Geum.ru

Реализация репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников и перитонеальном эндометриозе с использованием оперативной лапароскопии и экстракорпорального оплодотворения 14. 01. 01 Акушерство и гинекология

Вид материалаАвтореферат

Содержание


Практические рекомендации
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Список сокращений
КЦ - кломифена цитрат ЛГ
ТТГ - тиреотропный гормон Т
Подобный материал:
1   2   3

50%

50-

41,7%

27,3%


25-


22,7%

16,7%




До операции

После операции


Группа IБ - 12 больных с двухсторонними эндометриомами > 5 см в диаметре, для лечения которых использовали методику фенестраци ЭКЯ;




- Группа IIБ - 22 больные с двухсторонними эндометриомами, среди которых у 15 женщин

двухсторонние ЭКЯ были < 5 см в диаметре, а у 7 остальных эндометриома одного из яичников была менее 5, а другого – более 5 см в диаметре. При оперативном лечении больных этой группы использовали методику фенестрации ЭКЯ.



-Группа IIIБ - 18 больных с двухсторонними эндометриомами < 5 см в диаметре, для лечения которых применяли только метод «классической» резекции ЭКЯ с вылущиваем капсулы и обработкой всего ложа энуклеируемой кисты.





Рис. 6. Показатели ингибина В до- и после оперативного лечения двухсторонних эндометриоидных кист яичников.

При анализе этих данных с целью уточнения связи между вероятностью снижения ингибина и типом оперативного лечения ЭКЯ было установлено, что относительный риск выраженного снижения (в послеоперационном периоде) уровня этого маркера при использованием метода резекции вместо фенестрации составляет величину RR=2,6 (р<0,05). Полученные результаты позволяют заключить, что вероятность редукции фолликулярного резерва у оперируемых по поводу ЭКЯ больных ассоциируется не только с исходным наличием двухсторонних крупных эндометриом, но и с использованием для их хирургического лечения метода резекции.

Заслуживает внимания, что среди оперированных на обоих яичниках пациенток при наличии у них нормальных значений ингибина В частота наступления беременности составляла 16,7%, тогда как у пациенток с низким уровнем ингибина В показатель ЧНБ оказывался в три раза ниже (4,5%). Эти данные указывают на то, что среди больных, оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ, выявление после операции низких значений ингибина В фактически нивелирует вероятность восстановления естественной фертильности. С учетом того, что аномальному снижению ингибина В способствует, как указывалось выше, применение при лечении двухсторонних ЭКЯ метода их резекции, обоснованной представляется целесообразность использования методики Koninckx P.R. и Barlow D. (1998), заключающейся в фенестрации эндометриомы.

Оценка результатов ЭКО у больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием, оперированных в прошлом по поводу перитонеального эндометриоза и/или эндометироидных кист яичников.

При изучении результатов ЭКО у инфертильных пациенток, оперированных в прошлом по поводу эндометироз-ассоциированного бесплодия, была установлена зависимость эффективности данной процедуры от уровня общ.Т (рис. 7). Низкие результаты ЭКО по показателям частоты бедного ответа, ЧНБПЭ и ЧИ были зарегистрированы среди пациенток с низким общ.Т, не получавших в стимулированных циклах ТСП. Дополнительное назначении ТСП в программе ЭКО больным с низким общ.Т достоверно улучшало результаты лечения.


%



Пациентки с нормальным уровнем общ.Т

Пациентки с низким уровнем общ.Т


Не получавшие ТСП

Получавшие ТСП


57%
60-




50-


40-


32,1%

33,3%


25,0%
30-


21,1%


14,3%
20-


13,9%

12,7%


8,8%
10-




-частота имплантации, %

- ЧНБПЭ, %

- частота бедного ответа, %



Рис. 7. Результаты использования ЭКО в сравнивавшихся группах больных с ПЭ.


Заметно более низкие показатели ЧНБПЭ и ЧИ у больных с низким общ.Т явно свидетельствует об ослаблении в условиях гипоандрогенного состояния имплантационных возможностей переносимых эмбрионов. Причины этого могут быть связаны с нарушением созревания ооцитов в условиях недостаточности физиологических эффектов тестостерона при его дефиците, на что указывают в своих исследованиях ряд специалистов (Mc Gee E. et al., 2000; Rodriques S. et al., 2008). Данное предположение согласуется с нашими наблюдениями, согласно которым назначение пациенткам со сниженным общ.Т препаратов тестостерона на этапе стимуляции суперовуляции приводило к улучшению показателя ЧНБПЭ и ЧИ при одновременном уменьшении частоты бедного ответа. Эти результаты подтверждают концепцию о неблагоприятном влиянии гипоандрогенного состояния на эффективность ЭКО и обосновывают целесообразность дополнительного назначения ТСП в программах ЭКО пациенткам с низким уровнем общ.Т.

