Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения. Клиническое течение и репродуктивные потери >14. 01. 01 акушерство и гинекология

Вид материала

Содержание

Панина Ольга Борисовна
Стрижова Нина Владимировна
Общая характеристика работы
Научная новизна
Практическая значимость
Основные положения, выносимые на защиту
Внедрение результатов исследования в практику
Апробация работы
Объем и структура работы
Основное содержание работы
Табл. 1 Клиническая характеристика пациенток и программы ЭКО
Характеристика пациенток
I триместра беременности
Табл.2 Репродуктивные потери в I триместре беременности
Исход беременности
Многоплодные беременности
Самопроизвольный аборт
Неразвивающаяся беременность
Индуцированная редукция
Второй триместр беременности
...
Полное содержание

Подобный материал:

На правах рукописи

Щербакова Лия Ниязовна

Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения. Клиническое течение и репродуктивные потери

14.01.01 – акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва - 2010

Работа выполнена в ФГОУ ВПО Московском государственном университете имени М.В. Ломоносова

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, Панина Ольга Борисовна

профессор

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, Зуев Владимир Михайлович

профессор

доктор медицинских наук,

профессор Стрижова Нина Владимировна

Ведущее учреждение:

Государственное учреждение «Московский научно-исследовательский институт акушерства и гинекологии» министерства здравоохранения Московской области

Защита состоится «22» марта 2010 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.12 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «19» февраля 2010 года

Ученый секретарь диссертационного совета,

доктор медицинских наук, профессор Хашукоева Асият Зульчифовна

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность исследования. Бесплодие представляет не только огромную медицинскую, но и социальную проблему. Успех лечения бесплодия зависит от различных факторов: причины бесплодия, возраста женщины, длительности бесплодия и ранее проводимого лечения. Важнейший и принципиальный этап в лечении бесплодия – разработка и внедрение в клиническую практику методов экстракорпорального оплодотворения (ЭКО). Этот этап можно назвать завершающим на данном уровне развития науки и практики в решении проблем бесплодия. И хотя метод ЭКО не является панацеей в лечении бесплодия и не гарантирует беременности, он даёт реальный шанс иметь детей тем парам, которые ранее были обречены на бездетность.

В то же время в программах ЭКО присутствует возможность возникновения ряда грозных осложнений, среди которых особую роль занимает синдром гиперстимуляции яичников [Таскина О.А., 2007; Назаренко Т.А., 2008; Binder H. et al., 2007; Balen A.H. et al., 2008]. Выделяют две формы синдрома гиперстимуляции яичников (СГЯ): ранний СГЯ, возникающий в середине лютеиновой фазы цикла в ответ на последовательное введение гонадотропинов и назначение овуляторной дозы хорионического гонадотропина (ХГ), и поздний СГЯ, развивающийся в ранние сроки беременности вследствие повышения уровня эндогенного ХГ [Lyons D. et. al., 1994].

Развитие различных осложнений при применении вспомогательных репродуктивных технологий в значительной мере влияет на успех реализации программы ЭКО [Корнеева И.Е. и соавт., 2004; Новицкая Н.А. и соавт., 2006; Wiser A. et al., 2005; Prakash A. et al., 2009; Raziel A. et al., 2009]. В ряде исследований было показано, что у больных с СГЯ беременность наступает достоверно чаще, чем в отсутствие синдрома [Abramov Y. et al., 1998; Raziel A. et al., 2002; Richter K. et al., 2004]. Эти данные о большем проценте беременных в группах с СГЯ по сравнению с группами без синдрома позволили некоторым исследователям сделать ошибочный вывод, что развитие СГЯ повышает шансы наступления беременности. Однако в работах последних лет четко показано, что продукция эндогенного ХГ провоцирует развитие поздней формы СГЯ, причем его риск увеличивается при имплантации нескольких эмбрионов [Mathur R. et al., 2000; Papanikolaou E. et al., 2005; Lee K.H. et al., 2009]. При раннем СГЯ частота наступления беременности из расчета на число переносов эмбрионов не отличается от таковой в отсутствие синдрома [Mathur R. et al., 2000; Papanikolaou E. et al., 2006].

На сегодняшний день основные усилия исследователей сосредоточены на улучшении результатов ЭКО, предупреждении развития различных осложнений, в том числе СГЯ [Курцер М.А. и соавт., 2003; Томазевич Т. и соавт., 2004; Сафронова Е. В. и соавт., 2006; Delvigne A. et al., 2002; Engmann L. et al., 2008; Middelburg K.J. et al., 2009; Vloeberghs V. et al., 2009]. Однако до настоящего времени остаются нерешенными многие проблемы. В частности, остается неизученным вопрос прогнозирования развития раннего и позднего СГЯ, не разработан дифференцированный подход к профилактике раннего и позднего синдрома, не изучено влияние СГЯ на течение беременности и перинатальные исходы.

В рамках данной проблемы основной целью настоящего исследования явилось снижение частоты СГЯ за счет оптимизации ведения пациенток в программе ЭКО.

