Новицкая Наталья Александровна Течение беременности и перинатальные исходы после экстракорпорального оплодотворения 14. 00. 01- «Акушерство и гинекология» автореферат

Вид материала

Автореферат

Содержание Официальные оппоненты Ведущая организация Учёный секретарь Цель исследования Научная новизна Практическая значимость Личное участие автора Основные положения, выносимые на защиту Внедрение результатов исследования в практику Апробация работы Структура и объем диссертации Основное содержание диссертации Результаты исследования и их обсуждение Второй триместр 3 триместре беременности Практические рекомендации Список работ, опубликованных по теме диссертации

Подобный материал:

• Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения. Клиническое, 882.52kb.
• Преждевременный разрыв околоплодных оболочек при недоношенной беременности. (Прогнозирование., 389.37kb.
• Ооловна акушерские и перинатальные исходы у беременных с хронической фетоплацентарной, 304.06kb.
• Реализация репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников и перитонеальном, 457.62kb.
• Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов с учетом, 331.88kb.
• Сафронова дарья александровна репродуктивное здоровье женщин после органосохраняющих, 427.95kb.
• Преждевременное излитие околоплодных вод при недоношенной беременности. Тактика ведения, 364.72kb.
• Гестационный сахарный диабет (эндокринологичeские, акушерские и перинатальные аспекты), 939.42kb.
• Течение и исходы беременности при консервативной и хирургической коррекции истмико-цервикальной, 92.09kb.
• Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности, 260.78kb.

На правах рукописи


УДК 618.2/.4-2:618.177-089.888.11]-07

Новицкая Наталья Александровна

Течение беременности и перинатальные исходы

после экстракорпорального оплодотворения


14.00.01- «Акушерство и гинекология»


АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2008

Работа выполнена в ГОУ «Московский Государственный Университет им. М.В. Ломоносова»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины ГОУ МГУ им. М. В. Ломоносова Панина Ольга Борисовна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета ГОУ ВПО РГМУ Росздрава Л. Г. Сичинава

доктор медицинских наук, профессор кафедры акушерства и гинекологии 1 лечебного факультета ГОУ ВПО ММА им. И.М. Сеченова Росздрава В.М. Зуев.

Ведущая организация:

ГУЗ «Московский областной научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» МЗ Московской области


Защита диссертации состоится «____» _________________ 2008г. в ____ часов на заседании диссертационного совета по присуждению ученой степени кандидата медицинских наук Д 208.041.06 при ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет» Росздрава по адресу: г. Москва, ул. Долгоруковская, д. 4.

Почтовый адрес: 127473, г. Москва, Делегатская 20/1

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Московского государственного медико-стоматологического университета (127206, г. Москва, ул. Вучетича, д. 10а).

Автореферат разослан «____» ___________________ 2008г.

Учёный секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор М. М. Умаханова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


Актуальность темы.

Проблема лечения бесплодия в настоящее время приобретает огромное не только медицинское, но и социально – демографическое значение.

Как самый прогрессивный, все большее распространение в мире получает метод лечения бесплодия путем экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) преовуляторных ооцитов и переноса эмбрионов на стадии дробления в полость матки. Использование метода экстракорпорального оплодотворения предоставляет возможность реализовать функцию деторождения при таких формах женского бесплодия, которые раньше считались абсолютно бесперспективными для лечения, например, при отсутствии или полной непроходимости маточных труб на фоне их анатомических изменений (Болтович А. В., 1999, Gissler M., Silverio M., 2000).

В то же время наступление беременности в программах
экстракорпорального оплодотворения является лишь первым этапом, после которого не менее важными являются задачи вынашивания беременности и рождения здорового ребенка («take home baby»). Следовательно, вполне закономерно увеличение количества работ, исследующих особенности течения и исходов беременности после экстракорпорального оплодотворения (Болтович А. В., 1999, Здановский В. М., 2000, Курцер М. А., 2003, Леонов Б. В., 2002) . Однако, несмотря на постоянное внимание к проблеме ведения и течения беременности после экстракорпорального оплодотворения, остаются нерешенными многие вопросы. В частности, остается неизученным вопрос зависимости формы и частоты развития акушерской патологии от этиологического фактора бесплодия, не изучена частота развития такого осложнения программы экстракорпорального оплодотворения как синдром гиперстимуляции яичников (СГЯ) и его влияния на репродуктивные потери в 1 триместре у пациенток с бесплодием различного генеза.


Цель исследования: выявление особенностей течения и исходов одноплодной беременности, наступившей в результате экстракорпорального оплодотворения, при бесплодии различного генеза в анамнезе.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

1. Оценить исходы беременности и родов у пациенток после экстракорпорального оплодотворения в зависимости от причины бесплодия в анамнезе.

2. Определить частоту и характер осложнений беременности после экстракорпорального оплодотворения при различном генезе бесплодия.

3. Выявить факторы, способствующие неблагоприятным исходам в 1, 2 и 3 триместрах беременности у пациенток с трубно-перитонеальным, эндокринным и мужским бесплодием в анамнезе.

4. Оценить влияние синдрома гиперстимуляции яичников, как осложнения программы экстракорпорального оплодотворения, на исход беременности в зависимости от причины бесплодия. Определить факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников при бесплодии различного генеза.

5. Провести анализ эффективности экстракорпорального оплодотворения при различном генезе бесплодия с учетом показателя «take home baby».


Научная новизна

При проведении данного исследования осуществлен новый методологический подход к изучению течения и исхода беременности у пациенток после экстракорпорального оплодотворения.

