Романцова Татьяна Ивановна Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин 14. 00. 03 Эндокринология автореферат
| Вид материала | Автореферат |
- Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения гиперпролактинемии опухолевого, 615.42kb.
- Автореферат диссертации на соискание учёной степени, 394.91kb.
- Акромегалия: особенности клинической картины, осложнений, эффективность различных методов, 560.31kb.
- Особенности диагностики и лечения синдрома диспепсии у детей с атопическим дерматитом, 335.95kb.
- Научная программа конференции предполагает обсуждение следующих вопросов: эпидемиологические, 46.92kb.
- Проект протокола дифференциальной диагностики и лечения синдрома холестаза у новорожденных, 307.36kb.
- Дифференциальная диагностика отеков нижних конечностей и лечение отечного синдрома, 248.41kb.
- Феохромоцитома/параганглиома: клинико-генетические аспекты диагностики и лечения. 14., 338.24kb.
- Программа обучения в клинической ординатуре по специальности «Эндокринология», 455.08kb.
- Провести конкурс профессионального мастерства на звание «Лучший врач клинической лабораторной, 85.29kb.
Рисунок 3. Лимфоцитарная продукция пролактина у больных с различными формами ГГ.
У всех больных контрольной группы уровень ПРЛ в супернатантах находился в пределах 12-38 мкЕд/мл, составляя в среднем 21 + 2 мкЕд/мл при стимуляции любым митогеном и без стимуляции; не отмечалось достоверного повышения уровня ПРЛ в супернатанте при увеличении длительности инкубации с 1 до 3 суток. У больных основной группы c микро- и макропролактиномами уровень пролактина в 3-х суточных супернатантах варьировал от 10 до 126 мкЕд/мл. У этих больных не отмечалось различий в реакции лимфоцитов на митогены (35,6 + 6,2 мкЕд/мл) и спонтанной продукцией ПРЛ (40 + 5,1 мкЕд/мл). У 3 из 7 больных с идиопатической формой ГГ также не отмечались достоверной реакции лимфоцитов на митогены. При этом, средние уровни пролактина составили, соответственно, 77,0 + 8,9 мкЕд/мл и 49,2 + 5,0 мкЕд/мл.
Корреляции с сывороточным пролактином у больных не наблюдалось: уровень гормона у больных ГГ опухолевого генеза варьировал от 20,2 до 487 мкЕд/мл, составляя в среднем 390 + 20 мкЕд/мл, при компенсации заболевания (n=5). У больных с опухолевым ГГ в фазе декомпенсации (n=5) уровень пролактина в сыворотке крови варьировал от 1060 до 2819 мкЕд/мл, составляя в среднем 1939 + 310 мкЕд/мл; у вышеназванных 3 больных с идиопатическим ГГ - от 1220 до 4033 мкЕд/мл. У остальных 4 больных с идиопатической формой заболевания наблюдалось достоверное увеличение уровня пролактина в супернатанте – на 150-300% - при увеличении длительности инкубации с 1 до 3 дней, возрастая у отдельных пациентов, соответственно, от 13,2 мкЕд/мл до 68,2 мкЕД/мл или от 195 мкЕд/мл до 297 мкЕд/мл. Наибольшая стимуляция ПРЛ наблюдалась при использовании фитогемаглютиногена (прирост отмечен от 121 до 288 мкЕд/мл).
Все больные с выявленной лимфоцитарной продукцией пролактина находились в декомпенсации ГГ, при этом уровень пролактина в сыворотке крови у них варьировал от 1436 до 2481 мкЕд/мл, в среднем составив 1958 + 174 мкЕд/мл. При детальном обследовании у этой подгруппы выявлены помимо ГГ ряд заболеваний - лихорадка неясного генеза, состояние после надвлагалищной ампутации матки по поводу миомы и скапулотомии по поводу остеосаркомы, хронический сальпингоофорит, которые не наблюдались у других больных с идиопатическим ГГ. В данной подгруппе выявлены закономерные изменения клеточного иммунитета – тенденция к погранично- высоким значениям регуляторного индекса Тх/Тс. Кроме того, у них же наблюдалась высокая фагоцитарная активность макрофагов при относительно нормальных их количественных показателях.
Показатели гуморального иммунитета находились в пределах нормы у всех изучаемых лиц. Таким образом, у ряда больных с гиперпролактинемией, традиционно определяемой как "идиопатическая", причиной повышения ПРЛ в сыворотке крови может являться внегипофизарная продукция ПРЛ.