Для достижения цели исследования были поставлены следующие задачи:

Выявить факторы риска развития раннего (до переноса эмбриона) и позднего (после переноса эмбриона) СГЯ.
Определить возможные меры профилактики СГЯ в зависимости от сроков его клинической манифестации.
Оценить влияние СГЯ (раннего и позднего) на течение беременности и перинатальные исходы.

Научная новизна

При проведении данного исследования был осуществлен новый методологический подход к изучению течения СГЯ и исходов беременности после ЭКО, осложненного СГЯ. Впервые течение беременности, характер репродуктивных потерь и перинатальные исходы оценивались в зависимости от сроков возникновения СГЯ (развившийся до или после переноса эмбриона).

Были установлены значительные различия в эффективности ЭКО и исходах беременности при ранней, поздней формах СГЯ и в отсутствие данного осложнения. Было показано, что эффективность ЭКО наименьшая у пациенток с развившимся ранним СГЯ. Первый триместр беременности характеризовался высокой частотой осложнений и репродуктивных потерь у пациенток с СГЯ вне зависимости от сроков его возникновения. Дальнейшее течение беременности определялось генезом бесплодия и наличием многоплодия.

Впервые в исследовании были определены общие факторы риска для раннего и позднего СГЯ (возраст менее 32 лет, индекс массы тела менее 24,5 кг/м², синдром поликистозных яичников) и специфические факторы риска для ранней формы (мужское бесплодие, использование агонистов гонадотропин рилизинг-гормона) и поздней формы СГЯ (наступление многоплодной беременности).

Практическая значимость

Результаты исследования позволили осуществить дифференцированный подход к формированию групп риска в отношении развития раннего и позднего СГЯ. Наличие специфических предикторов СГЯ явилось основой для проведения следующих профилактических мероприятий: для ранней формы СГЯ – оптимизация схем стимуляции овуляции, для позднего СГЯ – перенос единственного эмбриона. При развившемся раннем СГЯ целесообразен отказ от переноса эмбриона (криоконсервация эмбрионов), который позволяет снизить степень тяжести данного осложнения.

Основные положения, выносимые на защиту

Поздняя форма СГЯ, возникающая после переноса эмбриона, характеризуется более тяжелым клиническим течением, чем ранняя форма СГЯ, развивающаяся в середине лютеиновой фазы цикла.
Независимо от времени возникновения СГЯ факторами риска данного осложнения являются возраст пациенток менее 32 лет, индекс массы тела (ИМТ) менее 24,5 кг/м², синдром поликистозных яичников (СПКЯ). Мужское бесплодие в браке, а также применение схем стимуляции овуляции с агонистами гонадотропин рилизинг-гормона (ГнРГ) повышают риск развития раннего СГЯ, наступление многоплодной беременности – позднего СГЯ.
С учетом различных факторов риска ранней и поздней форм СГЯ необходим дифференцированный подход к профилактике данного осложнения.
Беременность, наступившая в результате ЭКО, осложненного СГЯ, характеризуется высокой частотой угрозы прерывания, гестоза, репродуктивных потерь в ранние сроки гестации и преждевременных родов.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, внедрены в работу Центра планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г. Москвы и родильного дома №10 Департамента здравоохранения г. Москвы. Результаты исследования используются также в учебном процессе в виде лекций и семинаров для студентов 4-6 курсов, а также клинических ординаторов ГОУ ВПО РГМУ Росздрава и факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова.

Апробация работы

Основные положения диссертации представлены и обсуждены на II международной конференции молодых ученых «Современные вопросы акушерства и гинекологии» (Москва, 2008); объединенной научно-практической конференции кафедры акушерства и гинекологии педиатрического факультета РГМУ, кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ имени М.В. Ломоносова, ПНИЛ охраны здоровья матери и ребенка РГМУ, академической группы академика РАМН Г.М. Савельевой, врачей Центра планирования семьи и репродукции (16 декабря 2009 года).

Публикации

По теме диссертации опубликовано 7 научных работ, из них 2 - в изданиях, рекомендованных ВАК Минобрнауки РФ.

Объем и структура работы

Материалы диссертации изложены на 157 страницах, иллюстрированы 11 таблицами и 42 рисунками. Работа состоит из введения, четырех глав, выводов, практических рекомендаций, указателя литературы, включающего 60 отечественных и 182 зарубежных источника.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материал и методы исследования

Исследование проводилось в течение 2006-2009 гг. в клинике кафедры акушерства и гинекологии факультета фундаментальной медицины МГУ им. М.В. Ломоносова (зав. кафедрой – академик РАМН Г.М. Савельева) на базе ГУЗ Центра планирования семьи и репродукции Департамента здравоохранения г.Москвы (главный врач – профессор М.А. Курцер).

