Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань
| Вид материала | Документы |
- Директиви Європейського Парламенту та Ради 2001/20/єс про наближення закон, 514.64kb.
- Директиви Європейського Парламенту та Ради 2001/20/єс про наближення закон, 1606.74kb.
- Затверджений наказом моз україни від 16., 725.97kb.
- Нізацію виконання абзацу 1 пункту 4 Порядку державної реєстрації (перереєстрації) лікарських, 109.59kb.
- Who technical Report Series 937, Annex 7 Multisource (generic) pharmaceutical products:, 153.8kb.
- Фективних лікарських засобів завжди було І є актуальним та важливим для суспільства,, 74.03kb.
- Порядок проведення перевірки виробництва лікарських засобів, що подаються на державну, 142.39kb.
- Міністерство охорони здоров’я україни уніфікована методика з розробки клінічних настанов,, 2963.02kb.
- Інформація щодо лікувально-діагностичної та консультативної роботи співробітників клінічних, 82.13kb.
- Міністерство охорони здоров’я україни уніфікована методика з розробки клінічних настанов,, 3087.96kb.
| | ЗАТВЕРДЖЕНОНаказ Міністерства охорони здоров’я України 13.02.2006 № 66 |
Зареєстровано в Міністерстві юстиції України 10.03.2006 № 252/12126
ПОРЯДОК
проведення клінічних випробувань
лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань
1. Загальні положення
1.1. Порядок проведення клінічних випробувань лікарських засобів та експертизи матеріалів клінічних випробувань (далі – Порядок) розроблений відповідно до статей 7 та 8 Закону України “Про лікарські засоби” з урахуванням вимог Директиви 2001/20/ЄС Європейського Парламенту та Ради ЄС, ICH GCP, Гельсінкської декларації: рекомендації для лікарів з проведення біомедичних досліджень із залученням людини (1964).
1.2. Порядок установлює основні вимоги до проведення клінічних випробувань лікарських засобів, які можуть проводитись на пацієнтах (добровольцях) за повною або скороченою програмою, у тому числі до випробувань біодоступності / біоеквівалентності, а також міжнародних багатоцентрових клінічних випробувань.
При організації та проведенні клінічних випробувань можуть застосовуватися міжнародні стандарти.
1.3. Порядок поширюється на всі види клінічних випробувань лікарських засобів, за винятком неінтервенційних досліджень та клінічних випробувань лікарських засобів, які зареєстровані в установленому порядку в Україні відповідно до їх показів та дозувань та які проводяться без участі фармацевтичних компаній.
Порядок не поширюється на клінічні випробування імунологічних препаратів, препаратів крові та плазми крові людини, лікарських домішок до харчових продуктів.
1.4. Проведення експертизи матеріалів клінічних випробувань лікарських засобів покладено на Державний фармакологічний центр МОЗ України (далі – Центр).
2. Визначення термінів
У цьому Порядку терміни вживаються у такому значенні:
2.1. Багатоцентрове клінічне випробування – випробування лікарського засобу, що здійснюється більш як в одному лікувально-профілактичному закладі (більш ніж одним дослідником) відповідно до єдиного протоколу.
2.2. Біодоступність – швидкість та ступінь, з якими діюча речовина або її активний компонент абсорбується (усмоктується) з лікарської форми і стає доступною в місці дії.
2.3. Біоеквівалентність – два лікарських засоби вважаються біоеквівалентними, якщо вони є фармацевтично еквівалентними або фармацевтично альтернативними і якщо їхні біодоступності після введення в одній і тій самій молярній дозі подібні до такого ступеня, що ефекти цих препаратів щодо ефективності та безпечності будуть по суті однаковими.
2.4. Брошура дослідника – це реферативний виклад клінічних та доклінічних даних про досліджуваний лікарський засіб, які мають значення для його вивчення на людині.
2.5. Виробник лікарського засобу – юридична особа, яка здійснює хоча б один з етапів виробництва лікарського засобу, уключаючи пакування.
2.6. Досліджуваний (суб’єкт дослідження) – пацієнт (здоровий доброволець), який бере участь у клінічному випробуванні або в складі групи, якій призначають досліджуваний лікарський засіб, або в складі групи, якій призначають препарат порівняння.
2.7. Досліджуваний лікарський засіб – лікарська форма активної субстанції або плацебо, що вивчається або використовується для порівняння у клінічних випробуваннях, уключаючи препарати, на які вже видане реєстраційне посвідчення, але вони використовуються або виготовляються (складені або впаковані) в інший спосіб у порівнянні із зареєстрованою лікарською формою, або використовуються за незареєстрованими показами, або ж використовуються для отримання додаткової інформації про зареєстровану форму лікарського засобу.
Досьє досліджуваного лікарського засобу - інформація щодо якості кожного досліджуваного лікарського засобу, у тому числі препаратів порівняння та плацебо, а також дані доклінічних досліджень та відомості про попередні клінічні випробування або клінічне застосування досліджуваного лікарського засобу.
2.8. Дослідник – лікар, який має адекватну наукову підготовку та досвід лікування пацієнтів. Дослідник несе відповідальність за проведення клінічного випробування лікарського засобу в лікувально-профілактичному закладі. Якщо випробування в одному лікувально-профілактичному закладі проводиться групою осіб, то дослідником є керівник дослідницької групи, який може називатися також відповідальним дослідником.
2.9. Експертиза матеріалів клінічного випробування – це перевірка, експертиза та спеціалізована оцінка матеріалів клінічного випробування лікарського засобу з метою підготовки мотивованих висновків для прийняття рішення про проведення клінічного випробування або відмови від їх проведення.
2.10. Комісія з питань етики (далі – Етична комісія) - незалежний орган, що діє в регіоні, країні або співтоваристві країн, при лікувально-профілактичних закладах, де проводяться клінічні випробування, які включають медичних та наукових спеціалістів, а також осіб інших спеціальностей, які відповідають за забезпечення прав, безпеки, благополуччя досліджуваних та за надання суспільству відповідних гарантій, у тому числі шляхом розгляду, схвалення протоколу випробування, оцінки кваліфікації дослідників, відповідності приміщень клінічної бази, а також методів та процедур одержання від досліджуваних інформованої згоди на підставі ознайомлення та її документального оформлення.
