Романцова Татьяна Ивановна Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин 14. 00. 03 Эндокринология автореферат

Вид материала

II. Гиперпролактинемия в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями
IV. Психогенная гиперпролактинемия
Клеточный иммунитет
Гуморальный имм. (МЕ/мл)
ИФН-статус (Ед/мл)
Аллергический ст. (МЕ/мл)
Контроль-ная группа (n=22)

Подобный материал:

1 2 3 4

Пролактиномы:

2. Идиопатическая гиперпролактинемия.

II. Гиперпролактинемия в сочетании с другими гипоталамо-гипофизарными заболеваниями

Гормонально-активные аденомы гипофиза.
Гормонально-неактивные опухоли гипоталамо-гипофизарной области
Синдром "пустого" турецкого седла.
Системные заболевания с вовлечением нейроэндокринной системы
Сосудистая патология
Лучевые, хирургические и другие травмирующие воздействия
Лимфоцитарный гипофизит

III. Симптоматическая гиперпролактинемия

Поражение периферических эндокринных желез
Прием медикаментов
Нервно-рефлекторная гиперпролактинемия
Почечная и печеночная недостаточность.
Наследственные заболевания (фенилкетонурия, порфирии)

IV. Психогенная гиперпролактинемия

V. Внегипофизарная продукция пролактина

VI. Бессимптомная гиперпролактинемия

VII. Смешанные формы

Учитывая крайнюю ограниченность сведений об особенностях течения гиперпролактинемии у подростков, проведен анализ клинической симптоматики и результатов терапии у 17 девушек с ГГ в возрасте от 13 до 18 лет. Как и у женщин репродуктивного возраста, наиболее частой причиной заболевания явились аденомы гипофиза (у 15 девушек обследованной группы, 88%). Выраженность гиперпролактинемии колебалась от 10369 мкЕд/мл (у пациентки с макроаденомой) до 910 мкЕд/ мл при идиопатической форме. Основной причиной обращения к врачу явились нарушения менструального цикла (у пяти девушек - первичная аменорея, у 11 - вторичная, у одной - опсоменорея). В литературных источниках сообщается о задержках полового развития, а также о более агрессивном характере роста аденом при гиперпролактинемии в подростковом периоде. По нашим данным, явная задержка полового развития при постановке диагноза была лишь у одной девушки. Период наблюдения за пациентками в среднем составил 4,5 года. На фоне применения агонистов дофамина клиническая и лабораторная эффективность была достигнута у 14 пациенток (82,4%), прогрессирования роста опухоли не отмечено ни в одном случае. За период наблюдения зарегистрированы три беременности (в том числе у пациентки с задержкой полового развития в дебюте), закончившиеся рождением двух здоровых детей и одним медицинским абортом.

Таким образом, причины, клиническая симптоматика гиперпролактинемии и эффективность медикаментозной терапии у подростков схожи с клиническими проявлениями и исходами заболевания у взрослых женщин. Редкость диагностики гиперпролактинемии в подростковом периоде, на наш взгляд, обусловлена самим возрастом пациенток. Нарушения менструального цикла, в том числе и первичная аменорея до 18 лет ошибочно расцениваются гинекологами как конституционально обусловленные либо "временные" расстройства, и проведение необходимых диагностических мероприятий откладывается на неопределенный период.

