопаузы.

7. Изучить состояние здоровья потомства женщин с гиперпролактинемией.

Научная новизна.

Впервые проведен комплексный анализ клинической симптоматики и течения заболевания у больных с гиперпролактинемией от подросткового возраста до климактерического периода.

Впервые прослежен длительный катамнез больных с пограничной гиперпролактинемией на фоне микроаденомы гипофиза и при идиопатической гиперпролактинемии, а также влияние различных видов лечения на течение и исходы заболевания при умеренном повышении пролактина.

Доказана высокая диагностическая ценность лабораторных маркеров при пограничной гиперпролактинемии (свободной -субъединицы, -субъединицы ХГЧ, ПРЛ-связывающей активности сыворотки крови), позволяющих уточнить генез заболевания.

Впервые проведена подробная оценка иммунного статуса у больных с гиперпролактинемией, а также доказана возможность внегипофизарной продукции пролактина лимфоцитами у больных с особыми формами идиопатической гиперпролактинемии.

Прослежены отдаленные результаты лучевой терапии и оперативного вмешательства у больных с пролактиномами.

Изучена эффективность селективных агонистов дофамина в зависимости от генеза и длительности заболевания гиперпролактинемии. Доказано положительное воздействие селективных дофаминомиметиков не только на состояние репродуктивной сферы, но и на имеющиеся у больных психические нарушения тревожного, депрессивного и психовегетативного характера.

Доказана эффективность и безопасность заместительной гормональной терапии препаратами натуральных эстрогенов у женщин с гиперпролактинемией в менопаузе.

Изучено состояние здоровья потомства женщин с гиперпролактинемией.

Практическая значимость работы.

Систематизированы сведения о вариантах клинической симптоматики заболевания в зависимости от генеза ГГ и возраста пациентов

Сформулированы лабораторные критерии дифференциальной диагностики различных клинических форм пограничной гиперпролактинемии.

Доказана эффективность и безопасность селективных дофаминомиметиков.

Определена необходимость и безопасность назначения препаратов натуральных эстрогенов в сочетании с агонистами дофамина у женщин с гиперпролактинемией в климактерическом периоде.

Даны рекомендации по тактике обследования потомства женщин с гиперпролактинемией.


Апробация работы.

Основные положения и материалы диссертации были представлены и доложены на Всероссийском съезде эндокринологов (1996), Конгрессе "Человек и лекарство" (1999, 2000, 2001), научно - практических конференциях и симпозиумах, проводившихся на базе Научного Центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (1999), I Всероссийском съезде нейроэндокринологов (1999), Международном конгрессе акушеров-гинекологов (Алматы, 1999), IV Всероссийском конгрессе эндокринологов (2001).

Публикации.

Материалы диссертации изложены в 46 печатных работах, опубликованных в виде статей и тезисов.

Структура и объем работы.

Основной текст диссертации изложен на 238 страницах машинописи, состоит из введения, обзора литературы, 4 глав описания собственных исследований, заключения, выводов, практических рекомендаций. Указатель литературы содержит 58 отечественных и 256 зарубежных источников. Диссертация иллюстрирована 51 таблицей и 24 рисунками.

Основные положения, выносимые на защиту.

Генез и клиническая симптоматика синдрома гиперпролактинемии, а также эффективность медикаментозной терапии у подростков схожи с таковыми у женщин репродуктивного возраста. Недооценка гиперпролактинемии как возможного провоцирующего фактора ранних нарушений менструального цикла является причиной поздней диагностики заболевания у подростков. Частота аденом гипофиза у подростков с гиперпролактинемией составляет 88,2%.

Клинические проявления при пограничной гиперпролактинемии сводятся к стертым формам нарушений репродуктивной функции и симптоматикой, характерной для нейро-циркуляторной дистонии. Микроаденомы гипофиза, сопровождающиеся пограничной гиперпролактинемией, по происхождению гетерогенны (гормонально-неактивные аденомы гипофиза, истинные микропролактиномы).

Повышение пролактин-связывающей способности сыворотки свидетельствует в пользу неопухолевого генеза заболевания (идиопатической гиперпролактинемии).

У больных с ГГ имеются изменения клеточного иммунитета, которые заключаются преимущественно в снижении содержания Т- и Тh - лимфоцитов. В целом изменения показателей иммунного статуса не являются специфическими и не зависят от уровня пролактина. У ряда больных с гиперпролактинемией, традиционно определяемой как "идиопатическая" форма, причиной повышения ПРЛ в сыворотке крови может являться внегипофизарная продукция ПРЛ.