Характер репродуктивных потерь и перинатальных исходов рассматривался в зависимости от этиологического фактора бесплодия: трубно-перитонеальный, эндокринный, мужской. Впервые при изучении перинатальных исходов после экстракорпорального оплодотворения в исследование не были включены пациентки с многоплодием, которое оказывает неблагоприятное влияние на течение и исходы беременности. Благоприятным исходом беременности считали рождение живого доношенного ребенка, то есть показатель «take home baby».

Установлены значимые различия в исходах беременности после экстракорпорального оплодотворения при бесплодии различного генеза в анамнезе: с минимальными репродуктивными потерями во всех триместрах беременность протекала при мужском бесплодии, с максимальными – у пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе.

В процессе исследования установлено, что отрицательное влияние на течение 1 триместра беременности, независимо от причины бесплодия, оказывают гормональный дисбаланс после программы экстракорпорального оплодотворения и связанное с ним развитие синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ) средней и тяжелой степени. При эндокринном бесплодии отмечена более высокая частота тяжелых форм СГЯ, чем у беременных с бесплодием иного генеза.

Дифференцированный подход к анализу причин репродуктивных потерь в 1 триместре у беременных после экстракорпорального оплодотворения впервые позволил установить, что фактором риска неблагоприятных исходов при трубно-перитонеальном бесплодии (ТПБ) в анамнезе является «воспалительный» генез непроходимости маточных труб, при эндокринном – исходная гиперандрогения.

Показано, что течение 2 и 3 триместра характеризуется высокой частотой угрозы прерывания беременности у пациенток с ТПБ и эндокринным бесплодием в анамнезе, в то время как частота данного осложнения при мужском бесплодии сравнима с общепопуляционной. Для беременных с эндокринным бесплодием в анамнезе характерны более высокая частота и тяжесть гестоза.


Практическая значимость

Результаты исследования позволяют оптимизировать ведение беременности после экстракорпорального оплодотворения с учетом причины бесплодия в анамнезе, что способствует улучшению перинатальных исходов.

Выявлены факторы риска репродуктивных потерь и сроки возникновения акушерских осложнений при бесплодии различного генеза в анамнезе, а также факторы риска развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Показана необходимость дифференцированного подхода к выбору метода родоразрешения в зависимости от этиологического фактора бесплодия. Резервом снижения частоты кесарева сечения являются пациентки с мужским бесплодием в паре, а также пациентки молодого возраста с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе при неотягощенном акушерском анамнезе и неосложненном течении беременности.


Личное участие автора

Автором проведено изучение архивного материала, собран и обработан клинический материал. Было обследовано 319 пациенток с бесплодием в анамнезе, беременность у которых наступила в результате экстракорпорального оплодотворения. У 67 из 319 пациенток после переноса эмбрионов отмечено развитие синдрома гиперстимуляции яичников различной степени тяжести.

Все пациентки были обследованы в соответствии с разработанной нами картой обследования: изучались акушерский и гинекологический анамнез, соматическое состояние. Особое внимание было уделено оценке особенностей течения беременности и ее исхода.

В ходе сбора материала для диссертационной работы соискателем были освоены методики проведения программ экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов в полость матки, методики лечения синдрома гиперстимуляции яичников. Оптимизирован подход к ведению беременности и родов у пациенток после экстракорпорального оплодотворения при различном генезе бесплодия в анамнезе. Изданы 2 статьи по теме диссертационной работы, 1 тезисы.


Основные положения, выносимые на защиту:

1. Частота благоприятных исходов беременности находится в прямой зависимости от генеза бесплодия: показатель «take home baby» при мужском бесплодии составил 94,5 %, при эндокринном – 49 %, при трубно-перитонеальном – 84,1 %.
   
2. Особого внимания при ведении пациенток после экстракорпорального оплодотворения заслуживает 1 триместр. Частота осложнений беременности и развития синдрома гиперстимуляции яичников, являющихся факторами риска репродуктивных потерь, в 1 триместре наибольшая по сравнению с более поздними сроками гестации, вне зависимости от причины бесплодия.
   
3. Синдром гиперстимуляции яичников тяжелой степени оказывает неблагоприятное влияние на беременность в 1 триместре вне зависимости от генеза бесплодия. Проведение каутеризации яичников у пациенток с эндокринным бесплодием за 1–2 года до применения программы экстракорпорального оплодотворения, позволяет снизить риск развития данного осложнения, в том числе его тяжелых форм.
   
4. Факторами риска репродуктивных потерь в 1 триместре беременности после экстракорпорального оплодотворения при трубно-перитонеальном бесплодии является «воспалительный» генез непроходимости маточных труб, при эндокринном – исходная гиперандрогения и гормональный дисбаланс после проведения программы экстракорпорального оплодотворения.
   
5. Пациентки с эндокринным бесплодием в анамнезе угрожаемы по развитию гестоза и истмико-цервикальной недостаточности во 2 триместре, трубно-перитонеальное бесплодие в анамнезе является фактором риска возникновения гестоза в сроки 24 – 26 недель.
   
6. У пациенток после экстракорпорального оплодотворения с трубно-перитонеальным и мужским бесплодием при неосложненном течении беременности, молодом возрасте и отсутствии отягощенного акушерского анамнеза оправдано расширение показаний к самопроизвольным родам.
   

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в работу Центра планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г. Москвы и родильного дома № 10. Результаты исследования используются также в учебном процессе в виде лекций и семинаров для студентов 4-6 курсов, а также клинических ординаторов ГОУ ВПО РГМУ и кафедры ФФМ МГУ им. М.В. Ломоносова.


Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и обсуждены 27 декабря 2007 года на объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М. В. Ломоносова, ПНИЛ охраны здоровья матери и ребенка РГМУ, академической группы академика РАМН Г.М. Савельевой, врачей Центра Планирования Семьи и Репродукции.


Публикации

По теме диссертации опубликовано 3 работы (2 статьи и 1 тезисы), из них 2 в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.


Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материала и методов исследования, раздела собственных исследований, обсуждения, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Материалы диссертации изложены на 162 страницах машинописного текста, иллюстрированы 5 таблицами и 33 рисунками. Список литературы включает 220 источников, из них 69 - отечественных, 131 - иностранных.


Основное содержание диссертации


Материал и методы исследования

Было обследовано 319 пациенток с бесплодием в анамнезе, беременность у которых наступила в результате экстракорпорального оплодотворения. У 67 из 319 пациенток после переноса эмбрионов отмечено развитие синдрома гиперстимуляции яичников различной степени тяжести. Все пациентки были разделены на группы в зависимости от этиологического фактора бесплодия.

В первую группу вошли 182 пациентки с трубно–перитонеальным бесплодием, в том числе 26 (14,3 %) с абсолютным трубным бесплодием (отсутствие обеих маточных труб). Срок инфертильности варьировал в пределах от 2 до 8,5 лет, в среднем составив 5,4±3,6 лет.

Возраст всех пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием превышал 30 лет, причем наибольшее число пациенток было в возрасте от 31 до 34 лет (52,8 %).

В данной группе ни одна из пациенток не имела избыточной массы тела, и индекс массы тела (ИМТ) в среднем составил 23,4±3,1, что несколько ниже нормы (25-27). В 38 наблюдениях выявлен выраженный дефицит массы тела (ИМТ менее 19), в данной группе отмечена малая частота общих соматических заболеваний.

При анализе акушерско-гинекологического анамнеза установлено, что частота артифициальных абортов у пациенток струбно-перитонеальным бесплодием достигала 26,4 %. Неразвивающаяся беременность в анамнезе отмечена у 7 (3,8 %) пациенток, роды – у 17 (9,3 %) обследованных. Поздних самопроизвольных выкидышей в анамнезе не выявлено. Сальпингоофорит и эндометрит в анамнезе отмечены у 70 (38,5%) пациенток, из которых у 62 (89 %) больных причиной воспалительного процесса явились заболевания, передающиеся половыми путем (гонорея, хламидиоз).

У 83 (45,6 %) обследованных пациенток в анамнезе отмечено наличие различных оперативных вмешательств на органах брюшной полости, впоследствии приведших к спаечной непроходимости маточных труб.

Для лечения ТПБ применялась классическая программа экстракорпорального оплодотворения (стимуляция суперовуляции, получение яйцеклетки, оплодотворение in vitro, перенос эмбрионов в полость матки).

С первой попытки экстракорпорального оплодотворения беременность наступила у 63 (34,6 %) пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием, со 2–5 попытки - у 88 (48,3 %). В 31 (17,1%) наблюдении для наступления беременности требовалось более 5 попыток ЭКО.

Вторую группу составили 82 пациентки с эндокринным бесплодием в анамнезе. Гиперпролактинемия диагностирована у 5 женщин (у двух - на фоне микроаденомы гипофиза), синдром поликистозных яичников с наличием гиперандрогении выявлен у 57 пациенток, гиперандрогения смешанного генеза – у 20.

Срок инфертильности составил от 3,5 до 6 лет, в среднем 3,8±2,5 лет.

Возраст пациенток данной группы варьировал от 21 до 37 лет, причем средний возраст обследованных с эндокринным бесплодием составил 25±1,2 года, что в 1,3 раза ниже, чем в группе с трубно-перитонеальным бесплодием. Наибольшее количество пациенток (77 %) с эндокринным бесплодием было в возрасте до 28 лет.

Среднее значение индекса массы тела в данной группе соответствовало норме (25±5,6). При анализе данного показателя в зависимости от формы бесплодия выявлено, что все 5 больных с гиперпролактинемией имели дефицит веса. Наиболее значимое превышение массы тела выявлено у 4 больных с гиперандрогенией смешанного генеза и у 3 с синдромом поликистозных яичников. Выраженный дефицит массы тела (ИМТ 19-22) выявлен у 10 с СПКЯ.

Исследование состояния соматического здоровья позволило выявить широкий спектр заболеваний (нарушения жирового обмена, нейроциркуляторная дистония, фиброзно–кистозная мастопатия, патология щитовидной железы).

Акушерский анамнез у 31 пациентки с вторичным эндокринным бесплодием был чрезвычайно отягощен. Прерывание беременности по типу самопроизвольного выкидыша в 1-2 триместрах отмечено у 13 (42 %), неразвивающаяся беременность - у 16 (51,6 %). Артифициальных абортов в анамнезе в данной группе не выявлено. Роды в анамнезе имели место только у 2 пациенток данной подгруппы.

В 75 (91,5 %) наблюдениях выявлены нарушения менструального цикла. Анализ гинекологической заболеваемости показал, что в данной группе отмечалась высокая частота гиперплазии эндометрия – 19 (33,3 %), полипоза эндометрия - 14 (17,1 %) и цервикального канала - 9 (10,9 %), фоновых заболеваний шейки матки – 23 (28 %) наблюдений. У 12 больных с гиперандрогенией смешанного генеза в анамнезе отмечено наличие фолликулярных кист и кист желтого тела. Попытка оперативного лечения бесплодия (каутеризация яичников) проводилась у 23 из 57 пациенток с синдромом поликистозных яичников, срок давности проведенной операции у 7 больных составил 1 - 2 года, у 16 пациенток – 3 и более лет.

Классическая программа экстракорпорального оплодотворения у пациенток с эндокринным бесплодием была дополнена предварительной десенситизацией гипофиза с помощью агонистов гонадотропинрилизинггормона (а-ГнРГ).

С 1–2 попытки беременность наступила у 15 (18,3 %) пациенток с эндокринным бесплодием. У 38 (46,3 %) больных для достижения беременности потребовалось 2-4 попытки экстракорпорального оплодотворения, у 23 (28,1 %) – от 5 до 7 попыток и у 6 (7,3 %) программа ЭКО применялась более 7 раз.