2.11. Законні представники – батьки, усиновителі, батьки-вихователі, опікуни, піклувальники, представники органів, на які покладено здійснення опіки та піклування.
2.12. Заявник клінічного випробування – фізична або юридична особа (наприклад, спонсор, контрактна дослідницька організація), яка подає заяву про проведення клінічного випробування до МОЗ або вповноваженого ним органу. Заявник може подавати заяву про проведення клінічного випробування лише за наявності доручення, виданого спонсором, з чітко визначеними делегованими повноваженнями.
2.13. Звіт про клінічне випробування – надані в письмовій формі результати клінічного випробування та їх аналіз.
2.14. Індивідуальна реєстраційна форма (далі-ІРФ) – друкований, електронний або оптичний документ, призначений для внесення всієї передбаченої протоколом випробування інформації, яка підлягає передачі спонсору, щодо кожного досліджуваного.
2.15. Інспекція клінічного випробування – процедура офіційної перевірки Центром документів, приміщень, устаткування та обладнання, записів, системи гарантії якості та інших ресурсів, які мають відношення до клінічного випробування і які можуть міститися у лікувально-профілактичному закладі, приміщеннях спонсора або контрактно-дослідницької організації, а також в інших місцях, які Центр може вважати за необхідне проінспектувати.
2.16. Інформована згода – рішення взяти участь у клінічному випробуванні, яке має бути складено в письмовій формі, датоване та підписане, приймається добровільно після належного поінформування про характер випробування, його значення, вплив та ризик, відповідним чином документально оформляється, приймається будь-якою особою, яка спроможна дати згоду, або її законним представником, у виняткових випадках, якщо відповідна особа неспроможна писати, вона може дати усну згоду в присутності якнайменше одного свідка.
2.17. Клінічне випробування (клінічне дослідження) лікарського засобу – будь-яке дослідження за участю людини як досліджуваного призначене для виявлення або підтвердження клінічних, фармакологічних та/або інших фармакодинамичних ефектів одного або декількох досліджуваних лікарських засобів, та/або виявлення побічних реакцій на один або декілька досліджуваних лікарських засобів, та/або для вивчення усмоктування, розподілу, метаболізму, та виведення одного або кількох лікарських засобів з метою підтвердження його (їх) безпечності та/або ефективності.
2.18. Контрактна дослідницька організація – фізична або юридична особа, яка в рамках угоди зі спонсором виконує одну чи більше його функцій (повноважень) у клінічному випробуванні й діє на підставі доручення, виданого спонсором з чітко визначеними делегованими повноваженнями.
2.19. Лікувально-профілактичний заклад для проведення клінічного випробування лікарського засобу – спеціалізований лікувально-профілактичний заклад, визначений МОЗ України за поданням Центру як такий, що може проводити клінічні випробування лікарського засобу.
2.20. Місце випробування (далі – клінічна база) – місце проведення клінічного випробування.
2.21. Монітор - особа, призначена спонсором або контрактною дослідницькою організацією, яка контролює проведення клінічного випробування у відповідності до протоколу.
2.22. Неінтервенційне дослідження – дослідження, у якому лікарські засоби призначаються звичайним способом відповідно до умов, зазначених у реєстраційному досьє. Залучення пацієнта в групу з визначеним методом лікування в протоколі дослідження заздалегідь не передбачено, а призначення лікарського засобу диктується сучасною практикою та не залежить від рішення включити пацієнта у випробування. Не застосовують додаткових діагностичних або моніторингових процедур щодо пацієнтів, а для аналізу зібраних даних використовують епідеміологічні методи.
2.23. Непередбачувана побічна реакція - побічна реакція, характер або тяжкість якої не узгоджується з наявною інформацією про лікарський засіб (наприклад, з брошурою дослідника для незареєстрованого лікарського засобу або з аркушем-вкладишем/короткою характеристикою для зареєстрованого лікарського засобу).
2.24. Пацієнт (здоровий доброволець) – особа, яка безпосередньо контактує із закладами охорони здоров’я та залучається за добровільною згодою як досліджуваний до клінічного випробування лікарського засобу.
2.25. Первинні документи – вихідні документи, дані і записи (наприклад, історії хвороби, амбулаторні карти, лабораторні записи, службові записки, щоденники досліджуваних або опитувальники, журнали видачі лікарських препаратів, роздруківки приладів, верифіковані та засвідчені копії або розшифровки фонограм, мікрофіши, фотографічні негативи, мікроплівки
або магнітні носії, рентгенівські знімки, адміністративні документи, записи, що зберігаються в аптеці, лабораторії та у відділенні інструментальної діагностики, що беруть участь у випробуванні).
2.26. Побічна реакція – у межах передреєстраційного клінічного випробування нового лікарського засобу або його вивчення за новими показами, особливо в разі, якщо терапевтичні дози лікарського засобу не встановлені, до побічних реакцій на лікарський засіб треба відносити всі негативні або непередбачувані реакції, пов’язані з уведенням будь-якої дози лікарського засобу. Термін “пов’язані із застосуванням лікарського засобу” означає, що існує принаймні мінімальна вірогідність причинно-наслідкового зв’язку між лікарським засобом та побічною реакцією, тобто взаємозв’язок не можна виключити.
Щодо зареєстрованих лікарських засобів цей термін означає всі негативні або непередбачувані реакції, пов’язані із застосуванням лікарського засобу у звичайних дозах з метою профілактики, діагностики або лікування захворювань, відновлення, корекції або впливу на фізіологічні функції.
2.27. Побічне явище – будь-який несприятливий медичний прояв у досліджуваного, який не обов’язково має причинний зв’язок із застосуванням лікарського засобу (зміни лабораторних даних; симптом або захворювання, які збігаються за часом із застосуванням досліджуваного лікарського засобу тощо).
2.28. Поправка до протоколу – письмовий опис змін або формальне роз’яснення тексту протоколу клінічного випробування.