У подавляющего большинства пациенток с аденомами достижение стойкой лабораторной ремиссии после немедикаментозных методов терапии (оперативного вмешательства либо лучевой терапии) сопровождается развитием гипопитуитаризма.

Селективные агонисты дофамина являются эффективными и безопасными пролактин - ингибирующими препаратами.

Имеющиеся у больных психические нарушения тревожного, депрессивного и психовегетативного характера поддаются коррекции селективными дофаминомиметиками вне зависимости от состояния менструальной функции.

Заместительная гормональная терапия препаратами натуральных эстрогенов в сочетании с дофаминомиметиками у пациенток в климактерическом периоде не оказывает негативного влияния на уровень пролактина и размеры опухоли гипофиза.

Соматическая и эндокринная патология среди потомства пациенток с гиперпролактинемией в целом встречается не чаще, чем в популяции.

Краткое содержание работы.

Материалы и методы иследования.

В основу работы положен анализ обследования 503 женщин с синдромом гиперпролактинемии, наблюдавшихся в клинике эндокринологии Московской медицинской академии имени И.М.Сеченова за период с 1984 по 2001 годы.

Возраст больных составил от 13 до 70 лет (в среднем 32,4 +7,3 года), длительность заболевания - от нескольких месяцев до 25 лет. При поликлиническом обследовании у всех предполагалась эссенциальная гиперпролактинемия, симптоматические формы считались исключенными.

На момент первичного обследования в клинике по данным компьютерной томографии либо МР - томографии головного мозга у 116 больных (25%) выявлена макроаденома гипофиза (максимальный размер опухоли превышал 1 см), у 180 пациенток (39%) - микроаденома гипофиза, наличие "пустого" турецкого седла - у 36 женщины (8%). У 171 пациентки (28%) патологических изменений со стороны гипоталамо - гипофизарной системы не выявлено, на начальном этапе эти больные условно отнесены к группе идиопатической гиперпролактинемии, после проведения соответствующего комплекса дифференциально - диагностичесих мероприятий у 15 из них установлено наличие симптоматической формы гиперпролактинемии.

Жировой обмен с определением общего холестерина, триглицеридов, холестерина липопротеинов высокой плотности, холестерина липопротеинов низкой плотности, холестерина липопротеинов очень низкой плотности изучался ферментативными колориметирческими методами (CHOD-PAP, GPO-PAP) на автоматическом биохимическом автоанализаторе "ТАРГА-2000" ("BIOTECHNICA INSTRUMENT", Италия).

Определение содержания гормонов сыворотки крови производилось в Межклинической гормональной лаборатории ММА имени И.М.Сеченова (рук.-д.м.н. Т.Д. Большакова) следующими методами: ПРЛ (РИА; CIS Bio International, Франция), ЛГ (РИА; CIS Bio International, Франция), ФСГ (РИА; CIS Bio International, Франция), Э₂ (метод белково-конкурентного связывания), ПГ (метод белково-конкурентного связывания), Т (метод белково-конкурентного связывания), ТТГ (РИА; DYK-Sangtec, Германия). Дополнительно при необходимости проводилось определение ПРЛ хемилюминисцентным методом в лаборатории клиники акушерства и гинекологии (зав.лаб.- к.б.н. Е.П.Гитель). Забор крови проводился между 8-ю и 10-ю часами утра из кубитальной вены.

За время исследования не менялись фирмы - поставщики реактивов, но могли быть изменены стандарты (при этом существенных изменений со стороны содержания гормонов в сыворотке крови не отмечено).

Содержание свободной альфа-субъединицы (САС) гликопротеиновых гормонов в сыворотке крови определяли радиoиммунoлoгичеcким методом с помощью тест-систем, разработанных в лаборатории белковых гормонов (зав.- д.м.н. А.А.Булатов) Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов (дир.- академик РАМН Э.Г.Акмаев) ЭНЦ РАМН (ген. дир.- академик РАМН профессор И.И.Дедов) на основе соответствующих высокоочищенных антигенов и моноспецифических антисывороток.