До настоящего времени остаются не ясными некоторые вопросы патогенеза, особенностей клинической симптоматики заболевания, тактики обследования и лечения больных с пограничной гиперпролактинемией, т.е. в тех случаях, когда уровень сывороточного ПРЛ не превышает 100 нг/мл (в частности, на фоне микроаденомы гипофиза и при идиопатической форме заболевания). В связи с этим обследовано 70 женщин репродуктивного возраста (от 18 до 39 лет) с гиперпролактинемией различного генеза: 23 пациентки с микроаденомами при уровне пролактина, не превышающем 100 нг/мл (группа 1), 22 - с идиопатической формой на фоне пограничной гиперпролактинемией (группа 2) и 22 женщины с микроаденомами и уровнем пролактина свыше 100 нг/мл (группа 3). Полная, типичная клиническая симптоматика ГГ (галакторея, аменорея, первичное бесплодие) встречалась преимущественно у пациенток с выраженной гиперпролактинемией (группа 3), в то время как при умеренном повышении содержания пролактина чаще имели место нарушения менструального цикла по типу опсоменореи, обращало на себя внимание обилие жалоб неспецифического, "вегетативного" характера - слабость, утомляемость, кардиалгии, диспептические расстройства. Бесплодие при идиопатической форме заболевания встречалось практически в два раза реже, чем в группе 3 (соответственно 39,1 % и 77,3%). При объективном и инструментальном обследовании (УЗИ) изменения со стороны молочных желез (фиброзно - кистозная мастопатия либо инволютивные изменения молочных желез), а также гипоплазия матки также чаще отмечались у пациенток с микроаденомами в сочетании с выраженной гиперпролактинемией по сравнению с двумя другими группами.

При наличии аденомы в области турецкого седла диагноз "пролактинома" без проведения иммуногистохимического исследования является условным, поскольку опухоль может представлять собой гормонально - неактивное образование. Имеется немало данных о синтезе и секреции нефункционирующими опухолями гипофиза различного рода специфических секретогранинов - хромогранинов А и В, свободных альфа-субъединиц (САС) гликопротеиновых гормонов: тиреотропного гормона, ЛГ, ФСГ.

Основными критериями диагностики идиопатической формы заболевания является стойкая гиперпролактинемия, отсутствие патологии гипоталамо-гипофизарной области при визуализации (по данным томографии), отсутствие дополнительных факторов, нарушающих синтез и секрецию гормона гипофизом (т.е. исключение вторичных, симптоматических форм заболевания). Однако реально следует учитывать, что идиопатическая форма заболевания представляет собой разнородную группу. Принимая во внимание ограничения разрешающей способности томографов, возможно, в ряде случаев повышение содержания пролактина все же обусловлено наличием микропролактиномы либо гормонально - неактивной аденомы гипофиза чрезвычайно малых размеров. С другой стороны, у ряда больных нельзя исключить наличие внегипофизарной секреции пролактина, а также преобладание в сыворотке крови биологически неактивных, высокомолекулярных форм пролактина.

Проведено изучение характера секреции САС, - субъединицы ХГЧ, а также ПРЛ-связывающей активности сыворотки крови. Определение содержания  - ХГЧ проведено у 22 женщин с микроаденомами на фоне пограничной гиперпролактинемии (группа 1), у 11 больных с идиопатической формой заболевания (группа 2) и 11 женщин с микроаденомами на фоне выраженной гиперпролактинемии ( группа 3).

Превышение референтных границ выявлено у 6 пациенток группы 1 (27,2%), в том числе у двух больных уровень  - ХГЧ превышал норму более чем в три раза. В других группах содержание  - ХГЧ ни в одном случае не выходило за пределы нормальных значений.

Определение содержания САС в сыворотках крови проведено у 24 больных группы 1 и у 11 женщин группы 2. Полученные данные сопоставлялись с нормативными показателями (1,34 + 0,11нг/мл).

В группе 1 показатели САС составляли от 0,64 до 3,77 нг/мл; у 12 женщин (50%) показатели были выше нормальных значений. В группе 2 лишь у 2 (18%) пациенток значения САС превышали границы нормы, у остальных женщин содержание свободной - субъединицы было не выше 0,88 нг/мл.

Р

исунок 1. Содержание CАС (А) и  - ХГЧ (Б) в сыворотке крови у больных с пограничной и выраженной гиперпролактинемией. *р < 0,005; **р <0,001.

