Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности 14. 00. 01. акушерство и гинекология

Вид материала

Содержание

Научные руководители
Геннадий Тихонович Сухих
Ольга Федоровна Серова
Общая характеристика работы
Цель исследования
Задачи исследования
Новизна исследования
Практическая значимость
Положения, выносимые на защиту
Апробация работы
Структура и объем диссертации
Содержание работы
Результаты исследования и их обсуждение
Практические рекомендации
Список основных сокращений
Список работ, опубликованных по теме диссертации

Подобный материал:

На правах рукописи

ГЛАДКОВА КРИСТИНА АЛЕКСАНДРОВНА

РОЛЬ СЕНСИБИЛИЗАЦИИ К ПРОГЕСТЕРОНУ

В КЛИНИКЕ ПРИВЫЧНОГО НЕВЫНАШИВАНИЯ БЕРЕМЕННОСТИ

14.00.01. – акушерство и гинекология

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2008

Работа выполнена в Федеральном Государственном Учреждении “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи” в отделении профилактики и лечения невынашивания беременности

^ Научные руководители:

доктор медицинских наук,

профессор Вера Михайловна Сидельникова

доктор медицинских наук,

академик РАМН, профессор ^ Геннадий Тихонович Сухих

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Людмила Евгеньевна Мурашко

(ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий”)

доктор медицинских наук,

профессор ^ Ольга Федоровна Серова

(МОНИИАГ)

Ведущее учреждение: Российский Университет Дружбы Народов.

Защита диссертации состоится «11» ноября 2008г в 13 часов на заседании совета по защите докторских и кандидатских диссертаций Д 208.125.01 при ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И.Кулакова Росмедтехнологий” по адресу 117997,

г. Москва, ул. Академика Опарина, д. 4

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий”

Автореферат разослан «__» _________ 2008г.

Ученый секретарь

диссертационного совета

доктор медицинских наук Е.А. Калинина

^ ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы

Согласно современным представлениям до 80% ранних репродуктивных потерь неясной этиологии обусловлено иммунологическими нарушениями, которые принято подразделять на аллоиммунные и аутоиммунные.

Данное исследование посвящено изучению аутоиммунных механизмов прерывания беременности и в частности антителообразования к прогестерону. Согласно данным американской школы акушеров, занимающихся иммунологией репродукции [Beer A.E., Kwak J.Y.H., 1999], аутоантитела к прогестерону играют негативную роль в генезе привычного невынашивания беременности.

Иммунологическая реакция во время беременности необходима для распознавания материнским организмом чужеродных ему антигенов плода. В результате на системном и локальном уровнях развиваются механизмы иммуносупрессии, необходимые для иммунологической защиты фетоплацентарного комплекса в течение беременности. Одновременно с этим индуцируются механизмы плацентарного иммунотрофизма, способствующие развитию трофобласта и затем плаценты. Причиной репродуктивных потерь иммунологического генеза может явиться нарушение в деятельности одного или нескольких перечисленных компонентов.

В последние годы наибольшее внимание исследователей привлечено к аутоиммунным аспектам репродуктивных потерь.

С общепринятых позиций, под аутоиммунными состояниями понимают ряд симптомов и заболеваний, возникающих вследствие неконтролируемой активности иммунных реакций, направленных против собственных структур организма. В нормальных условиях существует иммунологическая толерантность к собственным клеткам, т.к. в пре- и постнатальном периоде клеточные клоны, возникающие против собственных структур, блокируются или разрушаются. Однако при определенных условиях эта толерантность может нарушаться, что ведет к развитию патологического процесса.

Наличие аутоантител является нормальным физиологическим и жизненно-необходимым компонентом, обеспечивающим существование организма. Аутоиммунная катастрофа возникает в тех ситуациях, когда количество, эпитопная специфичность и аффинность аутоантител превышают допустимые границы.

Аутоантитела обнаруживаются при многих заболеваниях скорее как реальность, чем как причина, тем не менее, при таких заболеваниях как антифосфолипидный синдром, аутоиммунный тиреоидит и др. аутоантитела играют основную патогенетическую роль. Вероятно, понимание механизмов иммунологического взаимодействия во время беременности позволит определить место и роль антителообразования к гормонам в генезе репродуктивных потерь. Считается, что на долю аутоиммунизации приходится до 22% привычного невынашивания беременности иммунного генеза [Malinowski A., Szpakowski M., Zeman K., 1997].