2.29. Протокол клінічного випробування - документ, який описує завдання, методологію, процедури, статистичні аспекти та організацію клінічного випробування, а також, як правило, раніше отримані дані щодо досліджуваного лікарського засобу та обґрунтування випробування.
2.30. Серйозна побічна реакція або серйозне побічне явище – будь-який несприятливий медичний прояв при застосуванні лікарського засобу (незалежно від дозування), який призводить до смерті, представляє загрозу життю, вимагає госпіталізації або збільшення терміну госпіталізації, призводить до довготривалої або значної непрацездатності чи інвалідності, або є вродженою аномалією чи вадою розвитку.
2.31. Спонсор – юридична або фізична особа, яка є ініціатором клінічного випробування лікарського засобу і відповідає за його організацію, контроль та/або фінансування.
3. Загальні принципи проведення клінічних випробувань
3.1. За визначенням спонсора клінічні випробування проводяться у спеціалізованих лікувально-профілактичних закладах (клінічних базах), перелік яких затверджує МОЗ за поданням Центру в установленому порядку. Якщо клінічне випробування планується проводити у лікувально-профілактичному закладі, який не входить до визначеного МОЗ переліку, клінічне випробування у такому лікувально-профілактичному закладі проводиться лише в разі позитивних висновків Центру за результатами експертизи матеріалів, наданих до Центру відповідно до підпункту 4.1.16 пункту 4.1 цього Порядку.
3.2. Усі клінічні випробування проводяться відповідно до етичних принципів Гельсінської декларації із забезпеченням додержання основних вимог щодо захисту досліджуваних (пацієнтів або здорових добровольців), які викладено в додатку 1. Клінічне випробування може проводитись тільки в тому випадку, якщо очікувана користь виправдовує ризик.
3.3. Усі клінічні випробування проводяться після обов`язкової оцінки матеріалів випробування Етичними комісіями, що створюються з метою захисту прав, безпеки та благополуччя досліджуваних, а також гарантії суспільству такого захисту.
3.4. Планування, проведення та звітність усіх фаз клінічних випробувань, у тому числі досліджень біодоступності та біоеквівалентності, здійснюються з дотриманням вимог належної клінічної практики, що затверджуються МОЗ України.
3.5. Організація, проведення, збір даних, документування та перевірка результатів клінічного випробування виконуються відповідно до вимог, установлених цим Порядком, у відповідності до стандартних операційних процедур.
3.6. Реєстрація, обробка і збереження отриманої в ході клінічного випробування інформації мають забезпечувати коректне представлення, інтерпретацію і верифікацію даних. Перелік основних документів клінічного випробування, які зберігаються на клінічній базі та в спонсора не менше ніж 15 років після завершення клінічного випробування, наведено в додатку 2.
3.7. Виробництво та збереження досліджуваного лікарського засобу, а також поводження з ним здійснюються у встановленому порядку з дотриманням принципів належної виробничої практики (GMP). Основні вимоги до маркування досліджуваного лікарського засобу викладено в додатку 3. Досліджуваний лікарський засіб використовується тільки відповідно до затвердженого протоколу випробування.
3.8. Спонсор може делегувати будь-які або всі свої функції фізичній або юридичній особі (компанії, закладу або організації). При цьому спонсор залишається відповідальним за проведення клінічного випробування та за дані, які були зібрані в результаті випробування.
3.9. У разі потреби, відповідно до попередньо розроблених стандартних операційних процедур на будь-якому етапі клінічного випробування або після його завершення Центр може провести інспекційну перевірку в порядку відповідно до розділу 8 цього Порядку “Проведення інспекційної перевірки клінічного випробування лікарських засобів”.
4. Одержання висновку Центру щодо проведення клінічного випробування лікарського (их) засобу (ів)
4.1. Висновок щодо проведення клінічного випробування надається Центром. Для одержання висновку щодо проведення клінічного випробування лікарського (их) засобу (ів) заявником подаються до Центру такі документи (матеріали клінічного випробування):
4.1.1. Супровідний лист довільної форми (супровідний лист повинен містити таку інформацію: ідентифікаційний номер і кодований номер протоколу, що привласнюється спонсором, з назвою клінічного дослідження. У тексті особлива увага повинна бути приділена всім спеціальним питанням, що мають відношення до заявки, таким як особливі групи досліджуваних, перше введення нової діючої речовини людині, незвичайні досліджувані лікарські препарати, незвичайний дизайн клінічного дослідження, умови сплачування винагороди або компенсації досліджуваним за участь у клінічному випробуванні і т.ін., а також зазначено, де міститься відповідна інформація в матеріалах заявки).
4.1.2. Заява встановленного зразка (додаток 4).
4.1.3. Протокол клінічного випробування лікарського засобу з усіма наявними поправками до нього. Структура протоколу наведена в додатку 5.
4.1.4. Коротке викладення змісту протоколу українською або російською мовою (для міжнародних клінічних випробувань).
4.1.5. Індивідуальна реєстраційна форма (крім міжнародних клінічних випробувань).
4.1.6. Брошура дослідника або еквівалентний документ (додаток 6).
4.1.7. Досьє досліджуваного лікарського засобу або спрощене досьє досліджуваного лікарського засобу, або коротка характеристика лікарського препарату (SmPC) (повне досьє надається в разі, коли досліджуваний лікарський засіб планується вивчати в Україні вперше. Повне досьє включає інформацію щодо якості кожного досліджуваного лікарського засобу, у тому числі препаратів порівняння та плацебо, а також дані доклінічних досліджень та відомості про попередні клінічні випробування або клінічне застосування досліджуваного лікарського засобу (за наявності). Заявник може надавати самостійне досьє досліджуваного лікарського засобу або робити перехресні посилання на брошуру дослідника. Інформація, що входить до повного досьє на досліджуваний лікарський засіб, наведена в додатку 7. Спрощене досьє може надаватись, якщо інформація, пов’язана з досліджуваним засобом, уже оцінювалась раніше Центром як частина реєстраційного досьє або як частина заяви для отримання висновку щодо проведення клінічного випробування даного лікарського засобу. В останьому випадку може бути необхідне письмове підтвердження, яке дозволяє використання перехресних посилань на дані, що надавались іншим заявником. Інформація щодо плацебо може надаватись як спрощене досьє. При цьому в будь-якому випадку надаються відповідні хімічні, біологічні та фармацевтичні дані. Спонсор може надавати поточну версію короткої характеристики лікарського засобу як досьє на досліджуваний лікарський засіб, якщо лікарський засіб уже зареєстрований в Україні).