С целью уточнения клинической симптоматики синдрома гиперпролактинемии у женщин в менопаузе обследовано 57 женщины с ГГ в возрасте от 38 до 70 лет (средний возраст 49,5+2,6 года), в том числе 14 женщин с макроаденомами, 17 - с микроаденомами гипофиза, 10 больных с синдромом "пустого" турецкого седла и 11 пациенток с ИГ. У 11 пациенток в анамнезе была выполнена гистероэктомия и овариэктомия по поводу различных гинекологических заболеваний. При оценке клинической симптоматики отмечено, что у больных с гиперпролактинемическим гипогонадизмом, находящихся в пери- и постменопаузе, климактерический синдром встречается преимущественно средней тяжести и легкого течения.
В климактерическом периоде у пациенток сохраняется характерная для ГГ обратная зависимость между повышенной концентрацией пролактина и уровнем гонадотропных гормонов и эстрадиола. Атрофические изменения урогенитального тракта у больных с гиперпролактинемией выявляются в более раннем (38 - 46 лет) по сравнению с общей популяцией возрасте, что можно объяснить сопутствующим гиперпролактинемии снижением продукции эстрогенов (рисунок 4).
Р
исунок 4. Возраст появления урогенитальных нарушений у больных с гиперпролактинемией (А) и в популяции (Б).Снижение минеральной плотности костной ткани по данным исследования поясничного отдела позвоночника с помощью ДЭРА встречалось у каждой второй пациентки.
Для оценки эффективности и безопасности эстроген-содержащих препаратов 32 больным в климактерии была назначена ЗГТ (с применением эстрофема, клиогеста либо трисеквенса) в сочетании с агонистами дофамина. Общая продолжительность наблюдения составила от 6 месяцев до 4 лет (в среднем 18,8 + 1,8 мес.). Установлено отсутствие негативного влияния заместительной гормональной терапии на показатели содержания пролактина в сыворотке крови (таблица 3).
Таблица 3. Динамика пролактина (мкЕд/мл) у больных с гиперпролактинемией на фоне применения ЗГТ и без ЗГТ (M + ).
| Группы больных | Исход | Через 6 месяцев | Через 12 месяцев | Через 18 месяцев |
| Больные, получавшие ЗГТ (n=32) | 869,03+725,0 | 405,3+407,5 | 806,1+1859,6 | 310,7+ 317,3* |
| Больные без ЗГТ (n=25) | 591,8+377,6 | 802,5+595,9 | 703,0+583,8 | 760,3+560,6* |
*- p< 0,05 по сравнению с исходными значениями
В процессе наблюдения всем больным в динамике проводилась МР - томография головного мозга, увеличения размеров опухоли у больных с аденомами гипофиза либо формирования новообразований у больных с идиопатической формой ГГ не отмечено ни в одном случае.
Динамика показателей липидного спектра крови у больных, получавших ЗГТ в сочетании с агонистами дофамина и у больных, получавших только дофаминомиметики, представлена в таблице 4.
Таблица 4. Динамика показателей липидного обмена крови и коэффициента атерогенности (КА) у больных с гиперпролактинемией на фоне приема ЗГТ и в группе без ЗГТ (M + ).
| Показатели (мг/дл) | Больные, получавшие ЗГТ (n=32) | Больные без ЗГТ (n=25) | ||
| до ЗГТ | после ЗГТ | Исход | Динамика | |
| ХС ХС-ЛПНП ХС-ЛПВП ХС-ЛПОНП ТГ КА | 248,2+51,6 149,4+36,5 56,3+16,9 31,1+18,6 167,7+107,5 3,8+1,9 | 221,8+ 36,9** 140,0+36,6 61,9+15,8* 23,3+14,9** 110,8+73,8*** 2,8+1,2*** | 227,3+48,2 155,6+53,4 57,1+14,3 23,9+12,5 145,5+66,3 3,3+1,5 | 230,2+37,5 161,1+ 49,2+ 12,3*** 23,9+10,3 136,1+56,9 3,9+ 1,3** |
* - p<0,05, ** - p<0,01, *** - p< 0,001.