Научные исследования роли антител к стероидам проводились с начала 30 годов ХХ века, когда была сформулирована концепция аллергии на гормоны яичников [Bösze P., 1988]. В дальнейшем, в 70-80 годы прошлого столетия разрабатывались контрацептивные средства на основе моноклональных антипрогестероновых антител [Dalgleish A.G., Kennedy R.C.,1988, Йен С.С.К., Джаффе Р.Б., 1998]. Тем не менее, несмотря на многолетние исследования в этой области успехи создания вакцин на основе прогестерона нельзя признать обнадеживающими.

Более того, появились публикации о роли аутоантител к прогестерону в генезе предменструального синдрома, дисменореи, аутоиммунного дерматита [Rasi A., Khatami A., 2004, Baptist A.P., Baldwin J.L., 2004]. Исследования роли патологической сенсибилизации к прогестерону при привычном невынашивании беременности стали проводиться только в последние годы [Beer A.E., 1999]. При высоком уровне антител к прогестерону могут нарушаться механизмы, обеспечивающие процессы имплантации, формирования трофобласта, развития беременности.

H. Dorsam и соавт. (1997) впервые выделили антипрогестероновые антитела IgM и подробно исследовали их структуру. R.R. Roby и соавт. (2006) определяя с помощью иммуноферментного анализа антитела к прогестерону и эстрадиолу IgG, IgM и IgE, установили высокую частоту наличия аутоантител у пациенток с астмой, мигренями, дерматитом и дисменореей.

В работе A.M. Itsekson и соавт. (2007) на основании трансдермальных тестов, проведенных во II фазу менструального цикла, женщинам с самопроизвольными репродуктивными потерями в анамнезе выявлена сенсибилизация к прогестерону в 69% случаев. По мнению авторов, причинами аутосенсибилизации явились предшествующие репродуктивные потери, а также прием препаратов гестагенового ряда в анамнезе.

Таким образом, возможность как спонтанного, так и индуцированного появления аутоантител к прогестерону делает актуальной изучение проблемы влияния патологической аутосенсибилизации к этому гормону на репродуктивную функцию женщины.

^ Цель исследования

Целью настоящего исследования является оптимизация тактики предгестационной подготовки и ведения беременности у женщин с привычными репродуктивными потерями аутоиммунного генеза с учетом сенсибилизации к прогестерону.

^ Задачи исследования

1. Определить частоту встречаемости аутосенсибилизации к прогестерону у пациенток с привычным невынашиванием беременности.

2. Изучить предрасполагающие факторы, приводящие к развитию сенсибилизации к прогестерону.

3. Провести анализ гинекологической заболеваемости, состояния репродуктивной системы, иммунного статуса у женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону и привычным невынашиванием беременности.

4. Разработать и оценить влияние комплексной предгестационной подготовки на иммунологические, ультразвуковые показатели у женщин с сенсибилизацией к прогестерону.

5. Изучить особенности течения беременности у женщин с сенсибилизацией к прогестерону.

6. На основании полученных результатов разработать тактику ведения беременности у женщин привычны невынашиванием беременности и сенсибилизацией к прогестерону.

^ Новизна исследования

Впервые проведено комплексное обследование пациенток с привычным невынашиванием беременности на наличие аутоантител к прогестерону.

Установлено, что развитию аутосенсибилизации к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности способствуют самопроизвольные и искусственные прерывания беременности в анамнезе, аутоиммунные заболевания, использование в лечении препаратов прогестеронового ряда при предыдущих беременностях.

Выявлены клинические проявления аутосенсибилизации к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности. Вне беременности синдром аутосенсибилизации к прогестерону характеризуется дисменореей, гипоплазией эндометрия, повышением относительного содержания лимфоцитов с фенотипом CD19+5+ в периферической крови.

Наиболее частыми осложнениями течения беременности являются гипоплазия хориона (33%) и плацентарная недостаточность (19,2%).

Полученные данные позволяют более глубоко понять генез прерывания беременности у сенсибилизированных женщин и оптимизировать комплекс мероприятий по подготовке к беременности.

^ Практическая значимость

Установлена целесообразность включения в алгоритм обследования у женщин с потерями беременности в анамнезе определения аутосенсибилизации к прогестерону.

На основании тщательного иммунологического обследования оптимизированы схемы лечения с учетом выявленных нарушений у каждой конкретной больной.

Разработана оптимальная предгестационная подготовка и тактика ведения беременности пациенток с аутосенсибилизацией к прогестерону, включающая использование препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона и дидрогестерона.

