Реализация репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников и перитонеальном эндометриозе с использованием оперативной лапароскопии и экстракорпорального оплодотворения 14. 01. 01 Акушерство и гинекология

Вид материала

Содержание

Научный консультант
Савельева Ирина Сергеевна
Ведущее учреждение
Общая характеристика работы
Цель исследования
Задачи исследования
Научная новизна
Практическая значимость работы
Положения, выносимые на защиту
Внедрение в практическое здравоохранение
Апробация работы
Структура и объем диссертации
Содержание работы
Клиническое обследование
Ультразвуковое исследование
Включенные в исследование пациентки с СПКЯ или ПЭ (n=688).
СПКЯ Группа «А» n=276
ПЭ в сочет. или нет с ЭКЯ.
Методы статистического анализа
Результаты исследования и их обсуждение
...
Полное содержание

Подобный материал:

1 2 3

На правах рукописи

ГОРСКИЙ СЕРГЕЙ ЛЕОНИДОВИЧ

Реализация репродуктивной функции

при синдроме поликистозных яичников

и перитонеальном эндометриозе

с использованием оперативной лапароскопии

и ЭКстракорпорального оплодотворения

14.01.01 - Акушерство и гинекология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва - 2009

Работа выполнена в ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области.

Научный консультант: Член-корреспондент РАМН,

доктор медицинских наук, профессор Краснопольский Владислав Иванович

Официальные оппоненты: доктор медицинских наук, профессор

Савельева Ирина Сергеевна

доктор медицинских наук, профессор

Щукина Наталья Алексеевна

доктор медицинских наук

Калинина Елена Анатольевна

Ведущее учреждение: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет»

Защита диссертации состоится «_____» ____________2010 года в _____ часов

на заседании диссертационного совета Д 208.048.01 при ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» Минздрава Московской области. (101000, Москва, ул. Покровка, д.22А)

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГУЗ МОНИИАГ.

Автореферат разослан «______»________________2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук Зайдиева Я.З.

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Синдром поликистозных яичников (СПКЯ) и перитонеальный эндометриоз (ПЭ), занимают важное место в структуре причинных факторов женского бесплодия. Так, по данным литературы (Вихляева Е.М., 2002; Краснопольский В.И., 2005; Hedon B. et al, 2007), СПКЯ диагностируется примерно у половины инфертильных женщин репродуктивного возраста с нарушениями менструальной и овуляторной функций. В свою очередь, при бесплодном браке частота выявления эндометриоза может достигать 20-46%, тогда как среди фертильных женщин эта патология выявляется лишь у 6-7% (Баскаков В.С. с cоавт., 2002; Волков Н.И. с соавт, 2006).

Особенностями лечения бесплодия, ассоциируемого как с СПКЯ, так и с ПЭ, является широкое использование хирургических методов, составляющих совместно с консервативной терапией (индукторами овуляции разных типов и назначаемыми при ПЭ антиэстрогенами) «первую линию» в арсенале средств, применяемых для реализации репродуктивной функции. Лишь при неэффективности методов восстановления естественной фертильности (ВЕФ) у пациенток с СПКЯ и с ПЭ принято переходить ко второму этапу в лечении бесплодия, т.е. к использованию вспомогательных репродуктивных технологий, в частности к применению процедуры ЭКО (Манухин И.Б. с соавт., 2004; Адамян Л.В. с соавт., 2006; Morin-Papunen L., 2007).

Принимая во внимание традиционную тактику преодолении бесплодия при СПКЯ и при ПЭ, включающую в себя два этапа лечения (первый этап - методы ВЕФ → второй этап - ЭКО), представляется актуальной разработка подходов, обеспечивающих при указанных заболеваниях более полную реализацию терапевтического потенциала, как методов хирургического восстановления репродуктивной функции, так и ЭКО. При этом является важным формулирование принципов, обеспечивающих оптимизацию хирургического лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ не только по критерию частоты достижения спонтанной беременности, но и с учетом степени вероятного негативного влияния последствий использования хирургических методов ВЕФ на результаты последующего применения ЭКО у пациенток, оказывающихся резистентными к средствам лечения бесплодия «первой линии» (Леонов Б.В. с соавт., 2000; Назаренко Т.А., 2006). С учетом этого, особую значимость приобретают меры, направленные на предотвращение ситуаций, при которых методы ВЕФ, применяемые в лечении бесплодия в качестве «первой линии», могут становиться причиной снижения эффективности ЭКО.