Средние значения показателей САС и  - ХГЧ указаны на рисунке 1. Существенный разброс цифровых показателей  - ХГЧ и САС в первой группе пациенток позволяет предположить морфогенетическую разнородность имеющихся микрообразований: среди пациенток с микроаденомами на фоне пограничной гиперпролактинемии имеются те, у кого опухоль гипофиза представляет собой истинную микропролактиному, и те, у кого микроаденома на самом деле является нефункционирующей.

Пролактин - связывающая способность сыворотки характеризует наличие в сыворотке крови аутоантител к пролактину. Определение ПРЛ-связывающей способности сыворотки проведено у 45 больных (у 23 больных группы 1, у 12- в группе 2, у 10 - в группе 3). У 22 женщин группы 1 (96,7%) показатели не превышали 12%, что соответствовало нормальным значениям, у одной больной отмечено превышение нормативов до 12,5%. В то же время у 4 больных с идиопатической пограничной гиперпролактинемией (33,3%) значения составили от 15% до 17,5%. Типичная клиническая симптоматика ГГ у данных пациенток отсутствовала, повышение уровня пролактина было установлено случайно после многочисленных исследований в связи с жалобами психовегетативного характера. У 8 пациенток с ИГ ПРЛ-связывающая активность не превышала 9%.

У всех больных с выраженной гиперпролактинемией показатели ПРЛ-связывающей способности находились в пределах нормы, максимальное значение составило 8,5%. Показатели пролактин-связывающей способности сыворотки в зависимости от формы заболевания приведены на рисунке 2.

Определение САС,  - ХГЧ и ПРЛ-связывающей активности сыворотки позволяет проводить дифференциальную диагностику между идиопатической формой ГГ и пролактиномами, а также между истинной микропролактиномой и нефункционирующей аденомой гипофиза.

Рисунок 2. Пролактин-связывающая способность сыворотки крови у больных с различными формами гиперпролактинемии.

Оценивая отдаленные результаты медикаментозного лечения у больных с микроаденомами (период наблюдения составил до 6 лет) отмечено, что применение агонистов дофамина у больных с микроаденомой гипофиза, сопровождающейся пограничной гиперпролактинемией, практически не влияет на уровень ПРЛ сыворотки (прирост составил в среднем 2,8  0,5% у не принимавших препараты, снижение на 16,8  4,3% - у получавших лечение больных). В то же время у лиц с микроаденомой на фоне высоких цифр пролактинемии без лечения уровень пролактина снижался лишь на 40 %, в то время как назначение агонистов дофамина позволило снизить уровень гормона на 270,0  32,9%.

В последние годы было установлено, что пролактин обладает свойствами не только гормона, но и цитокина. В связи с этим одной из задач работы явилась оценка иммунного статуса у больных с гиперпролактинемией опухолевого генеза и идиопатической формой заболевания.

Суммарно обследовано 45 женщин, в том числе 23 пациентки с аденомами гипофиза и 22 - с идиопатической гиперпролактинемией. Средний возраст больных с аденомами составил 33,3 + 0,5 года, при идиопатической форме - 27,6 + 0,3 года, средний уровень пролактина - соответственно 1729,6 + 136 и 1150 + 69,8 мкЕд/мл.

При детальном сборе анамнеза, объективном и инструментальном обследовании, включавшем также гинекологическое обследование, обращало на себя внимание значительное увеличение числа инфекционных заболеваний у пациенток с идиопатической ГГ при сопоставимой частоте встречаемости аллергических заболеваний. Частота инфекционных заболеваний была обусловлена в первую очередь, значительным числом половых инфекционных заболеваний, выявленных у 9 человек (40,9%) с идиопатической ГГ по сравнению с 3 (12,9%) среди больных с аденомами гипофиза. Кроме того, достоверно увеличено в этой же подгруппе больных количество гинекологических заболеваний воспалительного генеза – у 6 (27,3%) и 2 человек (8,7%), соответственно (р<0,05). Помимо увеличения частоты встречаемости половых инфекций, обращали на себя внимание по данным анамнеза редицивирующий характер инфекционных заболеваний, склонность к множественным инфекциям, низкая эффективность традиционной терапии, присоединение рецидивирующего кандидоза.