Определены критерии эффективности проведенного лечебного воздействия вне и вовремя беременности, включающие нормализацию иммунного, интерферонового статуса, состояния эндометрия, снижения активности аутоантител к прогестерону.

^ Положения, выносимые на защиту:

Аутосенсибилизация к прогестерону выявлена у 42% женщин с привычными репродуктивными потерями и, возможно, является одним из факторов, приводящих к привычному невынашиванию беременности.
Наличие антител к прогестерону клинически проявляется дисменореей, гипоплазией эндометрия во II фазе менструального цикла при нормальном уровне прогестерона в крови. Отмечена эффективность проведения комплексного лечения с использованием препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона, дидрогестерона и иммуномодулирующей терапии в качестве подготовки к зачатию.
У пациенток с аутосенсибилизацией к прогестерону отмечается развитие гипоплазии хориона в I триместре беременности и в ряде случаев плацентарной недостаточности с внутриутробной задержкой развития плода. Адекватная терапия в процессе беременности, с использованием препаратов иммуноглобулина, метилпреднизолона и дидрогестерона, своевременные профилактика и лечение плацентарной недостаточности позволяют добиться рождения жизнеспособных детей в 92,1% случаев.

^ Апробация работы

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на конференции отделения профилактики и лечения невынашивания беременности совместно с лабораторией клинической иммунологии 17.12.2007г и на заседании апробационной комиссии ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий” 24.12.2007г.

Внедрение результатов исследования в практику

Результаты исследования и основные рекомендации, вытекающие из них, используются в отделении профилактики и лечения невынашивания беременности ФГУ “Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий” при обследовании и лечении супружеских пар с привычными потерями беременности, использованы в подготовке образовательных программ для врачей, проходящих обучение на базе Центра, а также семинаров по вопросам привычного невынашивания беременности. По теме диссертации опубликовано 8 печатных работ.

^ Структура и объем диссертации

Диссертация состоит из введения, 6 глав, выводов, практических рекомендаций, изложена на 117 страницах машинописного текста (включая список литературы), работа иллюстрирована 34 таблицами, 2 диаграммами и 3 рисунками. Библиографический указатель включает 183 источников, из них 16 отечественных, 167 иностранных авторов.

^ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

Материалы и методы

Для реализации поставленных задач, с целью проведения скрининга на наличие аутосенсибилизации к прогестерону, нами было проведено обследование 260 женщин, обратившихся за консультацией в научно-поликлиническое отделение ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий” в течение 2004-2007 гг. по поводу привычной потери беременности. Средний возраст пациенток, включенных в исследование, составил 31,2+4,2 лет. Проанализированы анамнестические данные: у 205 (78,9%) женщин имело место привычное невынашивание беременности ранних сроков (2-7 самопроизвольных выкидыша и/или неразвивающихся беременностей в сроках 5-12 недель гестации); у 32 (12,3%) женщин – поздние гестационные потери при сроках 16-24 недель беременности; у 23 (8,8%) –антенатальная гибель плода в анамнезе в сроках 24-38 недель гестации.

Результаты проведенного скрининга: сенсибилизация к прогестерону выявлена у 42% (109) женщин. В 58% (151) случаев аутоантитела к прогестерону не выявлялись.

Таблица 1

Результаты скрининга на наличие аутосенсибилизации к прогестерону

Скрининг	260 пациенток
Отсутствие сенсибилизации к прогестерону	151 (58%)
Сенсибилизация к прогестерону	109 (42%)
IgG	52 (20%)
IgМ	41 (15,8%)
IgM и IgG	16 (6,2%)

После проведенного обследования из 260 женщин были отобраны 89 пациенток в две группы исследования.

Критериями отбора в группы исследования явились: репродуктивный возраст; наличие или отсутствие аутоантител к прогестерону; отсутствие по данным клинико-лабораторного обследования активации бактериально-вирусной инфекции; отсутствие пороков развития матки; отсутствие аномалий кариотипа; возможность проведения обследования и ведения беременности в условиях ФГУ НЦ АГиП.

В соответствии с критериями включения основную группу составили 52 женщины с наличием аутоантител к прогестерону. Группу сравнения составили 37 женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе и отсутствием аутосенсибилизации к прогестерону.

Средний возраст пациенток, включенных в исследование, составил в I группе 31,1+4,3 лет, во II группе – 31,3+4,2 лет.