В третью группу включено 55 пациенток с мужским фактором бесплодия. Длительность бесплодия варьировала от 4,5 до 11 лет, в среднем составив 5,3±2,5 лет.

Возраст пациенток данной группы варьировал от 20 до 38 лет, в среднем составив 26,3±3,7 лет. Наблюдаемые находились в различных возрастных категориях: до 23 лет количество пациенток составило 8 (14,5 %), от 23 до 26 лет – 19 (34,5 %), от 27 до 30 лет – 13 (23,6 %), от 31 до 34 лет –14 (25,4 %), в возрасте 38 лет была 1 пациентка. Таким образом, наибольшее число пациенток с мужским фактором бесплодием пребывало в возрасте до 34 лет.

Масса тела при мужском генезе бесплодия у большинства пациенток (91 %) соответствовала норме – индекс массы тела в среднем составил 24,2 ± 1,6, в данной группе отмечена малая частота общих соматических заболеваний.

Анализ акушерского анамнеза позволил установить, что 26 (47,3 %) пациенткам, причиной бесплодия у которых явился мужской фактор, предстояли повторные роды. Частота артифициальных абортов составила 20 %, неразвивающейся беременности в анамнезе - 5,6 % больных.

Частота гинекологических заболеваний в группе пациенток с мужским фактором бесплодия также была невысокой - 3,6 % пациенток отмечались воспалительные заболевания половых органов.

В данной подгруппе классическая программа экстракорпорального оплодотворения была дополнена методикой интрацитоплазматической инъекции единственного сперматозоида в яйцеклетку (ИКСИ).

У 41 (74,5 %) пациентки беременность наступила с 1–2 попыток экстракорпорального оплодотворения, от 2 до 4 попыток ЭКО потребовалось у 11 (20 %) обследованных и лишь у 3 (5,6 %) беременность наступила после применения более 5 попыток.

Анализ исходов беременностей проводился в зависимости от гестационного срока, в соответствии с которым различали: неразвивающаяся беременность и самопроизвольный выкидыш в 1 триместре, поздний самопроизвольный выкидыш во 2 триместре, «ранние» преждевременные роды от 28 до 34 недель гестации, преждевременные роды в сроке 34-37 недель, своевременные роды. Неблагоприятными считали исходы беременности при наличии репродуктивных потерь в 1 и 2 триместрах, а также преждевременные роды. Проводилось тщательное сопоставление осложнений беременности, этиологического фактора бесплодия, развития синдрома гиперстимуляции яичников.

Всем пациенткам, помимо клинического обследования, проводился ряд дополнительных специальных исследований. В сроки 3–4, 6–7 и 8-10 недель беременности проводили определение уровня эстрадиола, прогестерона и β-субъединицы хорионического гонадотропина человека (β-ХГЧ) в сыворотке крови с целью оценки функции желтого тела и трофобласта, а также коррекции дозы гестагенов по показаниям, исследование системы гемостаза.

Степень тяжести синдрома гиперстимуляции яичников определяли по классификации Schenker (1995), основанной на клинических, лабораторных и ультразвуковых данных.

Результаты исследования обрабатывали методом вариационной статистики. Сравнение средних величин изучаемых показателей проводили по критерию Фишера-Стьюдента (t). Нормальность распределения в сравниваемых группах проверяли с помощью статистики (²). Для оценки достоверности различий между показателями в двух выборках был использован непараметрический критерий – угловое преобразование Фишера (*). Вычисления выполняли с использованием стандартного пакета прикладного статистического анализа Statgraphics v. 7.0.


Результаты исследования и их обсуждение

Анализ течения беременности у пациенток с бесплодием различного генеза позволил выявить значимые различия в частоте осложнений в различные сроки гестации. Нами также установлено, что именно 1 триместр беременности, независимо от этиологии бесплодия, характеризовался наибольшей частотой репродуктивных потерь беременности (табл. 1).

Таблица 1

Частота репродуктивных потерь и причина бесплодия

Триместр беременности	Трубно-перитонеальное бесплодие	Эндокринное бесплодие	Мужское бесплодие
1	7,1 %	29 %	5,4 %
2	0,6 %	5 %	0
3	0	3,7 %	0

При эндокринном бесплодии в анамнезе частота репродуктивных потерь превышала таковую в группах с трубно-перитонеальным и мужским в 4,1 и 5,4 раза соответственно.

С целью выявления причин неблагоприятных исходов беременности нами проведен мониторинг гормональных параметров в 1 триместре. Установлено, что при беременности после экстракорпорального оплодотворения соотношение концентраций прогестерона и эстрадиола в ранние сроки превышает таковые при самопроизвольно наступившей беременности, причем в 1,6 раз при мужском генезе бесплодия, в 2,5 раза при трубно-перитонеальном бесплодии, в 4,3 раза – при эндокринном бесплодии в анамнезе. Следует отметить преобладание концентрации прогестерона на фоне относительной гипоэстрогенемии при мужском и трубно-перитонеальном бесплодии в анамнезе (в 2,3 и 2,1 раза соответственно) и сходные концентрации данных стероидных гормонов у пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе. В основе относительной гиперэстрогенемии у всех пациенток с эндокринным и у ряда пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием лежит стимуляция суперовуляции с помощью агонистов гонадотропинрилизинггормона и человеческих менопаузальных гонадотропинов.