Лабораторные показатели иммунного статуса в зависимости от генеза заболевания представлены в таблице 1. У больных ГГ выявлено изменение клеточного иммунитета на фоне относительно нормальных значений гуморального иммунитета. Из основных показателей иммунного статуса – гуморального, клеточного, местного иммунитета – достоверно отмечено лишь снижение Т- и Тh-лимфоцитов по сравнению с нормативами. Данные изменения являются характерными при большинстве инфекционных заболеваний. Полученные лабораторные данные соответствуют результатам клинического обследования. Так, у больных с идиопатической формой наблюдается снижение до нижней границы нормы процента фагоцитирующих клеток, абсолютного количества фагоцитов в сочетании со сниженным уровнем основных субпопуляций клеток Т-клеточного звена. Этими нарушениями можно объяснить повышенную частоту инфекционных заболеваний у данной группы больных. Возможным дополнительным провоцирующим фактором послужило снижение уровня гамма-ИФН, обеспечивающего противовирусную устойчивость организма.

Таблица 1. Основные показатели иммунного статуса у больных различными формами ГГ (n=45).

Параметр	Нормативы	Аденомы	Идиопатическая
Параметр	(n=)	(n=23)	(n=22)
Клеточный иммунитет:
- Т (CD3+)	1100 – 2000 *	1072,8  19 *	828,8  30,8 *
- Тh (CD3+CD4+)	750 – 1200 *	663,4  14,9 *	491,1  17,3 *
- Тs (CD3+CD8+)	300 – 700	382,6  7,1	332,6  12,5
- Тh / Тs	1,75 – 3,15	1,75  0,02	1,56  0,03
- B	200 – 500	316,0  5,8	258,4  11,3
- NK	180 – 448	255,4  8,4	233,5  10,2
Гуморальный имм. (МЕ/мл):
- Ig G общий	95 – 235	157,2  1,7	168,8  4,4
- Ig M общий	55 – 250	191,9  3,7	178,4  6,8
- Ig A общий	60 – 405	171,1  3,9	157,6  7,2
Фагоцитоз:
- % фагоцитирующих	70 – 95	95,8  0,2	93,3  4,6
- Число фагоцитоза	10 – 20	21,3  0,4	20,4  0,6
- Индекс завершенности	менее 1,0	0,68  0,03	0,73  0,05
- Абсолютное число фагоцитов	2000 – 3000	3245,1  70,3	2930,8  105,1
ИФН-статус (Ед/мл)
- спонтанная	< 2	2,0  0,1	1,9  0,1
- ИФН-альфа	128 – 640	212,3  7,6	253,3  12,0
- ИФН-гамма	32 – 256	56,2  1,8	38,0  1,2
- сывороточн.	< 2 – 8	1,9  0,03	2,0  0,01
Аллергический ст. (МЕ/мл):
- Ig E	0 – 25	21,4  2,6 98,5  8,7	23,1  2,2 112,0  9,3

* P < 0,05

Суммарно у 41 (91,1%) пациентов наблюдались изменения качественных и количественных показателей клеточного иммунитета : изменения количества и соотношения отдельных фракций Т- и В-клеток, NK-клеток. У 18 человек отмечалось снижение индекса Тх/Тс ниже нижней границы нормы. Не наблюдалось четкой корреляции между клиническим диагнозом и/или уровнем пролактина и изменением индекса Тх/Тс.