Все женщины прошли тщательное клиническое и лабораторно-инструментальное обследование, включающие: генетические, иммунологические, вирусологические, гемостазиологические, микробиологические и биохимические методы исследования.

Определение антител к прогестерону проводили методом иммуноферментного анализа (ИФА), разработанным в лаборатории клинической иммунологии ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий.”

На полистирольные микропланшеты (Nunc, Дания) иммобилизовали конъюгат прогестерон-11α-БСА (Michigan Diagnostics, LLC, США) из фосфатно-солевого буферного раствора (ФСБР) при 20±2⁰С в течение 18±2 часов. Перед проведением ИФА образцы сывороток крови разводили 1:100 раствором для разведения (ФСБР, содержащий 0,5% желатина и 0,5% твина-20) и вносили по 100 мкл в лунки планшета с иммобилизированным на поверхности полистирола прогестероном. Инкубировали на встряхивателе при 20±2⁰С в течение 60 минут, отмывали 4 раза ФСБР, содержащим 0,5% твина-20. Затем вносили мышиные моноклональные антитела против иммуноглобулинов М и G человека, конъюгированные с пероксидазой хрена (Sigma, США). После инкубации при 20±2⁰С в течение 60 минут лунки отмывали и добавляли по 100 мкл субстратно-хромогенного раствора, содержащего тетраметилбензидин и перекись водорода. Планшеты инкубировали в течение 15-20 минут, ферментативную реакцию останавливали внесением в лунки по 100 мкл 0,5М H₂SO₄. При постановке исследования использовались положительный и отрицательный контроли. Учет результатов анализа проводили инструментально путем измерения оптической плотности на фотометре “Мultiskan” (Labsystem, Финляндия) при длине волны 450 нм.

Результаты исследования оценивали полуколичественным способом. Пограничное значение (cut-off) определяли как сумму среднего значения оптической плотности отрицательного контроля и трех среднеквадратичных отклонений. Проба считалась слабоположительной при средней оптической плотности, превышающей cut-off до 1,5 – 2 раз, положительной – при превышении cut-off в 2 раза, резкоположительной – в 3 и более раз.

Антитела к хорионическому гонадотропину человека и антифосфолипидные антитела (к кардиолипину, фосфатидилсерину, фосфатидилхолину, фосфатидилэтаноламину) (IgM, IgG) определялись по методикам иммуноферментного анализа, разработанным в лаборатории клинической иммунологии НЦ АГиП.

Исследование клеточного звена иммунитета проводилось выделением лейкоцитов из периферической крови методом градиентного центрифугирования, производилась характеристика субпопуляционного состава лейкоцитов периферической крови методом проточной цитофлуометрии и определение иммуноглобулинов класса G, M, A методом радиальной иммунодиффузии по Манчини. Для определения интерферонового статуса биологическим методом (Григорян С.С., Ершова Ф.И. 1989) использовали препараты цельной крови.

Ультразвуковое исследование, допплерометрия выполнялись с использованием трансабдоминальных и трансвагинальных мультичастотных датчиков с частотой 8-6-4 МГц.

Статистическая обработка полученных данных выполнена на компьютере с помощью электронных таблиц «Microsoft Excel» и пакета прикладного программного обеспечения «Statistics for Windows», версия 7, StatSoft Inc. (США).

Клиническая часть работы выполнена в отделении профилактики и лечения невынашивания беременности (руководитель – профессор В.М. Сидельникова), научно-поликлиническом отделении Центра (руководитель – профессор В.Н. Прилепская). Родоразрешение больных проводилось в I-акушерском отделении Центра (руководитель – профессор Е.А. Чернуха).

Лабораторные методы исследования осуществлялись в следующих подразделениях ФГУ “НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий”: лаборатория клинической иммунологии (руководитель – академик РАМН, профессор Г.Т. Сухих); лаборатория функциональной диагностики (руководитель – профессор В.Н. Демидов); лаборатория генетики (руководитель – профессор В.А. Бахарев); лаборатория микробиологии (руководитель – профессор А.С. Анкирская).

^ Результаты исследования и их обсуждение

В соответствии с поставленными задачами нами был проведен анализ анамнестических данных, результатов клинического, лабораторно-инструментального обследования, течения и исходов беременностей у 89 женщин с привычным невынашиванием беременности.

На основании проведенного сравнительного анализа анамнестических данных нами выявлено, что предшествующие искусственные и самопроизвольные репродуктивные потери, сопровождающиеся иммуногормональным стрессом, могут способствовать синтезу аутоантител, что согласуется с результатами исследования A.M. Itsekson и соавт. (2007).