Кроме того, относительная гиперэстрогенемия у пациенток в эндокринным бесплодием может создавать условия для развития такого осложнения программы экстракорпорального оплодотворения как синдром гиперстимуляции яичников (Schenker G, 1997, Navot D., 1996). Нами показано, что частота развития СГЯ зависела от причины бесплодия (схема стимуляции суперовуляции с а-ГнРГ, наличие исходной гиперэстрогении) и была наивысшей в группе пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе – 36,6 %, что в 2,4 и в 1,4 раза выше, чем при трубно-перитонеальном бесплодии и мужском бесплодии в анамнезе соответственно. Важно отметить, что у пациенток с эндокринным бесплодием при оперативном лечении синдрома поликистозных яичников в течение 1-2 лет до применения программы экстракорпорального оплодотворения риск возникновения синдрома гиперстимуляции яичников прогрессивно снижается (1 пациентка из 7 прооперированных). В то же время срок давности операции более 3 лет не снижает частоту возникновения СГЯ (4 пациентки из 16 прооперированных), но уменьшает тяжесть состояния – все пациентки перенесли синдром гиперстиимуляции яичников легкой степени.

Д
исбалансом стероидных гормонов (относительная гиперэстрогенемия), наиболее выраженным при эндокринных заболеваниях, объясняется не только большая частота развития синдрома гиперстимуляции яичников, но и более выраженная тяжесть данного синдрома (рис. 1).


Рис. 1. Степень тяжести СГЯ при бесплодии различного генеза.


Помимо исходного гормонального дисбаланса и относительной гиперэстрогении после стимуляции суперовуляции с использованием агонистов гонадотропинрилизинггормона, факторами риска развития синдрома гиперстимуляции яичников (по нашим данным) являются также молодой возраст пациенток (менее 25 лет) и дефицит массы тела. Так, возраст пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе, программа экстракорпорального оплодотворения у которых осложнилась развитием синдрома гиперстимуляции яичников, был достоверно ниже, чем у пациенток с отсутствием данного осложнения: 22,2±0,8 лет против 26,8±1,8 лет. У 78,9 % пациенток с развитием СГЯ в 1 триместре наблюдался исходный дефицит массы тела. Средний индекс массы тела в данной подгруппе составил 20,2±1,8 (в норме ИМТ равен 24–26,5), что достоверно ниже, чем в группе с эндокринным бесплодием в анамнезе в целом (25±5,6). При бесплодии иного генеза (трубно-перитонеальное и мужское) пациентки с синдромом гиперстимуляции яичников в 1 триместре беременности также характеризовались более молодым возрастом и более низкой массой тела, чем в отсутствие данного осложнения программы экстракорпорального оплодотворения. Полученные данные согласуются с результатами исследований И.Е. Корнеевой и соавт., (1999) и объясняются высокой реактивностью яичников молодых женщин на введение препаратов, стимулирующих овуляцию.

Развитие синдрома гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени оказывало неблагоприятное влияние не только на исходы, но и на течение беременности в 1 триместре. У всех пациенток с СГЯ, независимо от причины бесплодия, отмечалась угроза прерывания беременности.

Таким образом, независимо от этиологического фактора бесплодия, развитие синдрома гиперстимуляции яичников оказывало неблагоприятное влияние, как на исходы, так и на течение беременности в 1 триместре.

В то же время, важно отметить, что в отсутствие СГЯ угроза прерывания беременности выявлялась с большей частотой при эндокринном бесплодии, чем при трубно-перитонеальном и мужском бесплодии в анамнезе (41,5 % против 33,5 % и 12,7 % соответственно). Более высокая частота угрозы прерывания беременности в 1 триместре у пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе, вероятно, обусловлено высокой частотой и выраженностью аутоиммунных процессов и нарушений гемостаза (частота гиперкоагуляции в плазменном и тромбоцитарном звене в 1,5 раза превышала аналогичную частоту у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе).

Кроме развития синдрома гиперстимуляции яичников, факторами риска неблагоприятного исхода беременности у пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе явились возраст менее 25 лет, дефицит массы тела, гиперпролактинемия как причина бесплодия.

При анализе факторов риска неблагоприятного течения и исхода беременности у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе нами установлено, что, помимо СГЯ, важное значение имеет «воспалительный» генез непроходимости маточных труб и персистенция хронической урогенитальной инфекции в ранние сроки беременности. Так, у 76,9 % беременных с репродуктивными потерями причиной бесплодия явились сальпингоофорит и пельвиоперитонит специфической этиологии в анамнезе. Кроме того, важно отметить, что у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе и потерей беременности в 1 триместре выявлена высокая частота активации вирусной и хламидийной инфекции (у 85 %), что, по мнению Harrison H.R. (1990), в 20 % наблюдений является причиной спонтанных абортов при беременности после экстракорпорального оплодотворения. У пациенток с благоприятным исходом 1 триместра, частота воспалительного генеза непроходимости маточных труб была в 3,3 раза ниже и составляла 23,1 %.

Таким образом, помимо СГЯ, нами выявлены факторы, способствующие репродуктивным потерям в 1 триместре беременности у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе: низкий индекс массы тела, первичный характер бесплодия и его длительность более 5 лет, воспалительный генез непроходимости маточных труб.

Дополнительных факторов риска репродуктивных потерь в 1 триместре при мужском бесплодии выявлено не было. Установлено, что у 2 из 3 пациенток беременность прервалась в 5-6 недель по типу замершей (анэмбриония). Данный факт, вероятно, объясняется неполноценностью вводимых в цитоплазму яйцеклетки сперматозоидов, формированием генетически аномальных эмбрионов и является отражением естественного отбора (Тишкевич О. Л., 1998).

Характеризуя в целом 1 триместр беременности, наступившей в результате ЭКО или ЭКО, ИКСИ, необходимо отметить, что ранние сроки беременности являются «критическими» для пациенток с бесплодием в анамнезе, независимо от его причины и характеризуются более высокой частотой репродуктивных потерь и угрозы прерывания по сравнению со 2 и 3 триместрами беременности. Риск неблагоприятного исхода повышается при развитии синдрома гиперстимуляции яичников.