В приложении к проблеме минимизации возможного негативного влияния предшествующего хирургического лечения СПКЯ на результаты последующего применения ЭКО (у пациенток с сохраняющейся инфертильностью в послеоперационном периоде) имеет несомненное практическое значение уточнение последствий применения односторонних вмешательств на яичниках вместо широко используемых двухсторонних.

В последние годы в зарубежной литературе появлялись сообщения о том, что при хирургическом лечении СПКЯ целесообразно выполнять операции только на одном яичнике (Al-Mizyen E. et al., 2000, 2004; Inovay J. et al., 1998). По мнению авторов этих публикаций, одностороннее вмешательство на яичниках по критерию восстановления естественной фертильности не уступает двухсторонней операции, но при этом не оказывает негативного влияния на результаты ЭКО у пациенток с сохраняющимся бесплодием в послеоперационном периоде. Авторы отмечают, что при практикуемых при СПКЯ двухсторонних хирургических вмешательствах на яичниках, направленных на удаление или разрушение части их ткани, неизбежно сокращается фолликулярный аппарат, а также страдает андрогенсекретирующая функция яичников. То и другое может создать предпосылку для бедного ответа яичников в программах ЭКО, что и является основной причиной снижения эффективности данной процедуры у оперированных по поводу СПКЯ пациенток (Назаренко Т.А., 2005; Tarlatzis B.C., 2007). С учетом этих фактов необходимо получение и последующий анализ более обширного фактического материала, который позволил бы достаточно аргументировано судить о преимуществах и недостатках одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках при лечении пациенток с СПКЯ. При этом интерес представляет сравнительная оценка не только терапевтической эффективности этих операций, но и изучение их влияния на андрогенсекретирующую функцию и фолликулярный резерв яичников. В свою очередь, уточнение зависимости результатов контролируемой стимуляции яичников в программах ЭКО от изменений в андрогенном статусе у оперированных по поводу СПКЯ пациенток может продемонстрировать значимость роли андрогенов в регуляции фолликулогенеза. Полученные данные могли бы явиться основой для практических рекомендаций к использованию тестостерон-содержащих препаратов в профилактике бедного ответа на гонадотропины у оперированных по поводу СПКЯ пациенток с гормональными признаками дефицита андрогенов, вызванного избыточной интраоперационной потерей стромальной ткани яичников.

Для оптимизации двухэтапного (хирургические методы ВЕФ + ЭКО) лечения бесплодия при перитонеальном эндометриозе является актуальным уточнение вопросов о влиянии ПЭ на андрогенный статус пациенток с учетом стадии заболевания (I – IV степени по классификации AFS) и его формы, сочетающийся или нет с образованием эндометриоидных кист яичников (ЭКЯ). При этом представляет интерес изучение результатов хирургического лечения и ЭКО от уровня андрогенов и состояния фолликулярного резерва, изменяемых как под влиянием самого заболевания, так и вследствие его хирургического лечения. Решение этих вопросов могло бы способствовать дальнейшему прогрессу в уяснении механизмов бесплодия при эндометриозе, в частности позволило бы уточнить роль изменений баланса андрогенов в индукции инфертильности при ПЭ, а также значение редукции фолликулярного резерва в патогенезе бесплодия при эндометриозе яичников с наличием двухсторонних ЭКЯ. В практическом отношении полученные данные могли бы определить новые подходы к оптимизации хирургического лечения при двухсторонних ЭКЯ, а также к повышению эффективности ЭКО у оперированных по поводу ПЭ и/или ЭКЯ женщин за счет направленной коррекции гипоандрогенного состояния, провоцируемого, во-первых, рецидивами эндометриоза и, во-вторых, связанного с потерей части стромальной ткани яичников у пациенток, оперированных по поводу эндометриоидных кист яичников.

В заключение следует подчеркнуть, что уточнение связи андрогенного статуса и состояния фолликулярного резерва с инфертильностью при СПКЯ и ПЭ является основой для внесения новых модификаций в лечение этих заболеваний, что позволяет рассчитывать на повышение эффективности преодоления бесплодия при последовательном использовании хирургических методов ВЕФ и ЭКО. С учетом этого положения можно констатировать актуальность выполнявшихся в настоящее работе исследований, направленных на разрешение выше обозначенных проблем.

