Зміни до Порядку проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення

Вид материала

8.0 Загальні аспекти проведення тесту «Розчинення».
Перелік документів для проведення експертизи матеріалів для державної перереєстрації лікарського засобу, що виробляється згідно

Подобный материал:

1 ... 13 14 15 16 17 18 19 20 21

7.0 Вимоги щодо доказу біоеквівалентності додаткових доз лікарського препарату

Якщо заявка подається на кілька дозувань досліджуваного продукту, достатньо встановити біоеквівалентність тільки при одній або двох дозах в залежності від пропорційності складу різних дозувань та інших питань, пов'язаних з продуктом і описаних нижче. Дозування для оцінки залежить від лінійності в фармакокінетиці діючої речовини.

7.1. У випадку нелінійної фармакокінетики (тобто не пропорційного збільшення в AUC при підвищеній дозі) може бути відмінність між різними дозами в чутливості для виявлення потенційних відмінностей між складами / формами.

Фармакокінетика вважається лінійною, якщо різниця в середніх AUCах, відкоригованих по відношенню до дози, становить не більше 25% при порівнянні досліджуваного дозування (або дозування в планованому дослідженні біоеквівалентності) і дозування (дозувань), щодо яких розглядається відмова від досліджень in vivo.

Для оцінки лінійності заявник повинен розглянути всі дані для публічного користування на предмет пропорційності дози та критично розглянути дані. Оцінка лінійності буде розглядати, чи відповідають відмінності в AUC, відкориговані по відношенню до дози, критерієм ± 25%.

Якщо біоеквівалентність було продемонстровано при дозуванні (-ях), які найбільш чутливі до виявлення потенційного відмінності між лікарськими засобами, на дослідження біоеквівалентності in vivo для іншого (-их) дозування (-нь) може бути прийнята відмова від досліджень in vivo.

7.2. Загальні критерії прийняття відмови від досліджень in vivo для додаткових доз лікарського препарату.

У разі розгляду можливості відмови від досліджень in vivo для додаткової дозування необхідно виконати наступні загальні вимоги:

а) лікарські засоби виробляються з використанням того ж самого виробничого процесу,

б) якісний склад різних дозувань однаковий,

в) склад дозувань кількісно пропорційний, тобто співвідношення між кількістю кожної допоміжної речовини до кількості діючої речовини однакове для всіх доз (що стосується засобів з негайним вивільненням, компоненти покриття, оболонка капсули, барвники та ароматизатори/смакові добавки не повинні виконувати це правило).

Якщо є деякі відхилення від кількісно пропорційного складу, умова в) як і раніше вважається виконаною, якщо умови i) і ii) або i) і iii) нижче застосовані до дозування, використовуваної в дослідженні біоеквівалентності, і дозування, для якої розглядається відмова від досліджень in vivo.

і) кількість діючої речовини становить менше 5% від ваги ядра таблетки, ваги вмісту капсули

iі) кількості різних допоміжних речовин ядра або вмісту капсули однакові для розглянутих дозувань, і змінюється тільки кількість діючої речовини

ііі) кількість наповнювача змінюється, щоб врахувати зміну кількості діючої речовини. Кількість інших допоміжних речовин ядра таблетки або вмісту капсули повинні бути однаковими для розглянутих дозувань

г) відповідні дані розчинення in vitro повинні підтвердити адекватність відмови від досліджень in vivo на додаткове дозування

Для лікарських засобів з лінійною фармакокінетикою, для яких виконані вище зазначені умови від а) до г), досить встановити біоеквівалентність тільки для одного дозування.

Як правило, дослідження біоеквівалентності слід проводити з максимальним дозуванням. Для засобів з лінійною фармакокінетикою, і коли діюча речовина має високу розчинність, також прийнятний відбір меншою дози, ніж максимальна доза. Відбір меншого дозування можливо також обґрунтувати, якщо максимальне дозування не можна вводити здоровим добровольцям з причин безпеки/переносимості. Крім того, якщо проблеми чутливості аналітичного методу перешкоджають досить точним вимірам концентрації в плазмі після одноразового введення максимального дозування, можна вибрати більш високу дозу (переважно з використанням таблеток для багаторазового введення з максимальним дозуванням). Обрана доза може бути вище максимальної терапевтичної дози, за умови, що ця одноразова доза добре переноситься у здорових добровольців, і що немає жодних обмежень з абсорбції або розчинності при цій дозі.

Для лікарських засобів з нелінійною фармакокінетикою, яка характеризується більш, ніж пропорційним збільшенням AUC зі зростанням дози в діапазоні терапевтичної дози, дослідження біоеквівалентності, як правило, слід проводити при максимальному дозуванні.