При применении эстроген-содержащих препаратов достоверно снизились показатели общего холестерина крови, ХС- ЛПОНП, триглицериды. Уровень ХС-ЛПВП достоверно повысился. В итоге коэффициент атерогенности уменьшился с 3,8+1,9 до 2,8+1,2. Напротив, у 25 женщин с ГГ, не получающих ЗГТ, при повторном обследовании через 17,3+7,8 месяцев отмечено дальнейшее увеличение уровня общего холестерина, значительное снижение защитной фракции ХС-ЛПВП, что привело к достоверному повышению коэффициента атерогенности. ЗГТ оказала выраженный положительный эффект на проявления климактерического синдрома и урогенитальные расстройства.
У 39 больных в динамике (в среднем через 14,8 + 3,7 месяца) проведено повторное определение МПКТ методом ДЭРА. У 30 пациенток, получавших ЗГТ, отмечен достоверный прирост МПКТ (р<0,05): в области позвоночника (сегмент L2-L4) - на 3,1%, в области шейки бедра - на 3,9%, в области треугольника Варда- на 3,7%, в большом вертеле- на 2%, в бедре в целом - на 2,5% ( по Z-критерию). У 9 женщин, получавших только дофаминомиметики, напротив, выявлено дальнейшее прогрессирующее снижение МПКТ: в области позвоночника (сегмент L2-L4) - на 3,9%, в области шейки бедра - на 5,2%, в области треугольника Варда- на 2,2%, в большом вертеле- на 2,7%, в бедре в целом - на 3,1% (рисунок 5).
%
Рисунок 5. Динамика показателей МПКТ у больных с гиперпролактинемией в менопаузе (по Z-критерию).
С целью оценки эффективности и безопасности селективного дофаминомиметика каберголина (Достинекс, "Фармация и Апджон СПА", Италия) препарат назначали 41 пациентке в возрасте от 15 до 45 лет. В ходе многоцентрового клинического исследования каберголин назначали 37 женщинам в возрасте от 18 до 45 лет с аменореей, обусловленной гиперпролактинемией различного генеза, в том числе 14 пациенткам с макроаденомами гипофиза, 19 с - микроаденомами, и 4 - с идиопатической формой заболевания. Препарат назначался дважды в неделю, дозы составляли от 0,5 мг до 2 мг в неделю. Лечение осуществлялось в течение 6 месяцев, период последующего наблюдения - еще 6 месяцев.
В среднем содержание пролактина к 4 неделе лечения составляло 1077+ 222 мкЕд/мл, т.е. 35% по отношению к исходному уровню (3181+206 мкЕд/мл), через два месяца -692+159 мкЕд/мл (21%), к концу периода лечения - 476+101 мкЕд/мл (15 % от исходного содержания). Нормопролактинемия за период лечения была достигнута у 31 больной (83,7%). В большинстве случаев (у 26 больных, 83%) положительный эффект был достигнут при назначении препарата в дозе по 0, 5 - 1 мг в неделю. К 4 неделе лечения, на фоне дозы 0,5 мг/нед менструации появились у 12 пациенток (32%), а к 24 неделе терапии - у 81% (26 из 32 повторно обследованных больных) До лечения длительность аменореи составляла в среднем 12,0+1,9 месяца. Через 24 недели после начала лечения каберголином 24 пациенткам с аденомами гипофиза проведена МРТ головного мозга в динамике. Уменьшение размера опухоли в целом было отмечено у 15 (63%) пациенток, в том числе у 5/18 (28%) с макроаденомой и у 10/14 (71%) - с микроаденомой гипофиза.
У 5 из 9 пациенток с резистентностью к ранее проводившейся терапии применение каберголина было успешным. Побочные эффекты на фоне лечения имели место у 7 больных – головные боли, головокружение, боли в нижних отделах живота, у одной женщины - кожная аллергическая реакция. Все нежелательные явления развились на первом месяце лечения. Отмена препарата в связи с побочными эффектами потребовалась у двух больных. У 21 женщины с достигнутой в ходе лечения нормопролактинемией через 6 месяцев после отмены препарата проведено повторное обследование. Лишь у одной больной уровень пролактина оставался в пределах нормы, у остальных содержание гормона повысилось практически до исходных значений. В проводившихся зарубежных исследованиях было показано, что пролактин-ингибирующее действие достинекса может сохраняться в течение достаточно длительного периода – от 6 до 18 месяцев Повышение содержания пролактина у пациенток в данной выборке через 6 месяцев после отмены каберголина, возможно, обусловлено короткой продолжительностью периода лечения. Нормопролактинемия в сочетании с положительной динамикой со стороны клинической симптоматики была достигнута в последующем еще у 4 женщин с первичным ГГ. Благодаря применению препарата родилось четыре ребенка
С целью изучения эффективности и безопасности селективного агониста дофамина пролонгированного действия хинаголида (Норпролак, "Новартис Фарма АГ", Швейцария) обследованы 54 женщины в возрасте от 16 до 56 лет с первичным гиперпролактинемическим гипогонадизмом, в течение 4-36 месяцев получавших препарат.
В период пострегистрационных клинических испытаний хинаголид назначался 24 больным в возрасте от 19 до 49 лет, в том числе 14 больным с микроаденомами и 10 - с идиопатической формой заболевания. Терапевтическая доза составляла от 0,075 до 0,3 мг в сутки, препарат назначался однократно (с вечерним приемом пищи). Период активной терапии продолжался 18 недель. Динамика уровня пролактина представлена в таблице 5.
Таблица 5. Динамика содержания пролактина (мкЕд/мл) в сыворотке крови у больных с гиперпролактинемией на фоне терапии хинаголидом .
| ГРУППЫ БОЛЬНЫХ | Уровень пролактина крови, мкЕд/ мл ( М + m). | |||
| Исходная концентрация гормона | Концентрация пролактина на фоне терапии | |||
| Через 6 недель | Через 12 недель | Через 18 недель | ||
| ИГ (n = 10) | 1501,5 + 125,2 | 637,5+ 420,3 | 490,1 + 206,7 | 527,5 + 161,9 |
| МИ (n =13) | 1977,4 + 224,8 | 745,7 + 230,3 | 694,8 + 154,7 | 659,4 + 137,8 |
На фоне приема норпролака уже к 6 неделе удалось достигнуть достоверного (р < 0,01) снижения уровня пролактина у больных обеих групп. Менструальный цикл, расстройства которого до лечения наблюдались у 14 больных по типу аменореи (n = 11), олигоменореи (n=1) и опсоменореи (n= 2) восстановился у 46 % (n = 6) больных с микроаденомами гипофиза и у 60 % (n = 6) больных с идиопатической формой заболевания. В дальнейшем препарат назначался еще 30 больным с различными формами гиперпролактинемии в возрасте от 16 до 56 лет (в среднем 33,4 + 1,9), в том числе 9 больным с макроаденомами гипофиза, 12 - с микроаденомой, 2 больным с синдромом пустого турецкого седла и 7 женщинам с идиопатической гиперпролактинемией. В анамнезе резистентность к парлоделу отмечалась у трех женщин, непереносимость (выраженная слабость, снижение артериального давления либо тошнота) - у двух. Продолжительность терапии составляла от 1 месяца до 3 лет. Средние значения уровня пролактина снизились до нормальных значений как в целом по группе (исходно - 2849 + 437,3 мкЕД/мл, в динамике - 622,1 + 171,5 мкЕД/мл), так и у пациенток с макроаденомами гипофиза (исходно - 3396 + 835,8 мкЕД/мл, в динамике -353 + 55,3 мкЕД/ мл). Уменьшение размеров аденомы отмечено у половины больных с опухолевыми формами заболевания. Среди 10 больных, резистентных к терапии парлоделом, положительный эффект норпролака отмечен у 7 женщин. Резистентность к терапии хинаголидом не превышала 4%.
Побочные эффекты имели место в целом у 7 (13%) пациенток (у 6 женщин - умеренные, не требовавшие отмены лечения, у одной - непереносимость). Благодаря применению норпролака родилось 8 детей Средняя терапевтическая доза препарата, которая обеспечила нормопролактинемию у обследованных больных, составила 0,075- 0,15 мг в сутки. Селективные агонисты дофамина являются препаратами выбора у больных с непереносимостью либо неэффективностью бромокриптина.