Было обследовано 396 пациенток, пролеченных по поводу бесплодия различного генеза методами ЭКО. Все пациентки были разделены на три группы в зависимости от наличия и сроков возникновения СГЯ. Выделение раннего и позднего СГЯ проводилось согласно критериям, разработанным Mathur R.S. и соавт. (2000): синдром, возникший в первые 9 дней после пункции ооцитов, считали ранним, более позднее появление клинических симптомов определяли как поздний СГЯ.

Степень тяжести СГЯ определяли по классификации Schenker J.G. и соавт. (1995), основанной на клинических, лабораторных и ультразвуковых данных. Следует отметить, что в исследование были включены только пациентки со средней и тяжелой степенью СГЯ.

В первую группу вошли 110 пациенток с ранним СГЯ, т.е. возникшим в первые 9 дней после пункции ооцитов. Вторую группу составила 61 пациентка с поздним СГЯ (развившимся через 9 дней после пункции ооцитов). Для выявления факторов риска раннего и позднего СГЯ, а также для изучения особенностей течения беременности у пациенток с СГЯ была сформирована контрольная группа из 225 пациенток, у которых процедура ЭКО не осложнилась развитием синдрома.

У обследованных пациенток оценивались возраст и индекс массы тела – ИМТ (кг/м²). При этом принимали во внимание, что в норме ИМТ составляет от 25,5 до 27 кг/м². Анализировались также сроки инфертильности, генез бесплодия, схемы стимуляции овуляции, количество полученных ооцитов.

У пациенток с СГЯ в разгар заболевания для контроля состояния использовались биохимические и клинические анализы крови и мочи, контроль кислотно–основного состояния, гемостазиограммы. Терапия СГЯ включала введение коллоидно–кристаллоидных растворов, в том числе препараты альбумина и гидроксиэтила крахмала 6% и 10%. После коррекции ОЦК терапия СГЯ дополнялась введением диуретиков. В связи с тем, что одним из звеньев патогенеза СГЯ является гемоконцентрация, с целью ее устранения назначались низкомолекулярные гепарины.

Эффективность программы ЭКО оценивалась по частоте имплантации эмбрионов на число пункций ооцитов.

Особое внимание уделялось анализу течения беременности и перинатальным исходам с позиции показателя «take home baby». Анализ исходов беременностей проводился в зависимости от гестационного срока, в соответствии с которым различали: неразвивающуюся беременность, самопроизвольный выкидыш, «саморедукцию» эмбрионов в I триместре, поздний самопроизвольный выкидыш во II триместре, «ранние» преждевременные роды от 28 до 33 недель гестации, преждевременные роды в сроки 34–37 недель, своевременные роды. Неблагоприятными считали исходы беременности при наличии репродуктивных потерь в I и II триместрах, а также преждевременные роды. Показатель «take home baby» рассчитывался как отношение количества здоровых новорожденных, выписанных из родильного дома, к числу эмбрионов, имплантировавшихся в полость матки («клиническая беременность»).

Полученные результаты обрабатывались с помощью методов непараметрической статистики. Для оценки достоверности различий между показателями в двух выборках был использован критерий Манн-Уитни. Корреляционный анализ проводился с использованием коэффициента линейной корреляции Пирсона и коэффициента ранговой корреляции Спирмена. Для оценки информационной ценности предикторов СГЯ использовались ROC-кривые. С целью оценки влияния различных факторов на частоту возникновения раннего/позднего СГЯ вычислялось отношение шансов (OR). Для отношения шансов рассчитывался 95 % доверительный интервал. Достоверными (р<0,05) признавались значения, если нижняя граница доверительного интервала больше 1.

Вычисления выполнялись с помощью программных пакетов Microsoft Excel 2007 и Statistiсa 6.0., модуль – «Нейронные сети».

Результаты исследования и их обсуждение

Проведенное исследование позволило установить, что частота наступления беременности на фоне развившегося раннего СГЯ различалась по сравнению с контрольной группой. Эффективность ЭКО при раннем синдроме составила 17,3% (на число пункций яичников) и 25,0% (на перенос эмбрионов), что значительно ниже, чем в отсутствие этого осложнения (32,0% – на число пункций и 32,3% – на перенос эмбрионов). Учитывая, что развитие позднего СГЯ всегда связано с наступлением беременности, у таких больных эффективность ЭКО не оценивалась.

Нами было показано, что частота тяжелых форм СГЯ в группе больных с поздней формой синдрома была в 1,9 раза выше, чем в группе с ранним СГЯ (55,7% против 30,0%). Несмотря на то, что практически у всех пациенток, вне зависимости от сроков возникновения СГЯ, был выявлен асцит, парацентез втрое чаще выполнялся пациенткам с поздним (27,9%), чем с ранним СГЯ (11,8%), что свидетельствует о большей выраженности асцита при позднем синдроме. При этом важно отметить, что только больным с поздним СГЯ потребовалось проведение повторного парацентеза. Сочетание асцита с выпотом в плевральных полостях было выявлено у 10,9% наблюдаемых с ранней формой СГЯ и 24,6% – с поздней. Более выраженные клинические проявления позднего СГЯ потребовали и более длительной госпитализации больных. У пациенток с ранним СГЯ средний койко–день был равен 8,1±4,5 дня, что достоверно ниже (р<0,05), чем при позднем СГЯ (среднее значение 10,9±6,9 дней). Следует отметить, что клиническое течение ранней формы СГЯ определялось фактом наступления беременности. В отсутствие беременности синдром разрешался спонтанно с началом менструации, при имплантации плодного яйца состояние пациенток прогрессивно ухудшалось (на 7–10 сутки после переноса эмбриона), что требовало проведение интенсивных лечебных мероприятий и длительной госпитализации.