У 16 пациенток было снижено абсолютное количество фагоцитов и/или их функциональная активность (переваривающая способность), у 5 человек – повышено абсолютное количество и/или их функциональная активность. Четкой корреляции между клиническим диагнозом, содержанием пролактина и изменением фагоцитоза не выявлено. Изменений уровня основных фракций Ig практически не наблюдалось, за исключением небольшого повышения уровня IgM у 3 пациенток с идиопатической формой заболевания ГГ в сочетании с вирусными половыми инфекциями.

У 35 женщин спонтанная и индуцированная продукция альфа-, гамма-ИФН находилась в пределах нормы. У 10 больных (30,3%) отмечались различные умеренные (в пределах 15-25% от границ нормы) нарушения, преимущественно снижение уровня секреции альфа- или гамма-ИФН без корреляции с формой основного заболевания и уровнем пролактина.

Таким образом, при обследовании иммунного статуса пациенток с гиперпролактинемией, специфических нарушений иммунного статуса не выявлено. Тем не менее, более чем у 90% обследованных больных выявляются те или иные субклинические или функциональные формы патологии иммунной системы. Корреляции их вида и особенностей течения с уровнем пролактина не обнаружено.

Исследование лимфоцитарной продукции пролактина проведено у 17 больных с ГГ в возрасте от 18 до 45 лет, в том числе у 5 больных с макроаденомами, 5 больных с микроаденомами, 7 больных с идиопатической формой.

Группу сравнения составили 22 человека, соответствующих по возрасту. Из сопутствующих заболеваний в контрольной группе встречались половые инфекции – уреаплазмоз, вирус простого герпеса 1 и 2 типа, цитомегаловирус; хронические гинекологические заболевания – сальпингоофорит, аднексит; соматические заболевания – ожирение, гипертоническая болезнь, ишемическая болезнь сердца; состояния после оперативного вмешательства – миоэктомия, надвлагалищная ампутация матки; эндокринные заболевания – вторичный гипогонадизм, вторичная надпочечниковая недостаточность, у 3 женщин - первичный гипотиреоз как исход хронического аутоиммунного тироидита в фазе компенсации.

Средний возраст больных с аденомами гипофиза составил 37+2,5 лет, больных с идиопатической гиперпролактинемией – 33,7 +3,1 лет; в контрольной группе – 35,5 +2,4 лет.

Сохранный менструальный цикл имели 2 из 10 больных с аденомами гипофиза, у остальных 8 женщин отмечалась вторичная аменорея; у больных с идиопатическим ГГ менструации были регулярными у 4 больных; у 3 остальных – нарушения по типу олиго-опсоменореи и аменореи.

Лимфоцитарная продукция пролактина у обследованных больных представлена на рисунке 3, уровень пролактина в сыворотке крови и динамика лимфоцитарной продукции пролактина - в таблице 2.

Таблица 2. Продукция пролактина лимфоцитами и содержание пролактина в сыворотке крови у больных с ГГ в зависимости от формы заболевания (M+).

Пролактин (мкЕд/мл)	Контроль-ная группа (n=22)	Аденомы декомпен-сирован-ные (n=5)	Аденомы компенси-рованные (n=5)	Идиопати-ческая форма (n=3)	Идиопати-ческая форма (n =4)
Лимфоциты: 1-й день (стим)	10,6 +2,1	28,1 + 4,1	10,6 + 2,4	39,0 + 5,7	32,0 + 8,3
3-й день (стим)	15,9 + 3,3	35,6 + 6,2	20,8 + 5,2	57,0 + 8,9	124,0 + 25
3-й день (спонт)	14,5 + 3,2	40,1 + 5,1	21,8 + 6,0	49,2 + 5,0	111 + 4,2
Сыворотка крови	308 + 63	1939 + 310	390 +20	2150 +220	1958+ 174

мкЕд/мл

(n=3)

(n=4)

Blog

Романцова Татьяна Ивановна Особенности клинической симптоматики, диагностики и лечения синдрома гиперпролактинемии у женщин 14. 00. 03 Эндокринология автореферат

Пролактиномы: