Geum.ru

Фективних лікарських засобів завжди було І є актуальним та важливим для суспільства, оскільки це безпосередньо визначає тривалість та якість життя кожної людини

Вид материалаДокументы
Подобный материал:
Ю. Ю. Колотілова, к.х.н.

головний експерт відділення експертизи заявок

на винаходи, корисні моделі та ТІМ

ДП «Український інститут промислової власності»


Сучасні тенденції в патентуванні лікарських засобів,

створених із застосуванням комбінаторних технологій


Створення нових ефективних лікарських засобів завжди було і є актуальним та важливим для суспільства, оскільки це безпосередньо визначає тривалість та якість життя кожної людини. Традиційний цикл розробки нових ліків включає синтез індивідуальних нових сполук, їх випробування на шукану біологічну активність і проведення доклінічних та клінічних випробувань.

Традиційний підхід до синтезу нових біологічно активних хімічних сполук, які могли б стати основою для створення ліків від різноманітних захворювань, передбачає проведення 1 – 2 експериментів на день та необхідність виділення індивідуальних хімічних сполук. Крім того, в межах окресленого підходу терапевтичну активність таких сполук перевіряють на складних та дорогих тваринних моделях.

З розвитком молекулярної біології стало можливим застосування принципово нових підходів до створення інноваційних ліків. Ці підходи включають створення тестових систем, що відповідають за розвиток хвороби на клітинному рівні (так званих «мішеней»). За допомогою мішеней можна швидко виявити біологічну активність синтезованих сполук, тобто здатність до специфічного зв’язування з клітинними рецепторами. Це стало можливим завдяки тому, що виявлення шуканої біологічної активності (так званий скринінг) проводять за допомогою роботизованих аналітичних систем, застосування яких надає змогу аналізувати тисячі хімічних сполук на день та вже не потребує виділення індивідуальних сполук для проведення такого аналізу. Одночасний синтез багатьох хімічних сполук став можливим в разі застосування комбінаторного підходу, і в 1991 році виникла технологія синтезу, яка одержала назву "комбінаторна хімія". На відміну від традиційного підходу до синтезу "одна сполука за іншою", у комбінаторній хімії одержують колекції (які ще мають назву бібліотек) хімічних сполук так званим "паралельним синтезом" шляхом комбінування всіх можливих варіантів вихідних речовин. Детальніше про особливості комбінаторної хімії можна прочитати, наприклад, у журналі «Химия и жизнь» (1) та у низці інших джерел, наприклад, (2, 3).

Комбінаторний підхід нині застосовується дедалі ширше, тому що дозволяє суттєво скоротити термін розробки лікарських засобів та мінімізувати витрати. Він також передбачає застосування методів автоматизації та комп’ютерного моделювання.

Такий підхід, безумовно, потребує значних грошових інвестицій на придбання хімічних реактивів, обладнання та аналітичних систем, проведення різноманітних випробувань біологічної активності. Тому донедавна його використовували тільки великі фармацевтичні компанії, такі як «Дюпон», «Серв’є» та ін.

З аналізу заявок, що надходять, можна зробити висновок, що на сьогодні фармацевтичні заводи в Україні здебільшого не виробляють власну інноваційну продукцію, а бюджетні кошти, які виділяють вченим науково-дослідних інститутів, часто є недостатніми для застосування методів комбінаторної хімії під час розробки нових ліків. Лише в останні роки дослідники в Україні почали застосовувати комбінаторний підхід для створення інноваційних ліків (4).

Таким чином, розвиток комбінаторної хімії викликає потребу в розвитку підходів до патентування нових об’єктів, що розглядаються в цій статті.

Відповідно до термінології, прийнятої IUPAC (5), комбінаторна хімія – застосування комбінаторного процесу для одержання набору сполук з набору білдінг-блоків (або будівельних блоків), які, власне кажучи, є молекулярними фрагментами.

Білдінг-блок визначають як один із взаємозамінних реагентів, що може бути використаний у синтезі комбінаторних бібліотек та входити до складу кінцевого продукту.