Таким образом, как ранний, так и поздний СГЯ, являются грозным осложнением программы ЭКО. Не без оснований считается, что тяжелые формы СГЯ недопустимы, так значительно вредя здоровью женщины, обуславливают неблагополучное течение беременности, репродуктивные потери, недонашивание и отражаются на здоровье рожденных детей. Выявленные нами особенности клинического течения СГЯ с учетом сроков его развития, диктуют необходимость выявления предикторов раннего и позднего СГЯ.

Нами были установлены значимые различия в отношении следующих факторов у пациенток с СГЯ и в отсутствие данного осложнения (табл. 1).

Так, в ходе статистического анализа было показано, что пациентки с СГЯ моложе пациенток контрольной группы, однако достоверных различий в возрасте больных с ранним и поздним возникновением синдрома выявлено не было. Сниженная масса тела была характерна как для пациенток с ранней, так и с поздней формой СГЯ.

Табл. 1

Клиническая характеристика пациенток и программы ЭКО

Характеристика пациенток	Группы пациенток (n=396)			Достоверность
Характеристика пациенток	Ранний СГЯ n=110	Поздний СГЯ n=61	Без СГЯ n=225	р₁	р₂	р₃
Возраст, лет	30,0±3,8	31,7±4,1	33,5±3,9	NS	р<0,001	р<0,01
ИМТ, кг\м²	22,8±3,6	23,1±4,2	25,5±2,4	NS	р<0,001	р<0,001
Мужское бесплодие	39 (35,5%)	12 (19,7%)	43 (19,1%)	р<0,05	р<0,01	NS
Эндокринное бесплодие	22 (20,0%)	16 (26,2%)	14 (6,2%)	NS	р<0,001	р<0,01
Схемы с агонистами ГнРГ	95 (86,4%)	42 (68,9%)	171 (76,0%)	р<0,05	р<0,05	NS
Количество ооцитов	30,1±12,0	21,6±9,6	11,2±6,3	р<0,001	р<0,001	р<0,001

Примечание: р₁ – сравнение группы раннего СГЯ с поздним СГЯ;

р₂ – сравнение группы раннего СГЯ с контрольной;

р₃– сравнение группы позднего СГЯ с контрольной.

Показанием к проведению ЭКО у пациенток с ранним СГЯ были трубно–перитонеальный фактор у 39,1%, эндокринный – у 20,0%, мужской фактор – у 35,5%. В группе обследованных с поздним СГЯ распределение пациенток по генезу бесплодия было следующим: 47,5%, 26,2%, 19,7% соответственно. Таким образом, у пациенток с ранним и поздним синдромом не было отмечено значимых различий в частоте трубно–перитонеального и эндокринного бесплодия, однако мужской фактор бесплодия чаще выявлялся в группе раннего СГЯ.

Интересные данные были получены при сопоставлении групп пациенток с ранней/поздней формой СГЯ и контрольной группой. Было установлено, что в циклах ЭКО, осложнившихся СГЯ, эндокринное бесплодие было диагностировано у статистически большего количества больных по сравнению с отсутствием этого осложнения (6,2%), однако значимые различия в частоте мужского бесплодия были выявлены только между группами раннего СГЯ и сравнения (35,5% против 19,1%).

В большинстве циклов ЭКО стимуляция овуляции осуществлялась по «длинному» протоколу с применением агонистов ГнРГ. Однако данные схемы применялись у достоверно (р<0,05) большего числа больных в группе с ранней формой СГЯ (86,4%) по сравнению с группами позднего СГЯ и без СГЯ (68,9% и 76,0% соответственно).

Статистически значимые различия были получены в «овариальном ответе» (количество растущих фолликулов в ходе стимуляции овуляции, число полученных ооцитов при трансвагинальной пункции яичников) у пациенток трех изучаемых групп. Достоверно большее количество ооцитов было спунктировано у обследованных с ранней формой СГЯ по сравнению с поздней (30,1±12,0 против 21,6±9,6). Кроме того, в обеих группах СГЯ были отмечены значимые различия (р<0,001) в количестве ооцитов по сравнению с контрольной группой, где их число в среднем составило 11,2±6,3.

Тот факт, что по ряду параметров (генез бесплодия, схема стимуляции овуляции, яичниковый ответ) были получены достоверные различия между группами раннего и позднего СГЯ, позволил нам предположить, что факторы риска развития СГЯ, возникшего до или после переноса эмбрионов, различны. Для выявления факторов риска изучаемого осложнения были использованы подходы доказательной медицины.