При анализе соматической заболеваемости пациенток с сенсибилизацией к прогестерону установлено, что аутоиммунизация к прогестерону чаще всего наблюдается у женщин с аутоиммунными заболеваниями, такими как аутоиммунный тиреоидит, АФС, аутоиммунный васкулит. Аутоиммунные заболевания достоверно чаще диагностированы у женщин I группы в 25% случаев по сравнению с 2,7% во II группе (р<0,001).

Принимая во внимание данные литературы о роли аутоантител к прогестерону в генезе дисменореи (Roby R.R., 2006) нами был проведен анализ гинекологической заболеваемости. У женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону выявлен более высокий процент дисменореи и гипоплазии эндометрия, 61,5% и 55,8% соответственно, по сравнению с аналогичными показателями во II группе 35,1% (р<0,05) и 8% (р<0,001). Характерной особенностью пациенток с сенсибилизацией к прогестерону является прием препаратов прогестерона в анамнезе в 76,9% случаев.

Установлено, что при наличии аутосенсибилизации к прогестерону отмечается повышение содержания в периферической крови лимфоцитов с фенотипом CD19+5+, что свидетельствует об активации антителообразования и согласуется с данными A.E. Beer и соавт. (1999).

Доказательством системной аутоиммунной активности является выявление у пациенток с антителами к прогестерону аутосенсибилизации к ХГЧ в 53,8% случаев, АФА – в 55,8%, антител к аннексину – у 9,5% и антител к β2-гликопротеину-I – у 15,4% женщин. В группе сравнения аутосенсибилизация к ХГЧ диагностирована в 21,6% случаев, АФА – в 18,9%, антитела к аннексину выявлены – у 2,7% и антитела к β2-гликопротеину-I – у 8,1% женщин (р<0,05).

Всем пациенткам было проведено тщательное клинико-лабораторное обследование и подготовка к беременности.

Система проводимых реабилитационных мероприятий включала:

нормализацию параметров иммунного и интерферонового статусов, с применением индукторов интерферона, с учетом подбора чувствительности;
подготовку эндометрия, с использованием препаратов гестагенного ряда (дюфастон во II фазу менструального цикла в дозировке 20 мг в сутки) в течение двух менструальных циклов;
в качестве иммуномодулирующей терапии проводилось лечение иммуноглобулином в цикле зачатия на 8-10 день цикла (интраглобин, октагам курсовая доза 5,0-10,0г);
глюкокортикоидную терапию метилпреднизолоном (метипред) 4мг в сутки, начиная со II фазы предполагаемого фертильного цикла, пациенткам с аутосенсибилизацией к прогестерону;
иммуноцитотерапию лимфоцитами мужа или донора на 5-7 день менструального цикла в цикле зачатия (при совместимости супругов по системе HLA по 3 аллелям и отсутствии АФС, в I группе – 10 и во II – 8 пациенткам).

После проведения перечисленных мероприятий в случае нормализации параметров контрольных исследований иммунного, интерферонового статуса и состояния эндометрия беременность разрешалась.

Особенности течения беременности были прослежены у 52 женщин I группы и 37 во II.

Таблица 2

Структура осложнений течения беременности у обследуемых групп женщин

Вид патологии	I группа (n=52)		II группа (n=37)
Вид патологии	абс	%	абс	%
Гипоплазия хориона	17	33,0*	1	2,7
Плацентарная недостаточность	10	19,2**	4	10,8

*р<0,001

**р<0,05

Анализ течения беременности пациенток с сенсибилизацией к прогестерону показал, что, несмотря на проводимую подготовку, профилактику и своевременную терапевтическую коррекцию, наиболее характерным осложнением беременности является гипоплазия хориона в I триместре беременности, которая составила 33% и в дальнейшем определяла формирование плацентарной недостаточности в 19,2% наблюдений (таблица 2). В группе сравнения гипоплазия хориона диагностирована в 2,7%, плацентарная недостаточность в 10,8% наблюдений (р<0,001 и р<0,05).

По видимому, механизм прерывания беременности при сенсибилизации к прогестерону связан с формированием неполноценной первой волны инвазии трофобласта, что клинически проявляется гипоплазией хориона в сроках 5-6 недель беременности.

Опираясь на анализ особенностей течения беременности у пациенток с сенсибилизацией к прогестерону, нами были сформулированы и научно обоснованы принципы ведения беременности, сочетающие эффективность лечения и безопасность для пациентки.