Також у комбінаторній хімії вживають такі поняття, як «матриця сполук», тобто "набір" чи "колекція" індивідуальних хімічних речовин, які можуть бути нанесені на основу, сполуки, одержані шляхом твердофазного синтезу), та «суміш сполук». Остання може являти собою суміш з відомим співвідношенням компонентів чи суміш невідомого складу.

Окрім традиційних об’єктів патентування, які існують у галузі фармацевтики (наприклад, таких як речовина, спосіб, пристрій та застосування), з’являються нові об’єкти – комбінаторні бібліотеки, – тобто колекції сполук, одержані за допомогою комбінаторної хімії.

Правова охорона може бути надана або на комбінаторну бібліотеку як таку, або на окремі сполуки, що входять до її складу, або на спосіб одержання чи застосування таких бібліотек.

Об’єктами, які заявляють, є, наприклад, “бібліотека речовин”, “колекція”, “набір”, “матриця”, “білдінг-блок”, “комбінаторна бібліотека”, "спосіб одержання бібліотеки", "спосіб скринінгу" тощо (6-8).

Комбінаторні бібліотеки можуть бути представлені подібно до традиційних об’єктів фармацевтичної галузі за допомогою формули Маркуша або, у випадку невизначеної хімічної структури, за допомогою формули типу «продукт через процес». Додатково вони можуть бути охарактеризовані ознаками, що відносяться до форми представлення бібліотеки.

Як зазначено у (7, 8), основною відмінністю між об’єктами «речовина» та «бібліотека», що охарактеризовані за допомогою формули Маркуша, є те, що у першому випадку формула Маркуша є набором альтернатив, тоді як у випадку бібліотеки всі речовини присутні одночасно, та правова охорона надається вже на всі речовини в складі бібліотеки.

У формулах винаходу такі об’єкти комбінаторної хімії можуть бути представлені, наприклад, як “бібліотека сполук формули Х...”, “суміш сполук...”, “матриця сполук...”, “бібліотека, яку одержують за допомогою способу, що включає…”, «застосування бібліотек для одержання додаткової бібліотеки для скринінгу…», «спосіб скринінгу..» тощо.

Наведемо приклад формули заявки на об'єкт винаходу – комбінаторну бібліотеку-матрицю:

1. Матриця, що складається з n різних сполук, кожна з яких містить продукт реакції сполуки Х, Y та Z, де сполуку X представлено загальною формулою І, сполуку Y представлено загальною формулою ІІ, а сполуку Z представлено загальною формулою ІІІ…

З огляду на специфіку таких об’єктів винаходу розроблено деякі спеціальні підходи для визначення комбінаторних бібліотек та їх складових частин, до оцінки їх патентоздатності, враховуючи існування різних видів таких бібліотек (1). Хоча загальний підхід до оцінки патентоздатності таких об’єктів ще не вироблено.

Так, якщо заявлено бібліотеку як таку, а захист вимагається для окремих елементів, що входять до складу бібліотеки, це може призвести до невизначеності, оскільки в цьому разі бібліотеку заявлено як стохастичну суміш невизначеного складу, при цьому визначити окремі сполуки в складі бібліотеки неможливо (8, 9).

Якщо бібліотеку було створено для виявлення сполук, що мають конкретну активність, то промислова придатність наявна тільки в разі підтвердження таких конкретних властивостей в описі винаходу.

Також існує специфіка в проведенні патентно-інформаційного пошуку для об’єктів комбінаторної хімії та у визначенні пошукової концепції.

Комбінаторні бібліотеки можуть бути визначені за допомогою різних класів МПК. Це, наприклад, скринінг ліків (G01N), медичні препарати (A61K, A61P), хімічний синтез (наприклад, C07, C01), програмне забезпечення (G06F) тощо. Але найбільш релевантним є клас C40B (комбінаторна хімія, бібліотеки), який було введено у 2006 році.

У залежності від того, заявлено бібліотеку як таку чи суміш сполук, застосовують різні підходи до патентно-інформаційного пошуку таких об’єктів.

Наприклад, якщо заявлено матрицю чи бібліотеку сполук, то може бути здійснено пошук за структурними формулами індивідуальних сполук у базах даних, що дозволяють проведення такого пошуку (наприклад, у базі даних Registry, CAS), може бути застосовано комбінацію з ключовими словами (комбінаторний, бібліотека, матриця тощо) та МПК класи (С40В, С07 тощо).