4.1.8. Результати попередніх експертиз та/або рішень Центру, що стосуються доклінічного вивчення та клінічного випробування лікарського засобу (за наявності).
4.1.9. Перелік уповноважених компетентних органів інших країн, до яких також подавались заявки щодо цього клінічного випробування, і докладна інформація про прийняті ними рішення (за наявності).
4.1.10. Копія висновку Етичної комісії (за наявності).
4.1.11. Якщо заявник клінічного випробування не є спонсором – доручення, видане спонсором з чітко визначеними делегованими повноваженнями.
4.1.12. Форма інформованої письмової згоди та інша письмова інформація, яку планується надавати досліджуваним.
4.1.13. Перелік заходів щодо набору досліджуваних, наприклад матеріали інформаційного та рекламного характеру, які використовуватимуться для залучення досліджуваних до клінічного випробування, якщо це передбачено.
4.1.14. Короткі відомості про всі поточні випробування, які проводяться із застосуванням даного досліджуваного лікарського препарату (за наявності).
4.1.15. Експертна оцінка випробування (за наявності).
4.1.16. У разі, коли клінічна база не входить до затвердженого МОЗ України переліку лікувально-профілактичних закладів, які можуть проводити клінічні випробування, то планується залучати її до проведення клінічного випробування одноразово; для цього подають лист-заяву відповідального дослідника довільної форми щодо включення клінічної бази до проведення даного клінічного випробування, карту атестації клінічної бази (додаток 8), підписані та датовані поточні версії професійних автобіографій дослідників (письмове викладення інформації про дослідника, що дає змогу оцінити його професійну кваліфікацію та можливість проведення клінічного випробування, датоване та підписане дослідником).
4.1.17. Якщо досліджуваний лікарський засіб виробляється не в Україні, подають письмове підтвердження, що роботи на виробничій ділянці проводяться з дотриманням принципів належної виробничої практики (GMP) або еквівалентних їм.
4.1.18. Якщо досліджуваний лікарський засіб виробляється в Україні, потрібні: копія ліцензії на виробництво (для серійної продукції) або відомості щодо того, де був вироблений лікарський засіб, наданий на клінічне випробування разом із сертифікатом походження лікарського засобу; відомості про технологію виготовлення (виробництва) лікарського засобу та документація, за якою здійснювався контроль виготовлення та якості лікарського засобу (додається також сертифікат методів аналізу лабораторії фармацевтичного аналізу Центру. Для апробації методів аналізу до лабораторії мають бути надані зразки лікарського засобу в кількості, необхідній для його проведення, еталонні субстанції із сертифікатом на серію, уключаючи дату виробництва, терміни та умови зберігання).
4.1.19. Зразок маркування досліджуваного лікарського засобу українською або російською мовою (додатково інформація може надаватись на іншій мові).
4.1.20. Додаткова інформація щодо досліджуваного лікарського засобу (у виняткових випадках). У разі необхідності надаються: сертифікат аналізу для досліджуваних препаратів; дослідження з вірусної безпеки; відповідні дозволи на проведення досліджень або на препарати з особливими властивостями (якщо такі є), наприклад препарати, що є генетично модифікованими мікроорганізмами, радіофармацевтичні препарати; TSE-сертифікат (де TSE: Transmissible Spongiform Encephalopathies — трансмісивні губчаті енцефалопатії); заява про GMP-статус виробництва діючої біологічної речовини (підтверджує, що її виробництво відповідає вимогам належної виробничої практики).
4.1.21. Документ, що підтверджує страхування життя та здоров’я пацієнтів (здорових добровольців) у передбаченому законодавством порядку. Якщо проводяться клінічні випробування за міжнародним договором, то застосовуються міжнародні правила страхування.
4.1.22. Документ, що визначає умови сплати винагороди або компенсації досліджуваним за участь у клінічному випробуванні (якщо це передбачено протоколом клінічного випробуванння). Інформація щодо умов сплачування винагороди або компенсації досліджуваним за участь у клінічному випробуванні може надаватись у супровідному листі з посиланням на відповідний документ, яким це передбачається.
4.2. Матеріали клінічного випробування подаються до Центру в трьох примірниках. Заява додається на електронному носії (дискета 3,5”, Windows, Word 6.0/95 або пізніші версії).
4.3. Надані матеріали клінічного випробування підлягають експертизі в Центрі, яка включає такі етапи:
первинна експертиза, метою якої є перевірка відповідності заяви та наданих матеріалів клінічного випробування встановленим вимогам з точки зору повноти за обсягом та правильності юридичного оформлення;
спеціалізована оцінка наданих матеріалів з метою складання мотивованого висновку щодо можливості проведення клінічного випробування відповідно до протоколу.
4.4. Між Центром та заявником укладається договір про проведення експертизи. Оплаті підлягає експертиза матеріалів клінічного випробування згідно з протоколом (без урахування кількості клінічних баз та поправок до протоколу, що супроводжують заяву).
4.5. Центр здійснює первинну експертизу наданих матеріалів клінічного випробування у термін до 10 робочих днів з моменту надходження заяви. За результатами первинної експертизи Центр надає заявнику письмову відповідь.
4.6. У разі позитивного висновку за результатами первинної експертизи матеріали клінічного випробування підлягають спеціалізованій оцінці в Центрі.
4.7. При негативних висновках первинної експертизи Центр письмово повідомляє заявнику про те, що матеріали клінічного випробування не можуть бути прийняті до розгляду, указавши підстави; або запитує у заявника додаткові або відсутні дані та/або інформацію, необхідні для забезпечення відповідності матеріалів клінічного випробування юридичним та технічним вимогам.
Заявник доопрацьовує матеріали клінічного випробування згідно з зауваженнями Центру в термін до 90 календарних днів. Час, потрібний для доопрацювання, не входить до терміну проведення експертизи.