Терапия во время беременности включала в себя:

дидрогестерон (дюфастон) 20-30 мг в сутки с цикла зачатия до 16 недель беременности;
использование глюкокортикоидных препаратов – метилпреднизолон (метипред) в дозе 4-8 мг в сутки в течение всей беременности;
препараты иммуноглобулина, интраглобин, октагам курсовая доза 5,0-10,0г, 3 и более курса в течение беременности (в сроке 7-8 недель беременности, в 24 недели и перед родоразрешением);
иммунотерапию лимфоцитами мужа или донора пациенткам с совместимостью антигенов по системе HLA по 3 и более аллелям и также при гипоплазии хориона (в I группе 22 и во II группе 8 пациенткам);
профилактику и/или комплексную терапию плацентарной недостаточности и гипотрофии плода препаратами актовегин 200 мг – 5,0 мл внутривенно капельно №5-10, инстенон 2,0 мл внутривенно капельно №5-10, пирацетам 20%-5,0 мл внутривенно капельно №5-10, инфезол 500,0 мл внутривенно капельно №5-10;
При клинических проявлениях угрозы преждевременных родов с учетом срока беременности и противопоказаний назначали один из видов токолитической терапии (β-адреномиметики, нифедипин, индометацин и магнезиальная терапия).

На современном этапе изучения аутоиммунных состояний наиболее дискутабельным является вопрос об использовании глюкокортикоидных препаратов, т.к. по данным некоторых исследователей возможно развитие побочных эффектов у новорожденного. В то же время имеются данные [Scott J.R., 1994], свидетельствующие о высокой эффективности глюкокортикоидной терапии в качестве подготовки к беременности и лечения аутоиммунных процессов непосредственно во время беременности за счет снижения антителообразования, угнетения системы комплемента и образования фиксированных и циркулирующих иммунных комплексов. Quenby S. и соавт. (2005) в своем исследовании доказали эффективность предгестационной подготовки с применением преднизолона у пациенток с аутоиммунными нарушениями и высоким уровнем естественных киллерных клеток в эндометрии. В работе П.А. Кирющенкова (2001) доказана высокая эффективность применения глюкокортикоидных препаратов, как в качестве предгестационной подготовки, так и терапии в течение беременности при аутосенсибилизации к ХГЧ.

Также имеются данные об отсутствии неблагоприятного влияния метилпреднизолона на плод и новорожденного. Это связано с рядом факторов:

повышенной способностью материнской плазмы связывать глюкокортикоидные препараты, что ограничивает их перенос через плаценту;
высокой ферментативной активностью плацентарного барьера;
не способностью печени плода реактивировать препарат до конца II триместра.

Еще один дискутабельный вопрос о применении иммуноглобулина в лечении беременных с аутоиммунными нарушениями. Имеются многочисленные данные о том, что большие дозы иммуноглобулина подавляют продукцию аутоантител. Рекомендуемая доза составляет 1г/1кг веса в течение 2-х дней каждого месяца беременности до 36 недель, терапию начинали с ранних сроков беременности, проводимое лечение дало хорошие результаты – все пациентки благополучно завершили беременность. Тем не менее, существует много противников терапии иммуноглобулином и основные положения состоят в следующем:

высокая стоимость препаратов иммуноглобулина;
возможность передачи вирусной инфекции;
существуют осложнения лечения в виде тошноты, головной боли, гипотензии, аллергических реакций вплоть до анафилактического шока;

Несмотря на возражения, интерес к терапии иммуноглобулином чрезвычайно высок. С целью уменьшения побочных эффектов и, что немало важно, стоимости терапии, в настоящее время разрабатываются алгоритмы лечения иммуноглобулином с использованием низких доз. B. Kotlan и соавт. в (2006) успешно проводили лечение пациенток с привычным невынашиванием беременности иммунного генеза внутривенным иммуноглобулином в курсовой дозе 0,5г/кг. В работе R.B Stricker и соавт. (2000, 2005) доказана эффективность низких доз иммуноглобулина в лечении спонтанных репродуктивных потерь аутоиммунного генеза. В исследовании проводилась предгестационная подготовка иммуноглобулином в цикле зачатия, курсовая доза составила 0,2г/кг, затем терапия продолжалась во время беременности ежемесячно до 26-30 недель гестации. На фоне проводимого лечения благополучно беременность завершилась в 95% случаев.