Второй триместр беременности, наступившей в результате применения вспомогательных репродуктивных технологий, у пациенток с бесплодием различного генеза в анамнезе характеризовался более благоприятным течением, чем ранние сроки, и меньшей частотой репродуктивных потерь.

Без учета этиологического фактора бесплодия частота репродуктивных потерь во 2 триместре беременности составила 1,56 % (у 5 из 319). Значительные отличия выявлены при анализе в зависимости от причины бесплодия. Так, в группе с трубно-перитонеальным бесплодием поздний самопроизвольный выкидыш произошел у одной пациентки (0,6 %), при эндокринном бесплодии – у 4 беременных (5 %). При наличии мужского фактора бесплодия во 2 триместре беременности репродуктивных потерь не отмечено. Большинство исследователей указывает на частоту поздних самопроизвольных абортов во 2 триместре 4-6 % (Здановский В. М., 2000). Более низкий показатель, полученный в настоящем исследовании, обусловлен отсутствием многоплодия у обследованных пациенток.

Причиной самопроизвольного аборта в сроки 16-22 недели у всех 5 пациенток явилась истмико-цервикальная недостаточность. У пациентки из группы с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе причиной данного осложнения явилась неоднократная механическая травма шейки матки. Помимо этого в качестве фактора риска прерывания беременности во 2 триместре у данной пациентки правомочно предположить наличие персистирующей урогенитальной инфекции.

В то же время, причиной истмико-цервикальной недостаточности у пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе явилась выраженная гиперандрогения яичникового генеза на фоне синдрома поликистозных яичников.

Отсутствие репродуктивных потерь во 2 триместре беременности при мужском бесплодии объясняется отсутствием исходного гормонального дисбаланса, а также отягощенного акушерско-гинекологического анамнеза у пациенток после ЭКО, ИКСИ.

Частота угрозы прерывания в группе в целом (из 319 пациенток) во 2 триместре составила 28,2 %, что в 2 раза ниже по сравнению с частотой данного осложнения в 1 триместре, сходные данные приводит Т.Н. Лысая (2002).

При трубно-перитонеальном и мужском бесплодии отмечено более значимое снижение частоты угрожающего аборта по сравнению с 1 триместром (в 2,7 и в 2,3 раза соответственно, р<0,05), что объясняется нивелированием ятрогенного гормонального воздействия. В то же время при эндокринном бесплодии в анамнезе 2 триместр характеризовался не столь выраженным благоприятным течением, поскольку частота угрозы прерывания снизилась лишь в 1,5 раза по сравнению с 1 триместром.

Отсутствие выраженного улучшения течения беременности во 2 триместре у пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе объясняется этиологическим фактором инфертильности, сопровождающимся выраженными гормональными нарушениями (в том числе гиперандрогенией), плохо поддающимися коррекции (Dor J., Shulman A., 1990).

Неблагоприятное течение беременности во 2 триместре у пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе обусловлено не только высокой частотой угрозы прерывания, но и ранней манифестацией гестоза (в 24-28 недель) – у 9,75 % беременных. Развитие данного осложнения в сроки 26-28 недель отмечено и в группах с трубно-перитонеальным и мужским бесплодием, но в 2,6 и в 2,7 раза реже соответственно. Важно также подчеркнуть большую тяжесть гестоза у беременных с эндокринным бесплодием в анамнезе. Раннее начало и большая тяжесть гестоза у пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе может быть объяснена высокой частотой соматической патологии в данной группе (М.А. Курцер, Л.Х. Ероян, 2003).

Таким образом, 2 триместр беременности у пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе и при мужском бесплодии характеризовался более благоприятным течением, чем ранние сроки, и меньшей частотой репродуктивных потерь. В то же время, у пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе не отмечено выраженной тенденции к улучшению течения беременности.

При оценке течения беременности и родов в 3 триместре беременности, наступившей в результате экстракорпорального оплодотворения, в качестве важнейшего критерия нами рассматривался показатель «take home baby». Данный показатель был относительно высоким при трубно-перитонеальном и мужским бесплодии (84,1 % и 94,5 % соответственно). Вдвое ниже была частота данного наиболее благоприятного исхода беременности при эндокринном бесплодии в анамнезе (49 %).

При эндокринном бесплодии в анамнезе выявлена наибольшая частота преждевременных родов – 26,8 %. В то же время при мужском бесплодии в анамнезе данная частота была наименьшей и не отличалась от общепопуляционной – 1,1 %. При трубно-перитонеальном бесплодии в анамнезе частота преждевременных родов занимала срединное положение и составила 8,2 %. На более благоприятный исход беременности в 3 триместре в группе пациенток при мужском бесплодии указывает тот факт, что, у пациенток после ЭКО, ИКСИ все преждевременные роды произошли в сроки 34-37 недель, «ранних» преждевременных родов не было. Частота как «ранних» преждевременных родов, так и родов в 34-37 недель была наибольшей при эндокринном бесплодии в анамнезе.

Вне зависимости от генеза бесплодия у всех пациенток с «ранними» преждевременными родами течение беременности с ранних сроков было осложнено угрозой прерывания: у 2 с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе - на фоне хронической урогенитальной инфекции, у 2 с эндокринным бесплодием в анамнезе – на фоне истмико–цервикальной недостаточности, что еще раз подтверждает необходимость учета генеза бесплодия для ведения беременности после экстракорпорального оплодотворения.

В то же время, была отмечена тенденция к снижению частоты угрозы прерывания беременности в 3 триместре у пациенток с мужским бесплодием в анамнезе, в то время как у пациенток с эндокринным и трубно-перитонеальным бесплодием к концу беременности статистически значимого снижения частоты угрозы прерывания беременности в сравнении со 2 триместром не выявлено.