Цель исследования – повышение эффективности комплексного (хирургического + ЭКО) лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ за счет использования патогенетически обоснованных терапевтических модификаций, учитывающих роль редукции фолликулярного резерва и отклонений в андрогенном статусе.

Задачи исследования:

1. Оценить эффективность эндохирургического лечения бесплодия при СПКЯ (при применении одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках), и при различных проявлениях эндометриоза (ПЭ I – IV степени и при ЭКЯ).

2. Определить влияние хирургического лечения СПКЯ и эндометриоза на уровни общ.Т, ингибина В и баланс гормонов, регулирующих репродуктивную функцию (ФСГ, ЛГ, ЛГ/ФСГ, Е₂).

3. Изучить влияние на фолликулярный резерв одно- и двухсторонних резекций яичников при СПКЯ.

4. Изучить влияние на фолликулярный резерв двух вариантов хирургического лечения эндометриоидных кист яичников (методов фенестрации и вылущивания эндометриом).

5. Исследовать связь изменений уровней общ.Т и ингибина В после хирургического лечения с вероятностью восстановления репродуктивной функции у пациенток с СПКЯ и ПЭ.

6. Провести сравнительный анализ эффективности ЭКО у женщин с различным (гипер-, нормо- и гипоандрогения) состоянием андроген-секретирующей функции яичников и фолликулярного резерва (нормальный и сниженный) после оперативного лечения бесплодия при СПКЯ и ПЭ.

7. Изучить целесообразность дополнительного использования тестостерон-содержащих препаратов в программах ЭКО у пациенток, имеющих дефицит общего тестостерона, ранее оперированных по поводу СПКЯ и ПЭ.

8. Разработать оптимизированные хирургические подходы для преодоления бесплодия при СПКЯ и эндометриозе, с учетом роли нарушений андрогенного статуса и редукции фолликулярного резерва.

Научная новизна

Впервые в отечественной практике сопоставлено влияние одно- и двухсторонних резекций яичников при СПКЯ на их андрогенсекретирующую функцию и фолликулярный резерв, а также изучена связь уровней общего тестостерона и ингибина В в послеоперационном периоде с вероятностью восстановления естественной фертильности.

Изучено влияние оперативного лечения перитонеального эндометриоза разных стадий выраженности и эндометриоидных кист яичников на уровень общего тестостерона и уточнена связь изменений концентрации этого гормона с результатами лечения бесплодия.

Впервые исследовано влияние оперативного лечения двухсторонних ЭКЯ на фолликулярный резерв с учетом размеров оперируемых кист и применявшихся хирургических методов.

Доказана негативная значимость выраженного снижения общего тестостерона и ингибина В как самостоятельных факторов риска бедного ответа яичников на стимуляторы овуляции в программах ЭКО у пациенток, перенесших в прошлом оперативные вмешательства по поводу СПКЯ или ПЭ.

Разработан модифицированный протокол стимуляции овуляции (с назначением тестостерон-содержащего препарата (ТСП)), предназначенный для использования в программах ЭКО у инфертильных пациенток, оперированных по поводу СПКЯ или эндометриоза и имеющих гормональные признаки дефицита андрогенов.

Практическая значимость работы

Полученные в работе результаты являются обоснованием для использования с целью хирургического лечения при СПКЯ односторонних вмешательств на яичниках, вместо двухсторонних.

Подтверждена целесообразность применения при хирургическом лечении двухсторонних ЭКЯ органосохраняющей методики фенестрации эндометриом с коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты.

Установлена прогностическая зависимость уровней общего тестостерона и ингибина В для восстановления естественной фертильности после оперативного лечения СПКЯ и эндометриоза, что позволяет рекомендовать определение общего тестостерона и ингибина В в раннем послеоперационном периоде для прогнозирования эффективности выполненных вмешательств. Такой прогноз может быть использован для определения тактики послеоперационного ведения больных, т.е. позволяет подтверждать или исключать необходимость сокращения периода ожидания наступления спонтанной беременности после выполненных вмешательств в пользу более раннего назначения ЭКО.

Разработан и внедрен в практику алгоритм дифференцированной терапии (с использованием и без использования тестостерон-содержащего препарата) на этапе стимуляции суперовуляции в программах ЭКО, учитывающий особенности андрогенного статуса женщин, оперированных по поводу СПКЯ и эндометриоза.