Под влиянием проводимой терапии у пациенток I группы в сроке 8-9 недель беременности, отмечено выраженное снижение активности аутоантител. Антитела к прогестерону определялись только у 42,3% (22) пациенток (р<0,05) I группы (таблица 3).

Таблица 3

Определение аутоантител к прогестерону у пациенток I группы в сроке 8-9 недель беременности

Аутоантитела к прогестерону	I группа до лечения (n=52)		I группа после лечения (n=52)
Аутоантитела к прогестерону	абс	%	абс	%
IgM	19	39,5*	8	15,4
IgG	24	46*	11	21,1
IgM и IgG	9	17,5*	3	5,8

*р<0,05

В 92,1% (82) наблюдениях беременность завершилась рождением жизнеспособного потомства. Таким образом, результаты проведенной работы продемонстрировали сопоставимую эффективность комплексной предгестационной подготовки и лечения в течение беременности, хорошую переносимость препаратов и отсутствие побочных эффектов. Исходы беременностей у наблюдаемых женщин представлены в таблице 4.

Таблица 4

Исходы наблюдаемых беременностей у обследованных женщин

Исходы беременностей	I группа (n=52)		II группа (n=37)
Исходы беременностей	абс	%	абс	%
Неразвивающаяся беременность	2	3,8	2	5,4
Анэмбриония	1	1,9	1	2,7
Антенатальная гибель плода	1	1,9	---	---
Преждевременные роды	3	5,8	1	2,7
Своевременные роды	45	86,6	33	89,2

При доношенном сроке было родоразрешено 78 женщин, преждевременные роды имели место у 4 пациенток.

У 4 женщин в сроке 7-8 недель гестации диагностирована неразвивающаяся беременность (I группа 3,8% (2), II группа 5,4% (2)). Анэмбриония была диагностирована в двух наблюдениях (в каждой группе по 1 случаю). В I группе у 1 (1,9%) женщины произошла антенатальная гибель плода в сроке 28 недель гестации на фоне плацентарной недостаточности тяжелой степени, преэклампсии легкой степени. У пациенток с ранними потерями была диагностирована совместимость супругов по системе HLA более чем по трем локусам, сенсибилизация к ХГЧ, АФА. При ультразвуковом исследовании до наступления неразвивающейся беременности диагностирована гипоплазия хориона. Кариотипирование эмбриона было проведено в 1 случае, кариотип абортуса – 46 ХХ. После удаления остатков плодного яйца была назначена реабилитационная терапия и подготовка к беременности с учетом выявленных нарушений.

У 92,1% (82) женщин исследуемых групп беременность завершилась родами, у 92,3% (48) пациенток в I и 91,9% (34) во II группе соответственно.

Своевременные самопроизвольные роды произошли у 42,7% (38) женщин, в I группе у 22, во II группе у 16. Родоразрешены путем операции кесарево сечение 44,5% (40) женщин (в I группе 23, во II группе 17). Дети в обеих группах родились с массой тела в среднем 3268,1±197,9г, длиной 50,25±1,03см, оценка по шкале Апгар составила 8/9 баллов.

Преждевременно были родоразрешены 3 пациентки в I группе и 1 во II. Причинами преждевременных родов являлись: краевая отслойка плаценты при частичном предлежании в сроке 33-34 недель беременности у 1 (1,9%) пациентки I группы; преждевременное излитие околоплодных вод в сроке 34-35 недель гестации, в I группе у 2 (3,8%) женщин и во II группе у 1 (2,7%). Во всех случаях преждевременных родов родились жизнеспособные дети с оценкой по шкале Апгар 7/8 баллов, средняя масса при рождении составила 2165,5±95,2г, длина 43,75±1,0см.