Среди других осложнений 3 триместра у пациенток после экстракорпорального оплодотворения обращает на себя внимание высокая частота гестоза. В мировой литературе исследователями, без учета этиологического фактора бесплодия, приводится различная частота гестоза у пациенток после ЭКО (от 32,7 % до 63,1 %), что, несомненно, выше частоты гестоза в популяции (от 13,2 % до 32,1 %) (15-th World Congress of Fertility and Sterility, 1995).

В 3 триместре отмечена примерно одинаковая частота гестоза у пациенток с эндокринным и трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе (24,4 % и 24,7 % соответственно). Более низкая частота гестоза в настоящем исследовании по сравнению с литературными данными, вероятно, обусловлена исключением из исследования пациенток с многоплодной беременностью, которая сопровождается высокими показателями частоты гестоза. Повышение частоты гестоза в 3 триместре по сравнению со вторым при мужском бесплодии представляется статистически незначимым и соответствует общепопуляционным значениям.

При дифференцированном подходе с учетом этиологии бесплодия, нами отмечено, что высокая частота задержки роста плода характерна только для пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе (23,2 %), тогда как частота данного осложнения при трубно-перитонеальном бесплодии в анамнезе составляла 6 %, а при мужском бесплодии находилась в рамках общепопуляционных значений (1,8 %). В то же время данная частота по данным литературы составляет от 18 % до 29,3 %, что в 6-9 раз выше, чем в популяции (Коломнина Е. А., 1998). Полученные нами данные не согласуются с литературными, что может быть также объяснено отсутствием многоплодных беременностей.

Отягощенный акушерско-гинекологический и соматический анамнез, осложненное течение беременности у пациенток после экстракорпорального оплодотворения определяют метод родоразрешения. В настоящем исследовании, независимо от причины бесплодия, частота кесарева сечения составила 32,3 %, что в 2-3 раза ниже приводимой в литературе (Курцер М.А. и соавт, 2001 - 71,9 %), поскольку в исследовании участвовали пациентки с одноплодной беременностью.

Выявлено, что наименьшая частота кесарева сечения отмечалась при мужском бесплодии - 27,8 %. У пациенток с эндокринным и трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе частота абдоминального родоразрешения составила 37 % и 40,5 % соответственно.

Несмотря на сходную частоту кесарева сечения при трубно-перитонеальном и эндокринном бесплодии в анамнезе значимые различия обнаружены нами при анализе показаний к абдоминальному родоразрешению. Ведущим показанием к кесареву сечению при эндокринном бесплодии явился тяжелый гестоз (у 85 % пациенток, родоразрешенных оперативно). В то же время, данное осложнение беременности явилось основанием для проведения кесарева сечения лишь у 25 % беременных при трубно-перитонеальном бесплодии в анамнезе. При мужском бесплодии доля гестоза, как основного показания к оперативному родоразрешению, была значительно ниже и составила 13,3 %.

Отягощенный акушерский анамнез (бесплодие, проведение программы экстракорпорального оплодотворения ) явился ведущим показанием к кесареву сечению у 86,7 % пациенток при мужском бесплодии и у 63,2 % - при трубно-перитонеальном бесплодии в анамнезе. У остальных пациенток основными показаниями к кесареву сечению явились другие акушерские осложнения.

По нашему мнению, для определения оптимального метода родоразрешения у пациенток после экстракорпорального оплодотворения в первую очередь необходимо учитывать этиологический фактор бесплодия и особенности течения беременности, а не наличие программы экстракорпорального оплодотворения в анамнезе, как факта. Резервом снижения частоты кесарева сечения после экстракорпорального оплодотворения, безусловно, является группа пациенток с мужским бесплодием, соматический анамнез у которых не отягощен, а беременность характеризуется благоприятным течением, а также пациентки моложе 30 лет с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе при неосложненном течении беременности.

Учитывая высокую частоту преждевременных родов и гестоза в группе пациенток после экстракорпорального оплодотворения, актуальным является изучение состояния здоровья детей (только у 11 % детей выявлены те или иные осложнения раннего неонатального периода).

В заключение необходимо отметить, что репродуктивные потери и осложнения беременности в большой степени обусловлены генезом бесплодия. Кроме того, на течение и исход 1 триместра, независимо от причины бесплодия, оказывает неблагоприятное влияние такое осложнение стимуляции овуляции, как синдром гиперстимуляции яичников. Выраженные гормональные нарушения в ранние сроки (как исходно существующие, так и ятрогенные) создают предпосылки для развития осложнений в более поздние сроки беременности (угроза прерывания, истмико-цервикальная недостаточность, гестоз, задержка роста плода).

Несмотря на то, что пациентки после экстракорпорального оплодотворения составляют группу высокого риска в отношении невынашивания беременности и преждевременных родов, при адекватном индивидуальном подходе возможно достижение высокой частоты благоприятных исходов – «take home baby». Индивидуальный подход к выбору метода родоразрешения с учетом причины бесплодия в анамнезе послужит решению актуальной задачи современного акушерства - снижению частоты кесарева сечения.


Выводы

1. 1.Течение и исход беременности после экстракорпорального оплодотворения в 1 триместре зависят от причины бесплодия: частота репродуктивных потерь при трубно-перитонеальном бесплодии составляет 7,1 %, при эндокринном – 29 %, при мужском – 5,4 %.
   
2. Вне зависимости от причины бесплодия развитие синдрома гиперстимуляции яичников средней и тяжелой степени оказывает неблагоприятное влияние на течение и исход 1 триместра беременности после экстракорпорального оплодотворения: тяжелые формы синдрома гиперстимуляции яичников в 7,9 раз повышают частоту угрозы прерывания беременности при мужском бесплодии, в 2,9 раза – при трубно-перитонеальном, в 2,4 раза – при эндокринном.
   