Якщо заявник протягом визначеного терміну не надає Центру доопрацьованих матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, а також якщо надані заявником додаткові або відсутні дані та/або інформація не забезпечують відповідності матеріалів клінічного випробування юридичним та технічним вимогам, то матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.
4.8. У ході проведення спеціалізованої оцінки матеріалів клінічного випробування з метою складання висновку щодо можливості проведення клінічного випробування Центр може запитати в заявника додаткові матеріали. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення спеціалізованої оцінки.
Якщо заявник протягом 60 календарних днів не надає Центру запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, то матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому вартість проведення експертних робіт заявникові не повертається. Надалі, на бажання заявника, матеріали подаються на одержання висновку Центру щодо проведення клінічного випробування в установленому порядку.
4.9. За результатами проведеної експертизи Центр надає позитивний висновок щодо проведення клінічного випробування або мотивовану відмову в проведенні клінічного випробування.
4.10. Термін проведення спеціалізованої оцінки та надання висновку щодо проведення клінічного випробування – не більше 60 календарних днів з дати надання Центром позитивного висновку за результатами первинної експертизи.
Якщо в клінічних випробуваннях передбачається застосування препаратів для генної терапії або лікарських засобів, які містять генетично модифіковані організми, то термін проведення спеціалізованої оцінки може складати 90 днів; за потреби, цей термін може бути подовжений ще на 90 днів. У разі застосування терапії ксеногенними клітинами цей термін не обмежений.
4.11. У разі незгоди з Центром щодо відмови в проведенні клінічного випробування заявник може подати апеляцію до апеляційної комісії Центру протягом 30 календарних днів з моменту одержання рішення. Відповідне обґрунтування апеляції має бути надане заявником до Центру протягом 30 днів після одержання відповідного рішення щодо відмови в проведенні клінічного випробування.
Центр розглядає надані обґрунтування не більше 60 календарних днів з моменту їх одержання з метою винесення остаточного рішення. Остаточне рішення з відповідним обґрунтуванням надсилається заявнику в письмовій формі.
5. Одержання схвалення Етичної комісії
5.1. Етична комісія
5.1.1. Схвалення клінічного випробування може здійснювати Етична комісія, яка утворюється та діє при лікувально-профілактичних закладах, де проводяться клінічні випробування (локальна Етична комісія) або Центральна етична комісія, визначена МОЗ України.
5.1.2. У своїй діяльності Етична комісія керується загальновизнаними міжнародними нормами, Гельсінкською декларацією, вимогами належної клінічної практики, чинними нормативно-правовими актами України, у тому числі цим Порядком.
5.1.3. Етичні комісії рівні щодо своїх повноважень у схваленні клінічного випробування. При відсутності діючої Етичної комісії при лікувально-профілактичному закладі або якщо її діяльність не відповідає зазначеним у підпункті 5.1.2 пункту 5.1 цього Порядку вимогам, а також при проведенні багатоцентрових клінічних випробувань, заявник звертається за схваленням клінічного випробування до Центральної етичної комісії.
5.1.4. Якщо клінічне випробування було схвалено Центральною етичною комісією, то в разі наявності діючої локальної Етичної комісії дослідник надає схвалення Центральної етичної комісії до локальної Етичної комісії. При цьому локальна Етична комісія визнає схвалення клінічного випробуванння Центральною етичною комісією.
5.1.5. У разі, якщо одна Етична комісія надала мотивовану відмову в проведенні клінічного випробування на певній клінічній базі, то забороняється звертатись до іншої Етичної комісії (крім Центральної етичної комісії) для схвалення того самого випробування на тій самій клінічній базі.
5.2. Схвалення клінічного випробування Етичною комісією
5.2.1. Для одержання схвалення клінічного випробування лікарського засобу заявник подає до Етичної комісії документи згідно з підпунктам 4.1.1 – 4.1.4, 4.1.6, 4.1.9, 4.1.11 – 4.1.15, 4.1.21, 4.1.22 пункту 4.1. Крім того, до Етичної комісії подаються:
копія висновку Центру щодо клінічного випробування (за наявності);
підписані та датовані поточні версії професійної автобіографії відповідальних дослідників на кожній клінічній базі.
5.2.2. Матеріали клінічного випробування подаються до Етичної комісії в одному примірнику. Заява додатково надається на електронному носії (дискета 3,5”, Windows, Word 6.0/95 або пізніші версії).
5.2.3. Етична комісія розглядає надані матеріали та схвалює клінічне випробування або надає мотивовану відмову в схваленні клінічного випробування.
Етична комісія має право воднораз запросити додаткові матеріали (інформацію), необхідні для прийняття рішення, або надати пропозиції для внесення змін у надані матеріали. Час, потрібний для надання додаткових матеріалів та доопрацювання, не входить до терміну розгляду матеріалів клінічного випробування.
Про прийняте рішення Етична комісія направляє письмовий мотивований висновок заявнику та Центру.
5.2.4. Термін розгляду та надання висновку заявнику – не більше 60 днів з дати одержання Етичною комісією матеріалів клінічного випробування.
Якщо в клінічних випробуваннях передбачається застосування препаратів для генної терапії або лікарські засоби, які містять генетично модифіковані організми, то термін проведення експертизи може складати 90 днів, який може бути подовжений ще на 90 днів. У разі застосування терапії ксеногенними клітинами цей термін не обмежений.
5.2.5. У разі, якщо Етична комісія запросила додаткову інформацію або надала пропозиції для внесення змін у надані матеріали, заявник протягом 30 календарних днів надає необхідні матеріали, уносить зміни або надсилає листа з обґрунтуванням термінів, потрібних для їх підготовки.
Якщо заявник не представив необхідної інформації протягом 30 днів, матеріали клінічного випробування знімаються з розгляду. Надалі, на бажання заявника, матеріали повторно подаються на експертизу в установленому порядку.
6. Проведення клінічного випробування
6.1. Початок проведення клінічного випробування
6.1.1. Клінічне випробування може бути почате за наявності схвалення Етичною комісією та позитивного висновку Центру щодо проведення випробування. Звертатись до Етичної комісії та до Центру заявник може, на бажання, паралельно.