САС как ключевой реагент соответствующей тест-системы была получена из высокоочищенного препарата ТТГ, выделенного из постмортальных человеческих гипофизов. Диссоциацию ТТГ на субъединицы и их разделение осуществляли с использованием метода противоточного распределения в системе, содержащей сульфат аммония, 0,2% дихлоруксусную кислоту, н-пропанол, этанол в соотношении 60:60:27:33. САС, находившуюся в нижней фазе системы, отделяли от остатков недиссоциировавшего гологормона гель-фильтрацией через сефадекс G-100 и использовали для йодирования йодогеном в качестве стандарта для калибровочной кривой и для получения специфической антисыворотки у кроликов. Наименьшее количество САС, измеряемое с помощью разработанной тест-системы, составляло 0,15 нг/мл. Коэффициент вариаций результатов определения не превышал 7%. Перекрестная реакция ТТГ в тест-системе для определения САС была 3,7%. В тест-системах для радиоиммунологического определения гипофизарных гормонов в качестве рабочих стандартов при построении калибровочных кривых использовали высокоочищенные препараты гормонов, аттестованные по соответствующим международным стандартам, полученным из Национального института биологических стандартов и контроля (Лондон, Великобритания). Содержание гормонов с целью сравнения с содержанием САС выражали в нг/мл сыворотки крови или среды культивирования.

Содержание b-субъединицы хорионического гонадотропина человека (b-ХГЧ ) в сыворотке крови определяли в лаборатории белковых гормонов (зав.- д.м.н. А.А.Булатов) Института экспериментальной эндокринологии и химии гормонов (дир.- академик РАМН Э.Г.Акмаев) ЭНЦ РАМН (ген. дир.- академик РАМН профессор И.И.Дедов; определение проводила в.н.с., к.б.н. Г.П. Елизарова) с помощью набора реактивов для количественного иммуноферментного анализа b-ХГЧ "бета-ХГЧ ИФА ДИАплюс", СП "ДИАплюс". В наборе использованы два моноклональных антитела, одно из которых направлено к эпитопу на карбоксильном конце b-цепи, а второе - к другому эпитопу b-цепи ХГЧ. Набор позволяет определять как свободную b-ХГЧ, так ХГЧ, в состав которого она входит. Набор стандартизован с помощью "1-ого международного эталонного препарата ХГЧ для иммунологических исследований" (1st IRP 75/537) ВОЗ. Чувствительность набора составляет 2 мМЕ/мл b-ХГЧ. Коэффициент вариации результатов определения не превышает 8%. При использовании данного набора установлено, что в сыворотке крови здоровых небеременных женщин уровень ХГЧ не превышает 15 мМЕ/мл.

ПРЛ-связывающую способность сыворотки крови изучали методом, основанном на связывании ¹²⁵I-ПРЛ человека иммуноглобулинами сыворотки с образованием высокомолекулярного комплекса, осаждаемого 12,5%-ным полиэтиленгликолем (ПЭГ)-6000. Связывание¹²⁵I-ПРЛ, не превышающее 9%, носит характер неспецифического и не снижается в присутствии в среде немеченого ПРЛ. При исследовании связывания ¹²⁵I-ПРЛ в сыворотках 45 здоровых женщин без признаков эндокринной патологии с нормальным содержанием ПРЛ установлено, что процент метки, осаждавшейся в присутствии ПЭГ, составлял 6,5± 1,3 (М±s). Величина связывания 9% находится в пределах М±2s.

Иммунологические исследования проводились в иммунологической лаборатории КДЦ им. Г .Н. Габричевского (зав.лаб. – в.н.с., д.м.н., И.К.Бляхер) и включали определение следующих статических и динамических параметров иммунного статуса (ИС): показателей клеточного иммунитета, в том числе: уровень лимфоцитов основных популяций - Тх, Тс, В, NK - в периферической крови с помощью проточной цитометрии; развернутый фагоцитоз, включая функциональную активность макрофагального звена, показателей гуморального иммунитета, в том числе: уровни сывороточных иммуноглобулинов – IgG, IgA, IgM методом радиальной иммунодиффузии; показателей неспецифического иммунитета, в том числе: С-реактивный белок; цитокиновый статус – ФНО альфа - в КДЦ одномоментно, интерфероновый статус – гамма-ИФН, альфа-ИФН - в КДЦ в плановом порядке, показателей аллергического статуса -IgE. Кроме того, изучались показатели – маркеры аутоиммунных заболеваний, в том числе, ревматоидный фактор, антифосфолипидные антитела; антинуклеарные антитела.

С целью изучения части показателей имунного статуса, в частности, эффективного титра интерферонов производилось банкование сывороток. Сыворотка крови получалась по стандартной методике, аликвотировалась по 1 мл в микропробирки (“Eppendorf”, Германия) и хранилась при – 20’C во избежание эффекта действия неоднократных замораживаний и размораживаний. Определение противовирусной активности интерферона осуществлялось путём титрования на культуре клеток кожно-мышечной ткани фибробластов эмбриона человека (штамм М-19), чувствительных к интерферону клеточных культурах, против 100 ТЦД50 вируса везикулярного стоматита штамм «Индиана» (ВВС). ВВС культивировался в аллантоисной полости куриных эмбрионов по ТУ 42-14-93-79 не менее 3 пассажей после лиофилизации (заражающая доза 100 ТЦД50 в 0,1 мл на эмбрион).