С целью определения оптимального порогового значения возраста пациенток, ИМТ, при котором повышается риск СГЯ, был проведен ROC–анализ.

Нами было установлено, что у пациенток моложе 32 лет возрастает риск развития как раннего, так и позднего СГЯ (отношение шансов составляет 4,11 – для раннего СГЯ и 2,12 – для позднего). Высокая частота СГЯ в этой возрастной группе с позиций патогенеза объясняется большим фолликулярным резервом у молодых пациенток и, следовательно, ростом значительного количества фолликулов в ответ на введение гонадотропинов.

При изучении ИМТ было установлено, что как при ранней, так и при поздней форме СГЯ у обследованных пациенток наблюдалась сниженная масса тела. Проведенный анализ показал, что риск развития раннего/позднего СГЯ значительно повышен у пациенток с ИМТ менее 24,5 кг\м² (отношение шансов составляет 7,15 для раннего СГЯ и 5,73 – для позднего синдрома), что согласуются с результатами Калининой И.Е. (1995), Новицкой Н.А. (2008).

В качестве потенциального фактора риска нами также рассматривалось число ооцитов, полученных при трансвагинальной пункции яичников. Нами было установлено, что при пункции более 18 ооцитов риск раннего СГЯ возрастает в большей степени, чем позднего синдрома (отношение шансов составляет 27,71 и 5,99 соответственно). Следовательно, поздняя форма СГЯ может развиваться и в циклах с менее выраженным «овариальным ответом».

Полученные данные свидетельствуют о ведущей роли в генезе СГЯ гиперреактивности яичников на введение стимуляторов овуляции. Наибольшая гиперреактивность яичников наблюдается у пациенток с СПКЯ. На увеличенную частоту развития раннего и позднего СГЯ у больных с СПКЯ указывают многие исследователи [Mathur R. et al., 2000; Papanikolaou E. et al., 2006].

Нами было показано, что СПКЯ является важным фактором риска развития СГЯ (отношение шансов составляет 3,70 для раннего СГЯ и 5,36 – для позднего СГЯ). Возникновение ранней формы синдрома у пациенток с СПКЯ, по–видимому, было связано с несинхронным созреванием множества фолликулов на фоне роста уровня эстрадиола [Aboulghar M.A. et al., 2003; Tummon I. et al., 2005]. Помимо этого в ряде работ при СПКЯ было показано повышение экспрессии мРНК васкулярного эндотелиального фактора роста в гиперплазированной строме яичника под действием ХГ [Achrekar S. et al., 2008; Artini P. et al., 2009], этим фактом мы объясняем высокую частоту позднего СГЯ при данной форме бесплодия.

Проведенное исследование позволило установить, что оперативное лечение СПКЯ может снижать риск возникновения раннего СГЯ. Однако, по нашим данным, эффективным методом лечения СПКЯ являлась только каутеризация яичников: ни у одной из 7 пациенток с предшествующей каутеризацией яичников не было отмечено развития тяжелой формы раннего СГЯ, тогда как у 5 из 6 пациенток после клиновидной резекции яичников развился тяжелый ранний СГЯ. Примечательно, что предшествующее оперативное лечение СПКЯ (каутеризация или клиновидная резекция яичников) не способствовало снижению тяжелых форм позднего СГЯ, у всех 7 оперированных пациенток развился поздний СГЯ тяжелой степени.

Кроме эндокринного фактора в генезе бесплодия риск раннего СГЯ увеличивало проведение ЭКО по поводу мужского бесплодия в браке, что объясняется стимуляцией здоровых (нормореактивных) яичников. Однако, по нашим данным, мужское бесплодие может рассматриваться только в качестве фактора риска раннего СГЯ (отношение шансов составляет для раннего СГЯ – 2,33, для позднего синдрома – 1,04). К сожалению, в литературе отсутствуют указания на различия в частоте мужского бесплодия у пациенток с ранним и поздним СГЯ, но, по мнению некоторых авторов, риск СГЯ в целом повышается при проведении процедуры ЭКО/ИКСИ по поводу мужского бесплодия [Линде В.А., 2007; Delvigne A. et al., 2002].

Одним из возможных путей снижения частоты СГЯ, по данным ряда авторов, является применение антагонистов ГнРГ («короткая схема»), кратковременное назначение которых способствует сокращению продолжительности стимуляции овуляции и доз вводимых гонадотропинов [Olivennes F. et al., 2002; Ragni G. et al., 2005; Tarlatzis B. et al., 2006]. В то же время важно подчеркнуть, что чрезмерная ответная реакция со стороны яичников в процессе введения стимуляторов овуляции более характерна для раннего СГЯ, а, следовательно, снижение суммарной дозы введенных гонадотропинов в «коротких» протоколах является предпосылкой для снижения только раннего СГЯ. Нами было установлено, что схемы с агонистами ГнРГ повышают риск развития только раннего СГЯ (отношение шансов равно 2,01), а использование антагонистов Гн–РГ позволяет снизить частоту этого осложнения.