6.1.2. Якщо проведення клінічного випробування потребує ввезення на територію України досліджуваних лікарських засобів, супутніх витратних матеріалів, вивезення з території України біологічних зразків для лабораторних аналізів разом із супутніми витратними матеріалами та невикористаних досліджуваних лікарських засобів, воно може бути здійснено в порядку відповідно до законодавства України.
6.1.3. Після початку клінічного випробування (уключення першого досліджуваного) відповідно до схваленого протоколу спонсор або його уповноважена особа (уповноважена особа має письмово підтвердити надані їй повноваження) інформують про це Центр та Етичну комісію, яка схвалила клінічне випробування, у термін до 10 робочих днів згідно з формою, наведеною в додатку 9. При проведені багатоцентрових клінічних випробувань, якщо не всі заявлені клінічні бази залучаються до випробування, спонсор або його уповноважена особа сповіщають про це Центр та Етичну комісію.
6.1.4. Протягом клінічного випробування та після його закінчення, у разі необхідності, Центр може запитати в дослідника / спонсора будь-які матеріали стосовно клінічного випробування.
6.2. Унесення поправок під час проведення клінічного випробування
6.2.1. При проведенні клінічного випробування до матеріалів клінічного випробування можуть бути внесені зміни та доповнення. Такі зміни та доповнення розглядаються як поправки, які можуть бути суттєвими або несуттєвими.
6.2.2. Поправки до матеріалів клінічного випробування вважаються суттєвими, якщо вони можуть вплинути:
на безпеку або фізичне чи психічне благополуччя пацієнта;
на наукову цінність випробування;
на проведення випробування або керівництво ним;
на якість або безпеку будь-якого досліджуваного лікарського препарату, що застосовується у випробуванні, а також якщо
6.2.3. Якщо поправки мають суттєвий характер, спонсор повідомляє Центр і Етичну комісію, що схвалила відповідний протокол клінічного випробування, про причини і зміст пропонованих поправок. З цією метою заявник подає до Центру та Етичної комісії:
супровідний лист, що включає підставу для визначення поправок як суттєвих;
заяву згідно з додатком 11;
витяги зі змінених документів, що містять стару і нову редакцію тексту або нову версію змінених документів, яку можна ідентифікувати за її новим номером і датою;
додаткову інформацію, що включає резюме даних (по змозі), оновлену загальну оцінку ризику і користі (по змозі), можливі наслідки для досліджуваних, уже включених у випробування, можливі наслідки для оцінки результатів випробування.
6.2.4. Якщо суттєва поправка відноситься більше ніж до одного протоколу для конкретного досліджуваного лікарського засобу, спонсор може зробити узагальнене повідомлення Центру та Етичнії комісії за умови, що в супровідному листі та заяві зазначено перелік всіх протоколів, до яких має стосунок поправка.
6.2.5. Спонсор продовжує клінічне випробування відповідно до внесених поправок тільки в разі, якщо він отримав позитивний висновок Центру щодо пропонованих поправок та схвалення їх Етичною комісією.
6.2.6. Етична комісія розглядає запропоновані поправки протягом 35 днів з моменту надходження відповідного звернення. У разі мотивованої відмови у схваленні поправок спонсор відповідним чином переглядає поправки або відмовляється від них.
Якщо спонсор отримав мотивовану відмову, він має право повторно надати пропоновані поправки до Етичної комісії з обґрунтуванням у листі потреби схвалення цих поправок.
6.2.7. Центр надає висновок щодо суттєвих поправок на підставі їх експертизи, яка включає такі етапи:
первинну експертизу, метою якої є перевірка відповідності заяви та наданих матеріалів установленим вимогам з точки зору повноти за обсягом та правильності юридичного оформлення;
спеціалізовану оцінку наданих матеріалів з метою складання мотивованого висновку щодо можливості проведення клінічного випробування відповідно до поправок.
6.2.7.1. Для проведення експертизи поправок заявник подає до Центру заяву та інформацію згідно з вимогами підпункту 6.2.3 пункту 6.2 цього Порядку.
Між Центром та заявником укладається договір про проведення експертизи поправок. Оплаті підлягає експертиза змін, викладених у поправках до матеріалів клінічного випробування, що супроводжують заяву.
6.2.7.2. Центр здійснює первинну експертизу наданих матеріалів у термін до 5 робочих днів з моменту надходження заяви. За результатами первинної експертизи Центр надає заявнику письмову відповідь.
6.2.7.3. При негативних висновках первинної експертизи Центр письмово повідомляє заявнику про те, що надані матеріали щодо поправок не можуть бути прийняті до розгляду, указавши підстави, або запитує у заявника додаткові або відсутні дані та/або інформацію, необхідні для забезпечення відповідності наданих матеріалів юридичним, технічним та/або адміністративним вимогам.
Заявник доопрацьовує поправки згідно із зауваженнями Центру в термін до 30 календарних днів. Час, потрібний для доопрацювання, не входить до терміну проведення експертизи.
Якщо заявник протягом визначеного терміну не надає Центру доопрацьованих поправок або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, а також якщо надані заявником додаткові або відсутні дані та/або інформація не забезпечують відповідності поправок юридичним, технічним та/або адміністративним вимогам, то надані матеріали щодо поправок знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.
Надалі, на бажання, заявник може подати поправки для затвердження до Центру в установленому порядку.
6.2.7.4. У разі позитивних висновків за результатами первинної експертизи поправки підлягають спеціалізованій оцінці в Центрі.
6.2.7.5. У ході проведення спеціалізованої оцінки поправок з метою складання висновку щодо можливості їх унесення в проведення клінічного випробування Центр може запитати в заявника додаткові матеріали. Час, потрібний для їх підготовки, не входить до терміну проведення спеціалізованої оцінки.
Якщо заявник протягом 30 календарних днів не надає Центру запитаних додаткових матеріалів або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для їх доопрацювання, то поправки знімаються з розгляду. Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику. При цьому вартість проведення експертних робіт заявникові не повертається. Надалі, за бажанням заявника, поправки подаються для одержання висновку Центру в установленому порядку.