Определение противовирусной активности препарата проводилось в сравнении с отраслевым стандартным образцом активности генноинженерного интерферона 2-типа (ОСО-42-28-119-96П).

Определение специфической (цитолитической) активности человеческого рекомбинантного фактора некроза опухолей-альфа проводилось на перевиваемой культуре мышиных фибробластов в присутствии актиномицина Д ("Серва", Германия) в 96-ти луночных планшетах для культур клеток ("Dynatech", США).

Определение внегипофизарной (лимфоцитарной) продукции ПРЛ проводились в иммунологической лаборатории КДЦ им Г.Н.Габричевского (зав.лаб. – в.н.с., д.м.н., И.К.Бляхер) и лаборатории клиники акушерства и гинекологии ММА им. И.М.Сеченова (зав.лаб. – к.м.н. Е.П.Гитель) по протоколу, разработанному на основе рекомендаций профессора I.Berczi (University of Manitoba, Канада). Лимфоциты выделялись по стандартной методике в градиенте плотности фиколл-верографина, центрифугировались при g=400, комн. t^оC, в течение 30 минут, сажались в триплеты в 96-луночных плоскодонных планшетах на монослое фибробластов плода человека М-19 при концентрации 5х10⁶ /мкл на питательной среде - растворе Хэнкса с 10%-ной сывороткой IV гр. и культивировались при t=37^оC при подаче 5% CO₂. С целью индукции продукции ПРЛ митогены, использующиеся для индукции продукции цитокинов – альфа- и гамма-ИФН, ФНО – вирус болезни Ньюкастла (штамм Канзас), ФГА - 5-10 мкл/мл (DIFCO LABORATORIES), а также определялась спонтанная продукция ПРЛ. Через 1-3 дня инкубации проводилось определение уровня ПРЛ методом хемилюминисценции на ACS:180 в собранных с триплетов супернатантах.

Компьютерная томография головы проводилась в Научном центре хирургии РАМН и в рентгенорадиологическом отделении Института нейрохирургии им. Н. Н. Бурденко на томографах НД-8000 MS (Франция) и Somatom-II фирмы “Somatom” (шаг 2 мм). Для усиления контрастирования опухоли использовали верографин 40-60 мл в/в.

Магниторезонансная томография проводилась в отделении МР-томографии Кардиологического научного центра РАМН .(зав. отделением- проф. О.И. Беличенко) с помощью томографов Tomicon BM-1100 фирмы “Brucer” и Magnetom 63 SP фирмы ‘’Siemens”, отделении МР-томографии Эндокринологического научного центра РАМН с помощью томографа Magnetom Impact фирмы ‘’Siemens (зав. отделением - А.В.Воронцов).

Для исследования гинекологического статуса проводилось обследование, включавшее оценку развития наружных половых органов, состояния матки и яичников. Для инструментальной оценки состояния яичников и матки использовалось ультразвуковое исследование органов малого таза на аппаратах “Алока ССД-280” и “Toshiba SAL-77A” с использованием датчиков 3,5 МГц (клиника акушерства и гинекологии ММА имени И.М.Сеченова; рук.- академик Н.М.Побединский).

Оценку психического состояния больных проводили в ходе психиатрического обследования. Использовалась шкала Гамильтона для тревоги (ШГТ) и методику многостороннего исследования личности (ММИЛ).

Изучение минеральной плотности костной ткани (МПКТ) проводилось методом ДЭРА (двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии) на аппарате фирмы Lunar DPX-MD (США) в области поясничных позвонков (L1-L4) и в трех точках проксимального отдела бедра: шейке бедра, трохантере, в области Варда. Исследование проводилось в отделении гинекологической эндокринологии Научного центра акушерства, гинекологии и перинатологии РАМН (руководитель отделения д.м.н., проф. В.П.Сметник).