ВЫВОДЫ

Среди пациенток с привычной потерей беременности сенсибилизация к прогестерону выявлена в 42% случаев. Аутосенсибилизация к прогестерону в основном диагностируется в группе пациенток, у которых выявлены различные аутоантитела (к ХГЧ, тиреоглобулину, АФА).
Предрасполагающими факторами развития аутосенсибилизации к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности в анамнезе являются: отягощенный аллергологический анамнез (25%); самопроизвольные и искусственные (40,4%) прерывания беременности; искусственное прерывание первой беременности (26,9%); прием препаратов прогестеронового ряда при предыдущих беременностях (76,9%).
Вне беременности синдром аутосенсибилизации к прогестерону характеризуется определенными клиническими и иммунологическими изменениями: дисменорея (61,5%); гипоплазия эндометрия (55,8%); повышение относительного содержания лимфоцитов с фенотипом CD19+5+ (42,3%) в периферической крови.
Проведение соответствующей предгестационной подготовки, которая должна включать в себя нормализацию параметров иммунного и интерферонового статусов, снижение уровня CD19+5+ в периферической крови, нормализацию толщины эндометрия, путем применения дидрогестерона и иммуномодуляторов способствовало более благополучному течению беременности.
На фоне проводимой прегравидарной подготовки и профилактики плацентарной недостаточности течение беременности при аутосенсибилизации к прогестерону характеризуется высокой частотой развития гипоплазии хориона (33%) и развитием плацентарной недостаточности (19,2%).
Терапия, проводимая у беременных с сенсибилизацией к прогестерону, должна носить комплексный и дифференцированный характер с использованием метилпреднизолона и препаратов иммуноглобулина, необходимо своевременно проводить профилактику и лечение плацентарной недостаточности. Своевременная диагностика и комплексная терапия у женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону и привычным невынашиванием беременности способствовали рождению жизнеспособных детей в 92,1% случаев.

^ ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

В алгоритм обследования женщин с привычными потерями беременности, отягощенным аллергологическим анамнезом следует включить обследование на наличие антител к прогестерону.
При выявлении антител к прогестерону предгестационная подготовка включает в себя коррекцию иммунного статуса и подготовку эндометрия препаратами иммуноглобулина, дидрогестерона, а также назначение метилпреднизолона, начиная со II фазы предполагаемого фертильного цикла. Применение препаратов натурального прогестерона нецелесообразно в связи с возможностью усиления сенсибилизации к прогестерону.
Во время беременности необходимо продолжить проводимую глюкокортикоидную терапию метилпреднизолоном (4-8мг/сут.), проводить курсы внутривенного введения иммуноглобулина (курсовая доза 5-10г, минимум 3 курса в течение беременности), в I триместре беременности прогестероновую поддержку осуществлять препаратом дидрогестерона (20-30мг/сут.) до 16 недель беременности.
У беременных женщин с аутосенсибилизацией к прогестерону необходимо проводить профилактику плацентарной недостаточности, начиная с I триместра беременности.

^ СПИСОК ОСНОВНЫХ СОКРАЩЕНИЙ

АФА антитела к фосфолипидам

АФС антифосфолипидный синдром

ВА волчаночный антикоагулянт

ХГЧ β2 субъединица хорионического гонадотропина человека

CD кластер дифференцировки

HLA лейкоцитарные антигены человека

Ig иммуноглобулин

^ СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гладкова, К.А. Сенсибилизация к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности первого триместра [Текст] / К.А. Гладкова, И.В. Менжинская // Мать и дитя: материалы VII Рос. науч. форума. – 2005. – С. 48.

2. Гладкова, К.А. Сенсибилизация к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] / К.А. Гладкова, И.В. Менжинская // Мать и дитя: материалы VIII Рос. науч. форума. – 2006. – С. 69.

3. Гладкова, К.А. Аутосенсибилизация к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] / К.А. Гладкова // Первый международный конгресс по репродуктивной медицине. – 2006. – С.203-204.

4. Гладкова, К.А. Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] / К.А. Гладкова, И.В. Менжинская, В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих // Проблемы репродукции. – 2007. – №6. – С. 95-99.

5. Гладкова, К.А. Аутосенсибилизация к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] / К.А. Гладкова, И.В. Менжинская // Мать и дитя: материалы IX Рос. науч. форума. – 2007. – С. 51.

6. Привычное невынашивание беременности. Антитела к прогестерону [Текст] / В.М. Сидельникова, К.А. Гладкова // Акушерство: национальное руководство под ред. Э.К. Айламазяна, В.И. Кулакова, В.Е. Радзинского, Г.М. Савельевой – 2007. – С. 362.

7. Антипрогестероновые антитела в клинике привычного невынашивания беременности [Текст] / И.В. Менжинская, К.А. Гладкова, В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих // Иммунология. – 2008. – №1. – С. 34-37.

8. Антитела к прогестерону у женщин с привычным невынашиванием беременности [Текст] / И.В. Менжинская, К.А. Гладкова, В.М. Сидельникова, Г.Т. Сухих // Аллергология и иммунология. – 2008. – том 9. – №1. – С.89.

Blog

Роль сенсибилизации к прогестерону в клинике привычного невынашивания беременности 14. 00. 01. акушерство и гинекология

Содержание