6.2.7.6. За результатами проведеної експертизи Центр може надати позитивний висновок щодо поправок або мотивовану відмову в їх затвердженні.
6.2.7.7. У разі незгоди з Центром щодо відмови в затвердженні поправок заявник може подати до апеляційної комісії Центру апеляцію відповідно до пункту 4.10 цього Порядку.
6.2.7.8. Термін проведення спеціалізованої оцінки поправок та надання висновку – не більше 35 календарних днів з дати надання Центром позитивного висновку первинної експертизи щодо відповідності заяви та наданих матеріалів вимогам з точки зору повноти за обсягом та правильності юридичного оформлення.
6.2.8. Якщо поправки не належать до суттєвих (поправки не відносяться до суттєвих (несуттєві поправки), якщо, наприклад, змінюється контактний телефон, змінюється назва заявника або змінюється монітор чи дослідник у будь-якій країні, крім України, тощо) відповідно до критеріїв, зазначених у підпункті 6.2.2 пункту 6.2, та якщо вони не мають прямого відношення до проведення клінічного випробування в Україні, то вони не підлягають експертизі в Центрі. У цьому випадку заявник надає Центру та Етичній комісії тільки інформаційне повідомлення про внесення несуттєвих поправок у документацію.
6.2.9. Якщо в період проведення випробування відбувається подія, пов’язана з проведенням випробування або розробкою досліджуваного лікарського препарату, яка здатна вплинути на безпеку досліджуваних, спонсор та/або дослідник уживають негайних заходів для забезпечення безпеки досліджуваних. Спонсор негайно сповіщає Центр і Етичну комісію про подію, що відбулася, і заходи, що проводяться для її усунення.
6.3. Завершення клінічного випробування
6.3.1. Спонсор інформує Центр і Етичну комісію про завершення випробування (дата останнього візиту останнього досліджуваного) в Україні протягом 90 днів з моменту його завершення відповідно до форми, наданої в додатку 12.
6.3.2. У разі проведення міжнародних багатоцентрових клінічних випробувань спонсор додатково інформує Центр і Етичну комісію про повне завершення випробування в інших країнах.
6.3.3. У разі дострокового завершення випробування спонсор інформує про це Центр і Етичну комісію протягом 15 днів із зазначенням причин дострокового завершення випробування.
6.3.4. Дослідник щорічно або частіше (на вимогу Центру або Етичної комісії) письмово сповіщає їх про стан проведення клінічного випробування.
6.3.5. Не використані під час клінічного випробування досліджувані лікарські засоби знищуються відповідно до встановленного порядку або повертаються спонсору.
6.3.6. Не пізніше 1 року після повного завершення клінічного випробування (при проведенні міжнародних випробувань – завершення випробування у всіх країнах) спонсор надає остаточний звіт до Центру. Структура звіту про клінічне випробування надана в додатку 13.
6.3.7. При наданні звіту заявник може подати заяву про державну реєстрацію лікарського засобу встановленого зразка та отримати направлення на оплату державного збору за державну реєстрацію.
6.3.8. Центр проводить експертизу звіту про проведене клінічне випробування (крім міжнародних клінічних випробувань).
За результатами експертизи Центр може:
рекомендувати або не рекомендувати продовження проведення клінічного випробування лікарського засобу;
висловити зауваження або запитати додаткові матеріали та/або призначити інспекційну перевірку клінічного випробування;
при позитивних результатах експертизи звіту про клінічне випробування, результатів експертиз, здійснених Центром, матеріалів клінічного випробування, зазначених у розділі 4 цього Порядку, та інших матеріалів, передбачених структурою реєстраційного досьє, рекомендувати лікарський засіб до державної реєстрації після сплати державного збору за реєстрацію лікарського засобу.
Про прийняте рішення Центр письмово повідомляє заявнику.
6.3.9. При необхідності, доопрацювання звіту здійснюється заявником у термін до 30 календарних днів. Час, коли матеріали були на доопрацюванні в заявника, не входить до термінів проведення експертизи.
Якщо протягом 30 календарних днів не подається доопрацьований звіт або лист з обґрунтуванням термінів, потрібних для його опрацювання, то звіт знімається з розгляду. Про прийняте рішення Центр повідомляє заявнику.
При цьому вартість проведення експертизи заявнику не повертається.
Надалі, на бажання заявника, матеріали клінічного випробування можуть подаватися повторно в установленому порядку.
7. Повідомлення про побічні явища та реакції
7.1. Повідомлення, що надає дослідник
7.1.1. Під час проведення клінічного випробування дослідник терміново повідомляє спонсору про всі серйозні побічні явища, крім тих, які у протоколі або брошурі дослідника визначені як такі, що не потребують негайного повідомлення. У первинних і наступних повідомленнях досліджувані ідентифікуються за індивідуальними кодовими номерами, що їм були привласнені у дослідженні.
7.1.2. Дослідник повідомляє спонсору також про всі побічні явища та/або відхилення від норми лабораторних показників, визначених у протоколі як критичні для оцінки безпеки, відповідно до вимог до звітності та в терміни, зазначені спонсором у протоколі.
7.1.3. У разі, якщо виявлений негативний медичний прояв може бути класифікований як серйозна побічна реакція (крім міжнародних клінічних випробувань), дослідник повідомляє про це Центр та Етичну комісію протягом 2 робочих днів після їх виявлення згідно з формою, наведеною в додатку 14 до цього Порядку. Повідомлення про наслідки реакції або всю додаткову інформацію щодо даного випадку дослідник може надавати за тією самою формою.
7.1.4. У разі смерті досліджуваного дослідник надає спонсору, Центру і Етичній комісії будь-яку запитану ними додаткову інформацію.