Комплексное обследование, включавшее оценку соматического, эндокринного и психического статусов, проведено 52 детям и подросткам (возраст от 3 до 18 лет), рожденных от 42 женщин с различным генезом гиперпролактинемии (26 детей - от матерей с микроаденомами, 7- с макроаденомами, 19 - с идиопатической формой ГГ). В основную группу (15 девочек и 16 мальчиков) вошли дети, родившиеся вследствие индуцированной парлоделом беременности (группа А). Группу сравнения (11 девочек, 10 мальчиков) составили дети, родившиеся от спонтанных беременностей у матерей с гиперпролактинемией (до возникновения заболевания или в период ремиссии после отмены агонистов допамина, группа Б). Обследование проводилось по возрастным подгруппам: I подгруппа - от 3 до 6 лет (дошкольный период), II подгруппа - от 7 до 9 лет (младший школьный период), II подгруппа - от 10 до 13,5 лет (пубертатный период), IV подгруппа - от 14,5 до 18 лет (подростковый период).

Помимо ретроспективного анализа амбулаторных карт и историй болезни, в оценку соматического статуса входили физикальное обследование, ЭКГ, рутинные биохимические исследования крови (определение общего и прямого билирубина, АСТ, АЛТ, гамма-ГТ), УЗИ органов брюшной полости на аппаратах "Алока ССД-280" и "Toshiba SAL-77A " с помощью датчиков 7,5-10 мгц, общий анализ мочи.

Обследование состояния нервной системы проведено по данным краниографии, электроэнцефалографии (ЭЭГ) при помощи электроэнцефалографа фирмы "Nihon Kohden", эхоэнцефалографии (ЭхоЭГ) на эхоэнцефалографе ЭЭС 12 и стандартной офтальмоскопии глазного дна.

При оценке состояния эндокринной системы учитывались показатели роста по ростомеру и веса по стандартным медицинским весам, а также с помощью центильных таблиц по Prader, SDS показателей роста. Оценка стадии полового развития проводилась по данным физикального обследования, измерения объема яичек при помощи тестикулометра и длины полового члена при помощи стандартной линейки у мальчиков, гинекологического обследования (включающего, при необходимости, УЗИ гениталий) у девочек. Определение содержания в сыворотке крови у детей ПРЛ и ТТГ производилось наборами "Амеркард" фирмы "Амерляйт"; ЛГ, ФСГ, общего тестостерона - с помощью РИА по методике Н.П.Гончарова .

Оценка психического статуса детей включала анализ сроков психического развития, результаты психологического тестирования по адаптированному варианту детского личностного опросника R. Cattel (версия Э. М. Александровской), применявшегося у 22 детей 8-12 лет (1 - из группа А и 12 из группы Б), а также подросткового личностного детского опросника (ПДО) А.Е.Личко, применявшегося у 14 подростков 14-18 лет (по 7 человек в каждой из групп). При наличии отклонений проводились консультации психиатра, психолога.

Данные, полученные в результате исследования, обрабатывались общепринятыми методами вариационной статистики на ПК с использованием стандартных статистических программ: “Statgraphics for Windows 95”, “Microsoft Excel, Professional Office 97” (пакет статистического анализа данных). Определение степени однородности статистических групп по значению каждого признака проводилось с помощью критерия F для нормального распределения

При характере распределения выборки, близком к нормальному, для независимых количественных переменных и долей, а также для связанных между собой парных рядов при больших размерах группы оценка достоверности различий осуществлялась по критерию Стьюдента и парному критерию Стьюдента, рассчитанных с поправкой Бонферрони при множественных сравнениях. При числе групп более 2 использовались или критерий Ньюмена-Кейсла или критерий Тьюки.

При изучении качественных признаков и их альтернативном распределении использовался метод ² с поправкой Йетса на непрерывность. Метод использовался, если ожидаемые значения в одной из клеток > 5.

При незначительном количестве наблюдений в сравниваемых группах (ожидаемые значения в одной из клеток < 5) использовался односторонний критерий Фишера с 95% доверительным интервалом.

В группах с малым числом изученных параметров использовался также непараметрический критерий Вилкинсона-Манна-Уитни, а также тест Шеллинга-Вейфеля. Для установления связи между независимыми выборками применялся коэффициент ранговой корреляции Спирмана.

При оценке взаимосвязей признаков использовался корреляционный анализ, ANOVA тест. Различия и корреляционные взаимосвязи считались достоверными при р < 0,05.

Результаты исследований и их обсуждение.

Полученные за последние годы сведения о заболеваниях и состояниях, сопровождающихся патологической гиперпролактинемией, а также новые данные о биологических эффектах пролактина определили необходимость пересмотра классификации ГГ, что было осуществлено совместно с д.м.н. проф. Г.А. Мельниченко. Приведенная ниже классификация синдрома гиперпролактинемии является переработанным вариантом классификации И.И. Дедова и Г.А. Мельниченко (1985).

I. Гиперпролактинемический гипогонадизм

1.