3. Факторами риска развития синдрома гиперстимуляции яичников являются: молодой возраст, сниженный индекс массы тела, гиперэстрогенемия, как исходная, так и обусловленная стимуляцией суперовуляции с помощью агонистов гонадотропин-рилизинг-гормона и человеческих менопаузальных гонадотропинов. Оперативное лечение синдрома поликистозных яичников, проведенное за 1–2 года до применения программы экстракорпорального оплодотворения снижает риск возникновения синдрома гиперстимуляции яичников. Срок давности оперативного лечения синдрома поликистиозных яичников от 3 лет и более достоверно не влияет на частоту возникновения развития синдрома гиперстимуляции яичников, но снижает частоту тяжелых форм синдрома.
   
4. Второй триместр беременности характеризуется благоприятным течением при мужском бесплодии, относительно низкой частотой самопроизвольного выкидыша (0,6 %) при трубно-перитонеальном и сохраняющейся высокой частотой прерывания беременности (5 %) при эндокринном бесплодии.
   
5. Основной причиной позднего самопроизвольного аборта является истмико-цервикальная недостаточность, развитие которой при эндокринном бесплодии обусловлено гиперандрогенией, при трубно-перитонеальном –механической травмой шейки матки в анамнезе и персистенцией хронической урогенитальной инфекции.
   
6. В 3 триместре беременности у пациенток после экстракорпорального оплодотворения частота тяжелых форм гестоза и задержки роста плода в 2–3 раза превышает общепопуляционную. При эндокринном бесплодии гестоз характеризуется ранней манифестацией (24-26 недель) и тяжелым течением.
   
7. Частота кесарева сечения у пациенток с одноплодной беременностью при трубно-перитонеальном бесплодии составляет 37 %, при эндокринном – 40,5 %, при мужском – 27,8 %. Основными показаниями к оперативному родоразрешению при эндокринном бесплодии в 90 % наблюдений является тяжелый гестоз и отслойка плаценты, при трубно-перитонеальном и мужском – бесплодие в анамнезе, проведение программы экстракорпорального оплодотворения, настрой пациентки на кесарево сечение.
   
8. Условно резервом снижения частоты кесарева сечения является ведение родов через естественные родовые пути у пациенток с трубно-перитонеальным и мужским факторами моложе 30 лет, при длительности бесплодия менее 5 лет, при наступлении беременности с первой попытки ЭКО.
   

Практические рекомендации

1. С позиций перинатологии эффективность экстракорпорального оплодотворения следует оценивать не по частоте наступления беременности, а по показателю «take home baby», который наиболее ясно отражает частоту рождения здоровых детей.
   
2. При ведении беременных после экстракорпорального оплодотворения необходим дифференцированный подход с учетом этиологического фактора бесплодия, причем особое внимание следует уделять 1 триместру беременности, который характеризуется наибольшей частотой осложнений и репродуктивных потерь.
   
3. Пациентки с синдромом гиперстимуляции яичников, развившимся после переноса эмбрионов, должны быть отнесены к группе высокого риска в отношении прерывания беременности в 1 триместре, должен проводиться тщательный гормональный мониторинг с целью своевременной коррекции выявленных нарушений.
   
4. У пациенток с трубно-перитонеальным бесплодием в анамнезе на этапе подготовки к программе экстракорпорального оплодотворения особое внимание следует уделять санации очагов хронической урогенитальной инфекции, так как персистенция бактериально-вирусной флоры у данной группы пациенток сопряжена с высоким риском прерывания беременности в 1 и 2 триместре.
   
5. У пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе срок давности каутеризации яичников не должен составлять более 1-2 лет до момента проведения программы экстракорпорального оплодотворения, поскольку данное оперативное вмешательство снижает количество попыток ЭКО для наступления беременности, а также частоту возникновении и тяжесть синдрома гиперстимуляции яичников.
   
6. Высокая частота развития истмико-цервикальной недостаточности у пациенток с эндокринным бесплодием в анамнезе диктует необходимость динамического контроля уровня андрогенов в крови беременной, коррекции выявленной гиперандрогении, а также ультразвукового мониторинга состояния шейки матки, начиная с 16 недель.
   
7. Поскольку для беременных с трубно-перитонеальным и эндокринным бесплодием в анамнезе характерно развитие гестоза в сроки 24-26 недель, необходимо ранняя диагностика данного осложнения беременности, в том числе на доклинической стадии с учетом особенностей маточно-плацентарного кровообращения.
   
8. Бесплодие в анамнезе и проведение программы экстракорпорального оплодотворения не следует рассматривать как ведущее показание к плановому оперативному родоразрешению. Самопроизвольные роды возможны у молодых пациенток с трубно-перитонеальным и мужским бесплодием при неотягощенном соматическом и акушерском анамнезе и неосложненном течении беременности.
   

Список работ, опубликованных по теме диссертации

1. Н. А. Новицкая, К.В. Краснопольская, О.Б. Панина, О.Н. Курбатская, Л. Г. Сичинава, А.С. Калугина. «Течение беременности и перинатальные исходы после ЭКО». Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии, 2005, т.4, № 2, стр. 24-29
   
2. Н. А. Новицкая, О.Н. Курбатская, К.В. Краснопольская, О.Б. Панина «Синдром гиперстимуляции яичников: течение и исход беременности». Вестник РГМУ, 2006, №5 (52), стр. 21-27
   
3. Н. А. Новицкая, Панина О. Б., Краснопольская К. В., Курбатская О, Н. «Эко: причины бесплодия и исходы беременности» Материалы 7 Всероссийского Форума «Мать и дитя», 2005, стр. 176- 177