А от якщо заявлено стохастичну суміш сполук, то, у першу чергу, пошук спрямовано на виявлення документів, де розкрито таку чи подібну суміш сполук. У цьому разі потреба у вичерпному пошуку сполук за структурними формулами відсутня.

Відомі різноманітні джерела інформації, де розкрито такі комбінаторні бібліотеки, способи їх одержання та застосування. Ці джерела включають безоплатні та комерційні бази даних патентної та непатентної літератури, серед яких можна відзначити низку спеціалізованих журналів та інтернет-сайтів, присвячених саме об’єктам комбінаторної хімії (1, 6).

Якщо об'єктом винаходу є індивідуальна сполука у складі бібліотеки, то новизна є, коли з рівня техніки невідомі всі індивідуальні сполуки, які заявляються. Якщо об'єктом винаходу є комбінаторна бібліотека, що являє собою суміш, то новизна є, коли з рівня техніки невідомі комбінації, які заявляються.

Якщо пункти формули відносяться до бібліотеки в цілому – то новизна наявна навіть коли з рівня техніки відомі її складові індивідуальні сполуки, але якщо ці відомі індивідуальні сполуки винесено в незалежні пункти, то ці пункти не будуть відповідати умові «новизна».

Через широке вживання комп’ютерних технологій та способів комп’ютерного моделювання комбінаторних бібліотек виникають також питання, пов’язані з вимогою правового захисту так званих «віртуальних бібліотек».

Згідно з IUPAC (5), «віртуальна бібліотека» – це бібліотека, яка не існує фізично, вона сконструйована виключно в електронній формі чи на папері. Білдінг-блоки, що необхідні для створення такої бібліотеки, можуть не існувати, а хімічні стадії можуть бути не проаналізовані. Такі бібліотеки використовують у дизайні та розвитку можливих бібліотек.

Найчастіше виникають проблеми, пов’язані з неможливістю ідентифікації сполук у складі бібліотек, відсутністю новизни в багатьох випадках, непідтвердженістю, нерозкритістю. Способи одержання віртуальних комбінаторних бібліотек за допомогою спеціалізованих комп’ютерних програм також є непатентозданими, оскільки в цьому разі йдеться про способи математичного моделювання за допомогою програмних засобів.

Таким чином, окрім традиційних вимог до патентоздатності (можливість ідентифікації ознак, ясність, визначеність, розкриття, підтвердженість, промислова придатність, новизна, винахідницький рівень тощо) таких об’єктів винаходу як комбінаторні бібліотеки, мають бути застосовані додаткові вимоги, обумовлені специфікою цього об’єкта винаходу.

Список використаних джерел

  1. Лукьянов С. М. , Резцова Н. А. Сочетательная химия// „Химия и жизнь“. - 2004. - № 5. -С. 8-12.
  2. Myers P. Will combinatorial chemistry deliver real medicine? Pharmaceutical biotechnology, 1997, p. 701-707.
  3. Hijfte L. , Marciniak G. Combinatorial chemistry, automation and molecular diversity: new trends in the pharmaceutical industry. // J. of Chromatography B. – 1999.- № 725. Р. 3-15.
  4. Панова К. Химия и бизнес. // Фокус. – 2009. - № 31(143). – С. 24-26.
  5. Glossary of terms used in combinatorial chemistry, IUPAC – Chemistry and Human Health Division – Medicinal Chemistry Section, 2001.
  6. Stevnsborg N. Searching combinatorial chemistry: from biochips to catalysts and beyond – an EPO perspective// World Patent Information. – 2002. - № 24. - pp. 13-23.
  7. Barnard J.M., Downs G.M et al. Use of Markush structure analysis techniques for descriptor generation and clustering of large combinatorial libraries.// J. of Molecular Graphics and Modelling. - 2000. - № 18. - Р. 452-463.
  8. Уткина Е., Лубяко Е. Защита объектов в комбинаторной химии.// ИС. «Промышленная собственность». 2002.- № 12, С. 49-53.
  9. Семинар «Проблемы изобретений в сфере фармацевтики в контексте европейского соглашения о патентах», г. Москва, 2007.