Для лікарських засобів з менш, ніж пропорційним збільшенням AUC зі зростанням дози в діапазоні терапевтичної дози біоеквівалентність, в більшості випадків, слід встановлювати як при максимальному дозуванні, так і при мінімальному дозуванні (або дозуванні в лінійному діапазоні), тобто в цій ситуації потрібно два дослідження біоеквівалентності. Якщо не лінійність не викликана обмеженою розчинністю, а, наприклад, насиченням транспортерами захоплення за умови виконання вищевказаних умов від а) до г), а генеричний і референтний лікарські засоби не містять будь-яких допоміжних речовин, які можуть вплинути на моторику шлунково-кишкового тракту або транспортні білки, досить продемонструвати біоеквівалентність при мінімальному дозуванні (або дозуванні в лінійному діапазоні).

Відбір інших дозувань можна обґрунтувати, якщо існують проблеми аналітичної чутливості, що перешкоджають дослідженню при мінімальному дозуванні або, якщо максимальне дозування не можна вводити здоровим добровольцям з причин безпеки / переносимості.

8.0 Загальні аспекти проведення тесту «Розчинення».

Тимчасових точок відбору зразків повинно бути достатньо для отримання значущих профілів розчинення і, принаймні, через кожні 15 хвилин. Рекомендується проводити більш частий відбір зразків під час періоду найбільшої зміни в профілі розчинення. Для швидкорозчиних продуктів, якщо повне розчинення відбувається протягом 30 хвилин, може бути необхідний відповідний профіль шляхом відбору зразків через кожні 5-10 хвилин.

Якщо більш ніж 85% лікарського засобу розчиняється протягом 15 хвилин, профілі розчинення можуть прийматися як подібні без подальшої математичної оцінки.

У разі якщо більш ніж 85% не розчиняється за 15 хвилин, а розчиняється протягом 30 хвилин, то потрібні, принаймні, три тимчасових точки: перша точка відбору до 15 хвилин, друга — в 15 хвилин і третя, коли вивільнення досягає 85 %.

Для лікарських засобів з модифікованим вивільненням, необхідно дотримуватися рекомендації:

профілі розчинення форм з відстроченим вивільненням мають бути подібними в точках контролю, що відповідають механізму їх розчинення, тобто і при рН 1.2 (протягом 2 год.), і при рН 6.8;

профілі розчинення форм з пролонгованим вивільненням мають бути подібними у трьох середовищах розчинення у точках контролю, які відповідають швидкості їх розчинення, наприклад, через 1 год, 2 год, 4 год, 6 год, 8 год і 16 год

Фактір подібності f2 чином обчислюють за формулою:

У цьому рівнянні

f2 — це фактор подібності,

n-це кількість тимчасових точок,

R (t) є середнім відсотком розчиненого референтного лікарського засобу за час t після початку дослідження;

T (t) є середнім відсотком розчиненого генеричного лікарського засобу за час t після початку дослідження .

Для обох референтного та генеричного лікарських засобів повинен визначатися відсоток розчинення.

Оцінка фактора подібності ґрунтується на наступних умовах:

— Мінімум три тимчасових точки (нуль виключається)

— Точки контролю повинні бути однаковими для двох складів

— Дванадцять окремих показників для кожної точки контролю для кожного складу

— Не більше ніж один середній показник> 85% розчинення для будь-якого з складів

— Відносне відхилення від стандарту або коефіцієнт варіації будь-якого продукту повинен бути менше 20% для першої точки і менше 10% від другої до останньої тимчасової точки.

Показник f2 між 50 і 100 передбачає, що два профілі розчинення є подібними.

Слід надати чіткий опис та пояснення дій, розпочатих при застосуванні процедур, з відповідними зведеними таблицями.»

«Додаток 21

до Порядку проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, що подаються на державну реєстрацію (перереєстрацію), а також експертизи матеріалів про внесення змін до реєстраційних матеріалів протягом дії реєстраційного посвідчення

Перелік документів для проведення експертизи матеріалів для державної перереєстрації лікарського засобу, що виробляється згідно з затвердженим прописом.

1. Заява про проведення експертизи матеріалів на лікарські засоби, які подаються для державної перереєстрації згідно із додатком 17 до Порядку експертизи матеріалів;
2. Інформація про уповноважену особу заявника для здійснення фармаконагляду;
3. Перелік одержаних за останні 5 років в Україні рекламацій на препарат (у хронологічному порядку) з докладним аналізом причин, що слугували підставами для видачі рекламацій, та заходів, вжитих заявником для запобігання їм у майбутньому;
4. Переглянутий перелік усіх гарантій та зобов’язань, які залишились, і підписаний лист зобов’язань (за необідності);
5. Копія ліцензії на виробництво або документа, виданого уповноваженим органом країни виробника, який свідчить про наявність у виробника права на здійснення такого виробництва;
6. Затверджені при реєстрації та оновлені методи контролю якості готового лікарського засобу

7. Лист-підтвердження щодо того, що склад, виробництво та контроль лікарського засобу відповідають пропису, наведеному у Переліку лікарських засобів, що виробляються згідно із затвердженими прописами.».

Blog