На фоне терапии селективными агонистами дофамина проведена оценка психического состояния и поведения 19 пациенток: 3 с идиопатической формой ГГ, у 11 выявлена микроаденома гипофиза, у 5 - макроаденома. 4 пациентки получали хинаголид, 15 - каберголин. Возраст больных составлял от 18 до 45 лет (в среднем 27,7 ± 7,9 лет), длительность заболевания - от 6 месяцев до 21 года (6,2 ± 6,2 года). Длительность наблюдения составляла от 4 до 5 месяцев. Состояние больных оценивалось до начала лечения, затем на фоне лечения через каждые 1-1,5 месяца. Изучение психического состояния больных проводилось в ходе регулярного психиатрического обследования, при этом использовались шкала Гамильтона для тревоги (ШГТ) и методика многостороннего исследования личности (ММИЛ). В работу вошли результаты исследования 10 больных при помощи ШГТ, и 18 больных при помощи ММИЛ. В результате лечения, помимо улучшения общего клинического состояния (восстановление менструального цикла, уменьшение галактореи, достижение нормопролактинемии) наблюдалась редукция сексуальных расстройств, уменьшались головные боли, значительно улучшилось психологическое состояние больных - уменьшилось тревожное настроение, депрессивное состояние, выраженность нейро - вегетативных проявлений. Общая сумма баллов по ШГТ для тревоги снизилась с 16,5 до 9,1 (р<0,05). По результатам ММИЛ отмечалось снижение профиля по 1, 3, 7 и 8-й шкалам, что свидетельствовало об уменьшении уровня аффективной напряженности, редукции психологической отгороженности и чувства собственной неадекватности, снижении склонности к оказанию психологического давления на окружающих с помощью имеющейся клинической симптоматики.
Положительная динамика общеклинической симптоматики на фоне лечения наблюдалась не только у больных с нормализацией уровня ПРЛ, улучшение самочувствия наблюдалось также и у пациенток с неполным лабораторным эффектом.
Под наблюдением находилось 24 пациентки, оперированные по поводу пролактин-секретирующей аденомы гипофиза, в том числе 1 больная - по поводу микроаденомы гипофиза, остальные - по поводу макропролактиномы. На момент проведения операции средний возраст пациенток составил 32,4 + 2,1 года. 8 женщин наблюдались до проведения оперативного вмешательства, остальные обратились в клинику с различными жалобами после аденомэктомии. 8 больным операция была проведена с использованием трансфронтального доступа, остальным 16 - транссфеноидально. Максимальный срок после операции составил 21 год, в среднем период наблюдения находился в пределах 6,25 + 1,2 года. Полный клинико-лабораторный эффект (достижение стабильной нормопролактинемии, восстановление менструального цикла и фертильности) был отмечен лишь у 2 пациенток (8,33%), только лабораторный эффект (стабильная нормопролактинемия) - еще у 7 больных (29,17%). У 8 из 9 женщин с достигнутой благодаря оперативному лечению нормопролактинемией развился парциальный либо тотальный гипопитуитаризм (таблица 6). У 15 больных оперативное вмешательство не привело к нормализации содержания пролактина, при этом стойкие послеоперационные осложнения были отмечены у девяти женщин. Суммарно по группе пангипопитуитаризм развился у 8 больных (чаще после интракраниальной аденомэктомии), парциальный гипопитуитаризм - еще у 8 женщин. Реже встречались нарушения зрения (n=3), психо-эмоциональные расстройства (n=2), ринорея (n=2). Принимая во внимание высокий процент осложнений, показаниями к оперативной терапии в настоящее время должны являться случаи абсолютной резистентности к максимальным дозам селективных дофаминомиметиков либо непереносимость хинаголида, норпролака.
Таблица 6. Характеристика пациенток с лабораторной ремиссией после оперативного лечения.
| № | Воз-раст (лет) | Вид опера-ции | ПРЛ, мкЕд/мл (исход) | ПРЛ, мкЕд/мл (дина-мика) | Срок после опера-ции ( лет) | Осложнения | |
| Гипо- питуитаризм | Неврологическая симптоматика | ||||||
| 1 | 35 | т | 14606 | 273 | 5 | Тотальный | + |
| 2 | 46 | и | 4520 | 100 | 3 | Парциальный | - |
| 3 | 40 | т | 6018 | 636 | 7 | ----- | + |
| 4* | 34 | и | - | 50 | 13 | Тотальный | - |
| 5 | 29 | т | 1664 | 290 | 3 | Парциальный | - |
| 6 | 30 | и | 7800 | 310 | 3 | Тотальный | - |
| 7 | 43 | т | 2808 | 335 | 2 | Парциальный | + |
| 8 | 42 | т | 2500 | 102 | 3 | Парциальный | - |
| 9 | 46 | и | 2505 | 87 | 9 | Тотальный | + |