Риск позднего СГЯ (отношение шансов – 0,61) не изменялся ни при «длинных» (с агонистами ГнРГ), ни при «коротких» (с антагонистами ГнРГ) протоколах стимуляции овуляции. Мы объясняем отсутствие снижения частоты позднего СГЯ при назначении антагонистов ГнРГ патогенезом данного осложнения: развитие поздней формы СГЯ тесно связано с продукцией эндогенного ХГ. Так, нами было установлено, что беременность наступила у всех пациенток с поздним СГЯ, причем риск позднего синдрома возрастал при увеличении числа имплантировавшихся эмбрионов (отношение шансов составляет 3,91), что согласуется с результатами Mathur R. et al. (2000), Papanikolaou E. et al. (2005), Richter K. et al. (2004).

Рис.1. Отношение шансов развития раннего и позднего СГЯ при наличии различных факторов риска

Таким образом, проведенный анализ выявил достоверные отличия между двумя формами СГЯ в клинической характеристике пациенток, схемах стимуляции овуляции, яичниковом ответе, что, в свою очередь, доказывает, что ранний и поздний СГЯ – эта два различных состояния со схожей клинической картиной (рис. 1).

Полученные нами данные позволяют утверждать, что в генезе раннего СГЯ ведущую роль играет гиперреактивность яичников на введение стимуляторов овуляции у молодых пациенток, со сниженной массой тела, с СПКЯ, а также нормореактивность яичников при мужском факторе бесплодия. Профилактика раннего СГЯ должна быть направлена на предупреждение чрезмерного «овариального ответа» (снижение дозы вводимых гонадотропинов, применение стимуляции овуляции с антагонистами ГнРГ, замена триггера овуляции на агонист ГнРГ). Учитывая, что развитие раннего СГЯ снижает частоту наступления беременности, а состояние пациентки при имплантации плодного яйца прогрессивно ухудшается, важным методом профилактики тяжелых форм СГЯ является отказ от переноса нативных эмбрионов в циклах с развившимся ранним СГЯ.

Возникновение тяжелых форм позднего СГЯ, даже и в отсутствие выраженного яичникового ответа, является серьезной проблемой в клинической практике. К сожалению, современные методы профилактики СГЯ направлены на предупреждение чрезмерного «овариального ответа», что не способствует снижению частоты позднего СГЯ, патогенез которого ассоциирован с продукцией эндогенного ХГ на фоне наступившей беременности, причем максимальные концентрации этого гормона наблюдаются при многоплодной беременности. В связи с этим, с целью предупреждения позднего синдрома, молодым пациенткам со сниженной массой тела в первой попытке ЭКО мы рекомендуем производить перенос единственного эмбриона.

Особый интерес представил анализ течения и исходов беременности в изучаемых группах пациенток.

Анализ исходов I триместра беременности нами проводился раздельно для одноплодных беременностей и пациенток с многоплодием (табл. 2). Наиболее неблагоприятные исходы, как одноплодных, так и многоплодных беременностей наблюдались у пациенток с СГЯ. Частота невынашивания одноплодных беременностей составила 38,9% при раннем СГЯ, 32,0% – при позднем синдроме и 18,0% – в отсутствии данного осложнения. Репродуктивные потери при многоплодной беременности в группе позднего СГЯ составили 50,0%, что в 1,8 раза выше, чем у пациенток без СГЯ – 27,3%.

Табл.2

Репродуктивные потери в I триместре беременности

Исход беременности	Группы пациенток (n=151)
	Ранний СГЯ	Поздний СГЯ		Без СГЯ
	Одноплодные беременности (n=18)	Одноплодные беременности (n=25)	Многоплодные беременности (n=36)	Одноплодные беременности (n=50)	Многоплодные беременности (n=22)
Самопроизвольный аборт	2	2	2	3	2
Неразвивающаяся беременность	5	5	1	4	0
Эктопическая беременность	0	1	1	2	0
Саморедукция эмбриона(ов)	–	–	12	–	3
Индуцированная редукция	–	–	2	–	1

Развитие СГЯ оказало неблагоприятное влияние не только на исходы, но и на течение беременности в I триместре. У всех 100% беременных со средними и тяжелыми формами СГЯ наблюдалась угроза прерывания беременности. В то же время, важно отметить, что в отсутствие СГЯ угроза прерывания беременности выявлялась в меньшем проценте наблюдений (58,3%).

И

звестно, что наименее благоприятным течением и исходом характеризуются беременности, наступившие в результате ЭКО, осложненного СГЯ [Корсак В.С. и соавт., 2003; Корнеева И.Е. и соавт., 2004;, Abramov Y., 1998; Cupisti S. et al., 2006; Raziel A. et al., 2009]. Однако сопоставить наши результаты с литературными достаточно сложно, так как в литературе мало работ, посвященных изучению исходов одноплодных и многоплодных беременностей при СГЯ [Коломнина Е.А., 2002; Neubourg D. et al., 2004]. В то же время полученные нами данные, приведенные отдельно для одноплодных и многоплодных беременностей и учитывающие феномен «саморедукции» эмбриона, подчеркивают необходимость дифференцированного подхода к оценке репродуктивных потерь в I триместре.