7.2. Повідомлення, що надає спонсор
7.2.1. Спонсор:
а) негайно реєструє і протягом 7 календарних днів з моменту, коли це стало йому відомо, повідомляє Центру та Етичній комісії про всі підозрювані непередбачені серйозні побічні реакції, що призвели до смерті або являли загрозу для життя. Додаткова інформація надається протягом наступних 8 днів. Вимоги до повідомлення наведені в додатку 15;
б) не пізніше 15-тиденного терміну повідомляє Центру і Етичній комісії про всі інші підозрювані серйозні непередбачені побічні реакції, що стали йому відомі;
в) інформує всіх дослідників, що беруть участь у проведенні клінічного випробування даного лікарського засобу, про всі виявлені випадки, які можуть вплинути на безпеку досліджуваних. Інформація може бути зібрана у вигляді переліку підозрюваних серйозних непередбачених побічних реакцій та надаватись періодично в залежності від особливостей клінічного випробування та кількості підозрюваних непередбачених серйозних побічних реакцій, про які стало відомо спонсору;
г) зберігає документацію про всі побічні явища, про які йому повідомляють дослідники.
7.2.2. При проведенні довгострокових клінічних випробувань спонсор надає до Центру та в Етичну комісію перелік всіх підозрюваних непередбачених серйозних побічних реакцій та звіт щодо безпечності досліджуваного лікарського засобу не рідше одного разу на рік згідно з вимогами, наведеними в додатку 16 до цього Порядку. Звітний період починається з дати одержання позитивного висновку Центру щодо проведення клінічного випробування.
7.2.3. У разі проведення декількох клінічних випробувань з тим самим досліджуваним лікарським засобом спонсор може надавати до Центру та в Етичну комісію узагальнений звіт щодо безпечності досліджуваного лікарського засобу. Разом зі звітом спонсор у супровідному листі зазначає перелік усіх клінічних випробувань, що проводяться в Україні або за участю України, яких стосується даний звіт. Термін надання щорічного звіту в даному випадку починається з дати одержання позитивного висновку Центру щодо проведення першого з перелічених клінічних випробувань.
7.3. Реєстрація та аналіз повідомлень про підозрювані непередбачені серйозні побічні реакції Центром
7.3.1. Центр реєструє всі випадки непередбачених серйозних побічних реакцій, що стали йому відомі, та проводить їх аналіз.
7.3.2. При підозрі на підвищення ризику для досліджуваних Центр може запросити в спонсора додаткову інформацію щодо безпечності підозрюваного лікарського засобу, яка має бути надана протягом 7 днів.
Якщо спонсор протягом цього терміну не надсилає запитаної інформації або листа з обґрунтуванням термінів, необхідних для її підготовки, Центр може прийняти рішення про тимчасову або повну зупинку даного клінічного випробування, про що письмово сповіщає спонсора та дослідників.
8. Проведення інспекційної перевірки клінічного випробування лікарських засобів
8.1. Інспекційній перевірці підлягають документи, приміщення, устаткування та обладнання, записи, система забезпечення якості та інші ресурси, які мають відношення до клінічного випробування та які можуть зберігатися у лікувально-профілактичному закладі, в офісах спонсора та/або контрактної дослідницької організації або в інших установах, які Центр може вважати за необхідне проінспектувати.
8.2. Інспекційна перевірка клінічного випробування може проводитися планово, цілеспрямовано (у разі потреби) або ретроспективно після його завершення. Планування та проведення інспекційної перевірки здійснюється відповідно до попередньо розроблених стандартних операційних процедур, які переглядаються та затверджуються директором Центру 1 раз на рік.
8.3. Інспекційна перевірка проводиться не раніше як через 14 календарних днів після надсилання попереднього повідомлення та узгодження з відповідальним дослідником та/або спонсором клінічного випробування дати початку та тривалості перевірки, її мети, переліку документів та приміщень, що перевірятимуться.
8.4. Інспекційну перевірку проведення клінічного випробування відповідно до затвердженого протоколу здійснюють фахівці Центру, які ознайомлені з основними принципами розробки лікарських засобів, мають досвід з питань організації та проведення клінічних випробувань і не беруть участі в їх проведенні, а також не залежать від спонсора та дослідників.
8.5. За необхідності, до участі в проведенні інспекційної перевірки можуть залучатися представники Державної служби лікарських засобів і виробів медичного призначення (за потреби перевірки умов виробництва досліджуваних лікарських засобів).
8.6. Особи, які проводять інспекційну перевірку, зберігають конфіденційність інформації, яку одержують під час перевірки матеріалів клінічного випробування, у відповідності до діючого законодавства та міжнародних вимог.
8.7. При проведенні інспекційної перевірки клінічного випробування на клінічній базі обов΄язковою є присутність відповідального дослідника; можуть бути присутні й представники спонсора.
8.8. За результатами інспекційної перевірки складається акт, у якому зазначаються зауваження (за наявності) та терміни їх усунення. Акт про перевірку Центр надсилає спонсору та відповідальному досліднику клінічного випробування.
8.9. У разі виявлених під час перевірки недоліків, які не можуть вплинути на результати клінічного випробування та не вимагають тимчасової або повної зупинки клінічного випробування, дослідник та/або спонсор мають їх усунути. Установлюється графік усунення недоліків та зазначається дата, коли спонсор інформує Центр про хід його виконання та завершення.
Якщо виявлені недоліки не були усунені в зазначені терміни та не надано обґрунтоване пояснення причин, то Центр може повністю зупинити проведення клінічного випробування.
8.10. Центр може призначити повторну перевірку клінічного випробування лікарського засобу в установленому порядку для перевірки усунення недоліків, які були виявлені під час попередньої інспекційної перевірки.
8.11. Якщо під час інспекційної перевірки були виявлені порушення проведення клінічного випробування, які впливають на його результати, то випробування може бути тимчасово зупинене (наприклад, невиконання умов, наданих у заяві на проведення клінічного випробування; порушення етичного характеру; фальсифікація даних клінічного випробування). Якщо вищезазначені порушення підтверджуються під час ретроспективної інспекційної перевірки, то результати клінічного випробуванння не будуть визнаватись.
Про прийняте рішення та про підстави для прийняття рішення щодо тимчасової зупинки клінічного випробування Центр повідомляє спонсору.
8.12. Спонсор у тижневий термін надає письмову відповідь до Центру. Якщо спонсор не надав у цей термін мотивовану відповідь щодо виявлених порушень, можливості та графіка їх усунення, клінічне випробування може бути повністю зупинено.