Положения, выносимые на защиту

Для хирургического лечения пациенток с СПКЯ целесообразно выполнение одностороннего вмешательства на яичниках вместо двухсторонних вмешательств.
Динамика общего тестостерона после хирургического лечения эндометриоза в большинстве случаев синхронизирована с началом рецидивирования эндометриоидного процесса и способствует аргументированному решению вопроса об использовании ЭКО.
При наличии у больных с бесплодием двухсторонних эндометриоидных кист яичников предпочтительно выполнять их фенестрацию с коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты.
Низкие значения общего тестостерона и ингибина В у больных, оперированных по поводу СПКЯ или ПЭ, ассоциируются не только с уменьшением вероятности восстановления естественной фертильности, но и сопровождаются ухудшением результатов процедуры ЭКО.
Назначение в программах ЭКО тестостерон-содержащего препарата оперированным по поводу СПКЯ или эндометриоза больным с признаками дефицита яичниковых андрогенов на фоне сохраненного фолликулярного резерва потенцирует эффект индукторов овуляции. При этом показатели эффективности ЭКО приближаются к уровню, регистрируемому у пациенток с нормальными значениями общего тестостерона и ингибина В.

Внедрение в практическое здравоохранение

Сформулированные рекомендации по совершенствованию тактики комплексного (эндохирургического и ЭКО) лечения инфертильных пациенток с СПКЯ и ПЭ внедрены в практическую работу МОНИИАГ, профильных отделений ЦРБ Московской области, гинекологических отделений филиалов ФГМУ«Медицинского Центра при Спецстрое России» в г. Ижевске, Новороссийске, Санкт-Петербурге, ФГУ «9 Лечебно-диагностический Центр Минобороны России» г.Москва.

Материалы работы используются для практических занятий и лекций со слушателями семинаров, проводимых на базе отделения репродукции МОНИИАГ.

Апробация работы

Основные положения диссертации доложены: на Региональном научном форуме «Мать и дитя» (Сочи, 2008), 19-й международной конференции Российской ассоциации репродукции человека «Репродуктивные технологии сегодня и завтра» (г. Иркутск), 18-м конгрессе европейской ассоциации гинекологов эндоскопистов (г. Флоренция, Италия).

Официальная апробация работы состоялась на заседании Ученого совета МОНИИАГ 10 ноября 2009 г.

Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из раздела «Введение», глав «Обзор литературы», «Материалы и методы», «Клиническая характеристика обследованных больных», двух глав, представляющих результаты собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка использованной литературы.

Работа изложена на 250 страницах машинописного текста, содержит 51 таблицу и 23 рисунка. Библиография включает 393 источникa, в том числе 127 на русском и 266 на английском языках.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

На базе ГУЗ «Московский областной НИИ акушерства и гинекологии» МЗ Московской области и Центрального военного госпиталя ФГМУ «Медицинского Центра при Спецстрое России» в период с 2003 по 2008г. было проведено обследование и лечение 688 женщин с бесплодием, из которых у 276 инфертильность ассоциировалась с СПКЯ (группа А) и у 412 – с ПЭ, сочетаемым или нет с ЭКЯ (группа Б). Возраст пациенток при анализе результатов хирургического лечения бесплодия был ограничен 35 годами, при оценке эффективности ЭКО – 37 годами. В исследование не включали женщин, у которых, помимо являвшихся предметом изучения «тематических» факторов бесплодия, были выявлены и другие вероятные причины инфертильности (мужской фактор, гиперпролактинемия, тиреоидная патология, миома матки и др.).

Диагноз СПКЯ подтверждали с учетом критериев Роттердармской согласительной конференции по СПКЯ (2003). Диагноз ПЭ и ЭКЯ предварительно устанавливали по данным опроса и стандартного гинекологического обследования, a окончательно подтверждали в процессе лапароскопии, при проведении которой выраженность патологического процесса характеризовали на основании классификации AFS (1985).

Клиническое обследование пациенток включало сбор анамнеза по схеме, рекомендуемой ВОЗ для больных с бесплодием, первичный осмотр и стандартное гинекологическое обследование.

Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили на аппаратах фирм “Siemens” (Германия) и “Acuson” (Япония).