Второй триместр беременности, наступившей в результате ЭКО, у всех пациенток характеризовался более благоприятным течением, чем в ранние сроки, и меньшей частотой репродуктивных потерь.

Без учета сроков возникновения СГЯ частота репродуктивных потерь во II триместре беременности составила 8,2% (5 из 61 пациентки) – в группах с СГЯ и 4,9% (3 из 61 беременной) – без СГЯ. Из 8 беременных всех трех групп (с репродуктивными потерями) самопроизвольное прерывание беременности до 16 недель произошло у 1 наблюдаемой (с ранней формой СГЯ в анамнезе). Причиной самопроизвольного аборта в сроки 16–22 недели у 4 беременных (из них 1 двойня) явилась истмико–цервикальная недостаточность (ИЦН). У 3 пациенток беременность была прервана по медицинским показаниям (патология развития плода).

Второй триместр беременности характеризовался не только снижением частоты репродуктивных потерь по сравнению с ранними сроками, но и более благоприятным течением. Частота угрозы прерывания во 2 триместре составила 39,3% у пациенток с СГЯ в анамнезе и 34,4% – без СГЯ. ИЦН была диагностирована у 18,3% беременных с поздним СГЯ в анамнезе (7 из 9 – пациентки с многоплодной беременностью) и 6,6% беременных без СГЯ (3 из 4 – беременные двойней). Для пациенток с ранней формой СГЯ возникновение данного осложнения было не характерным. Высокая частота ИЦН у беременных с поздним СГЯ была связана, с одной стороны, с исходной гиперандрогенией у пациенток с СПКЯ, прогрессирование которой в данные сроки беременности обусловлено началом продукции стероидов корой надпочечников плода, с другой стороны, механическим перерастяжением матки при многоплодной беременности [Ляшко Е.С., 2000; Сичинава Л.Г. и соавт., 2005; Сидельникова В.М., 2007].

При оценке течения беременности и родов в III триместре беременности особое значение было уделено частоте преждевременных родов. Так, преждевременные роды произошли у 27,3% пациенток с ранним СГЯ в анамнезе, у 34,8% – с поздним СГЯ и 25,9% – без СГЯ. Более высокая частота преждевременных родов в группе пациенток с поздней формой СГЯ была обусловлена высоким процентом многоплодия: из 16 беременных, родивших преждевременно, у 9 произошли роды двойней/тройней, что согласуется с данными Стрижакова А.Н. и соавт. (2001), Корсак В.С. и соавт. (2003), Ероян Л.Х. (2003).

В структуре осложнений III триместра важную роль играет угроза преждевременных родов. В нашем исследовании в более поздние сроки беременности была отмечена тенденция к снижению частоты угрозы прерывания во всех трех группах пациенток: до 27,3% при раннем СГЯ, 35,6% – при позднем и 27,6% – в группе без СГЯ.

Следует отметить, что угроза прерывания отмечалась на протяжении всей беременности у 27,0% пациенток с ранней формой СГЯ в анамнезе, у 32,5 % наблюдаемых с поздней формой и у 9,3% беременных контрольной группы. Столь осложненное течение беременности можно объяснить наличием у данных пациенток гормональных нарушений. Так, у 23 из 28 (82,1%) пациенток с угрозой прерывания на протяжении всех трех триместров беременности причиной бесплодия был СПКЯ с выраженной гиперандрогенией, коррекция которой проводилась, начиная со стимуляции овуляции. Повышенная концентрация андрогенов у этих пациенток способствовала нарушению кровообращения в матке за счет снижения проницаемости стенки сосудов миометрия и плаценты, образованию ретрохориальных (в I триместре) и ретроплацентарных гематом (во II и III триместрах) [Сидельникова В.М., 2007].

Среди других осложнений III триместра у пациенток после ЭКО обращает на себя внимание высокий процент гестоза. По нашим данным, гестоз встречался в 1,4 раза чаще у пациенток с СГЯ в анамнезе (27,9% в группах раннего и позднего СГЯ против 19,3% в группе сравнения). При этом следует отметить, что тяжелого гестоза ни у одной пациентки в контрольной группе отмечено не было, тогда как у 4 беременных с СГЯ тяжесть гестоза оценивалась в 12 и более баллов. У всех четырех пациенток с тяжелой формой гестоза в генезе бесплодия ведущую роль играл эндокринный фактор. Тяжесть гестоза у пациенток с эндокринным бесплодием может быть объяснена высокой частотой соматической патологии у этого контингента больных (дисфункция щитовидной железы, нейроциркуляторная дистония по гипертоническому типу, гипертоническая болезнь, метаболический синдром и др.) [Савельева Г.М., 2000; Коломнина Е.А., 2002].

Отягощенный акушерско–гинекологический и соматический анамнез, осложненное течение беременности у пациенток после ЭКО определяют метод родоразрешения. По нашим данным, частота кесарева сечения составила: 63,6% в группе с ранней формой СГЯ, 76,1% – при позднем синдроме, 72,4% – в отсутствие СГЯ. Более низкий процент оперативного родоразрешения у беременных с ранним СГЯ в анамнезе был обусловлен небольшой частотой многоплодия (1 из 11 пациенток). Для сравнения: 89,5% пациенткам с многоплодной беременностью группы позднего СГЯ и 87,5% без СГЯ было произведено кесарево сечение.

Следует отметить существенные различия в течение периода новорожденности детей, рожденных от одноплодных и многоплодных беременностей. Наименьшее количество осложнений у детей наблюдалось при своевременных родах одним плодом. Большинство (96,4%) таких доношенных новорожденных были выписаны домой на 4–8 сутки жизни. При многоплодной беременности даже при своевременных родах у 68,2% детей наблюдались гипотрофия, легкие неврологические нарушения. Более грубые нарушения в функционировании органов и систем встречались у недоношенных детей из многоплодных беременностей, что согласуется с данными ряда авторов, показавших высокую перинатальную заболеваемость у новорожденных из двоен/троен. [Klemetti R. et al., 2002; Mazhar S. et al., 2002].

Интегральным критерием оценки исходов беременности после ЭКО является показатель «take home baby». Данный показатель был сходным в группах с СГЯ (45,0% и 42,6% соответственно). У пациенток без СГЯ частота данного наиболее благоприятного исхода беременности была выше и составила 58,1%.

В заключение необходимо отметить, что независимо от сроков возникновения СГЯ, оказывая неблагоприятное влияние на течение I триместра беременности, приводит к увеличению репродуктивных потерь. Выраженные гормональные нарушения в ранние сроки (как исходно существующие, так и ятрогенные), а также наступление многоплодной беременности, создают предпосылки для развития осложнений в более поздние сроки беременности (угроза прерывания, истмико–цервикальная недостаточность, гестоз, задержка роста плода).

Важную роль в улучшении перинатальных исходов беременностей после ЭКО играет снижение частоты ятрогенных осложнений вспомогательных репродуктивных технологий, в частности СГЯ. При адекватном индивидуальном подходе к выбору схем стимуляции овуляции, числу переносимых эмбрионов возможно предупреждение развития тяжелых форм как раннего, так и позднего СГЯ, что в конечном итоге будет способствовать достижению высокой частоты благоприятных исходов беременности – «take home baby».

Выводы

Выделение ранней и поздней форм СГЯ позволяет осуществлять дифференцированный подход к оптимизации тактики ведения пациенток в программе ЭКО.
Факторами риска СГЯ (раннего и позднего) являются возраст пациенток менее 32 лет, индекс массы тела менее 24,5 кг/м², СПКЯ. Вероятность развития раннего СГЯ повышается при мужском бесплодии в браке, а также в циклах стимуляции яичников с агонистами ГнРГ. Специфическим фактором риска позднего СГЯ является наступление многоплодной беременности.
Профилактика ранней формы СГЯ возможна за счет оперативного лечения СПКЯ, оптимизации схем стимуляции овуляции. Отказ от переноса эмбриона (криоконсервация эмбрионов) при манифестировавшем раннем СГЯ снижает частоту тяжелых форм этого осложнения. Ключевым методом профилактики поздней формы СГЯ является перенос единственного эмбриона.
СГЯ, как осложнение программы ЭКО, ухудшает течение беременности и перинатальные исходы. Беременность у пациенток, перенесших СГЯ, характеризуется высокой частотой угрозы прерывания беременности и гестоза, а также репродуктивных потерь.

Практические рекомендации

При применении вспомогательных репродуктивных технологий необходимо учитывать возможность развития СГЯ, как в середине лютеиновой фазы цикла (ранний СГЯ), так и после переноса эмбриона (поздний СГЯ).
Молодые пациентки, со сниженной массой тела, с эндокринным фактором бесплодия должны быть отнесены в группу риска развития СГЯ.
Целесообразно учитывать, что мужское бесплодие и применение схем стимуляции овуляции с агонистами ГнРГ являются фактором риска раннего СГЯ, а наступление многоплодной беременности – позднего синдрома.
Различные факторы риска ранней и поздней форм СГЯ диктуют необходимость дифференцированного подхода к профилактике данного осложнения. Профилактика раннего СГЯ возможна за счет оперативного лечения СПКЯ, оптимизации схем стимуляции овуляции (снижение дозы вводимых гонадотропинов, применение стимуляции овуляции с антагонистами ГнРГ, замена триггера овуляции на агонист ГнРГ). Ключевым методом предупреждения позднего СГЯ является перенос единственного эмбриона.
С целью профилактики тяжелых форм СГЯ целесообразен отказ от переноса эмбриона (криоконсервация всех эмбрионов) при развившемся раннем СГЯ.

Список работ, опубликованных по теме диссертации