Радиоиммунологическим методом определяли следующие гормоны в сыворотке периферической крови до и через 2 месяца после операции: пролактин, ТТГ, Т₄, общ.Т, ДЭА-С, базальные уровни общ.Е₂, ФСГ, ЛГ, соотношение ЛГ/ФСГ, ингибина В. Перед проведением процедуры ЭКО уточняли уровень общ.Т и ингибина В.

В группах пациенток с СПКЯ и ПЭ все исследования выполняли в два этапа, первый из которых предусматривал применение и оценку результатов хирургического лечения, второй – уточнение эффективности ЭКО у больных, оказавшихся резистентными к хирургическому лечению бесплодия. Последовательность исследований приведена на рисунке 1. Как следует из приведенных на нем данных, на первом этапе в группе А (у пациенток с СПКЯ) уточняли:

— эффективность одно- и двухсторонних резекций яичников по критерию восстановления овуляторной функции и частоте спонтанной беременности в течение 1 года после выполненной операции;

— влияние использованных типов операций на уровень гормонов репродуктивной системы (ФСГ, ЛГ, соотношение ФСГ/ЛГ, Е₂), общего тестостерона и показатели фолликулярного резерва (уровень ингибина В);

— изменения уровня общего тестостерона и состояния фолликулярного резерва после хирургического лечения СПКЯ.

В группе Б (у пациенток с ПЭ) на первом этапе уточняли:

— зависимость результатов хирургического лечения бесплодия при эндометриозе от стадии ПЭ и наличия/отсутствия удаляемых ЭКЯ;

— влияние выполнявшихся вмешательств на уровень гормонов репродуктивной системы, общего тестостерона и показатели фолликулярного резерва;

— зависимость результатов хирургического лечения от изменения уровня обш.Т и состояния фолликулярного резерва в послеоперационном периоде;

— динамику общего тестостерона у пациенток с сохраняющимся бесплодием в течение 1 года после выполненной операции.

Включенные в исследование пациентки с СПКЯ или ПЭ (n=688).

Исследование эффективности лечения бесплодия при

СПКЯ

Группа «А» n=276

Исследование эффективности лечения бесплодия при

ПЭ (с или без ЭКЯ)

Группа «Б» n=412

1-й этап:

сравнительное исследование эффективности применявшихся хирургических методов преодоления бесплодия при СПКЯ

(n=162)

Уточнение:

- эффективности преодоления бесплодия при использовании 1- и двухсторонних резекций яичников;

- влияния выполненных вмешательств на уровень гормонов репродуктивной системы, андрогенсекретирующую функцию яичников и овариальный резерв;

- зависимости результатов хирургического лечения от изменения уровня тестостерона и состояния овариального резерва.

1-й этап:

Сравнительное исследование эффективности применявшихся хирургических методов преодоления бесплодия при

ПЭ в сочет. или нет с ЭКЯ.

(n=308).

Уточнение:

- эффективности преодоления бесплодия с применением хирургических методов при разных стадиях ПЭ (I-IV ст по AFS) и наличии ЭКЯ;

- влияния выполненных вмешательств на уровень гормонов репродуктивной системы, активность образования тестостерона и овариальный резерв;

- зависимости результатов хирургического лечения от изменения уровня тестостерона и состояния овариального резерва;

- динамики тестостерона у женщин с сохраняющимся бесплодием в течение 1 года после хирургического лечения

2-й этап:

оценка влияния выполнявшегося в прошлом хирургического лечения бесплодия при СПКЯ

на результаты ЭКО

(n=114)

Уточнение:

- зависимости результатов ЭКО от состояния овариального резерва и андроген-секретирующей функции яичников после хирургического лечения СПКЯ;

- вероятных причин редукции овариального резерва и падения общего тестостерона в послеоперационном периоде

-целесообразности дополнительного назначения препаратов тестостерона пациентким с гормональными признаками дефицита яичниковых андрогенов

2-й этап:

оценка влияния выполнявшегося в прошлом хирургического лечения бесплодия при ПЭ и ЭКЯ

на результаты ЭКО

(n=104)

Уточнение:

- зависимости результатов ЭКО от состояния овариального резерва и уровня тестостерона после хирургического лечения ПЭ и ЭКЯ;

- вероятных причин редукции овариального резерва и падения общего тестостерона в послеоперационном периоде

-целесообразности дополнительного назначения препаратов тестостерона пациентким с гормональными признаками дефицита яичниковых андрогенов

Blog

Содержание