При уточнении вероятных причинных факторов снижения общ.Т было установлено, что у пациенток с признаком дефицита яичниковых андрогенов длительность периода между предшествовавшим хирургическим лечением эндометриоз-ассоциированного бесплодия и моментом проведения ЭКО была в среднем на полтора-два года больше. Это наблюдение позволяет предположить, что более позднее обращение для лечения с применением ЭКО может иметь своим последствием увеличение частоты рецидивов ПЭ, которые способствуют тенденции к снижению уровня общ.Т до низких значений из-за возобновившейся повышенной ароматазной активности во вновь образовавшихся патологических очагах.

Заслуживает внимания и тот факт, что среди наблюдавшихся нами 47 пациенток с низкими значениями общ.Т насчитывалось 18 (38,3%) больных, перенесших в прошлом двухсторонние вмешательства на яичниках по поводу ЭКЯ. Таким образом, оперативные вмешательства, травмирующие ткани яичника (в особенности при операциях на обоих яичниках) являются не только «признанным» фактором риска редукции фолликулярного резерва (Корсак В.С. с соавт., 1996), но и, как показывают наши наблюдения, в ряде случаев значительно уменьшают стромальную ткань яичников, являющуюся источником образования яичниковых андрогенов.

Представленные данные указывают на то, что падению общ.Т до низких значений после хирургического лечения эндометриоза способствует, во первых, затягивание с переходом к лечению бесплодия с применением ЭКО (это обусловливает нарастание частоты рецидивирования патологического процесса, провоцирующего гипоандрогению). Во-вторых, гипоандрогения при ПЭ может быть следствием выполнения двусторонних вмешательств на яичниках при наличии у больной двухсторонних ЭКЯ, поскольку при таких операциях (в особенности при «традиционной» резекции эндометриом) велик риск избыточной редукции стромальной яичниковой ткани, продуцирующей андрогены.

Согласно нашим наблюдениям, все случаи снижения ингибина В имели место только в группе пациенток, оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ. Так, среди пациенток со сниженным уровнем ингибина В у 86,7% одновременно отмечался и низкий (<1 нмоль/л) уровень общ.Т. Проведенные расчеты относительного риска ослабления андрогенсекретирующей функции яичников при снижении их овариального резерва (в контингенте из 23 оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ) показали, что такой риск составляет величину RR=3,5 (р<0,05). Это означает, что у оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ женщин с признаком редукции овариального резерва (ингибин В < 40 пг/мл) вероятность снижения общего тестостерона превышает таковую у пациенток с сохранным овариальным резервом в 3,5 раза. Полученные данные указывают на неблагоприятные последствия для андрогенсекретирующей функции яичников двухсторонних операций на яичниках по поводу ЭКЯ, сопровождающихся в большом проценте и числе случаев признаками снижения овариального резерва.

Оценка зависимости результатов ЭКО от состояния овариального резерва подтвердила факт негативного влияния снижения уровня ингибина В (<40 пг/мл) на частоту наступления беременности в первой попытке ЭКО. Это заключение обусловлено нашими наблюдениями, согласно которым у пациенток с нормальными значениями ингибина В частота наступления беременности оказывалась вдвое выше, чем у женщин с низкими значениями определявшегося маркера овариального резерва – 28,1% против 13,3%. Статистическая обработка этих данных показала, что относительный риск сохранения бесплодия в первой попытке ЭКО у пациенток со сниженным уровнем ингибина В (в сравнении с аналогичными больными с нормальными значениями ингибина В) составляет величину RR=3,1 (р<0,05).

Необходимо подчеркнуть, что у женщин с одновременным снижением уровней общ.Т и ингибина В эффективность ЭКО оказывалась такой же низкой, как и у оперированных по поводу СПКЯ (на двух яичниках) больных с сочетанными признаками дефицита общ.Т и редукции овариального резерва, причем независимо от того, применялся или нет ТСП в стимулированных циклах ЭКО. Эти наблюдения позволяют заключить, что ожидаемый позитивный эффект на показатели эффективности ЭКО препаратов тестостерона, назначаемых оперированным по поводу эндометриоза пациенткам с низким общ.Т, реализуется в основном в тех случаях, когда гипоандрогенное состояние не сочетается с очевидными признаками снижения овариального резерва, подтверждаемыми при оценке уровня ингибина В.

Представленный в работе материал позволяет заключить, что выполненные исследования способствуют объяснению механизмов инфертильности при СПКЯ и ПЭ, связанных не только с самими этими заболеваниями, но и с последствиями их хирургического лечения. Полученные при выполнении работы результаты и сформулированные на их основе практические рекомендации определяют новые подходы к лечению бесплодия при этих заболеваниях как на этапе применения хирургических методов восстановления естественной фертильности, так и при использовании ЭКО. Таким образом, выполненная работа имеет очевидное прикладное значение, обеспечивающее решение проблемы повышения эффективности комплексного (эндохирургического + ЭКО) лечения бесплодия, ассоциируемого с СПКЯ и с изучавшимися формами эндометриоза.


Выводы
    1. Эффективность одно- и двухсторонних вмешательств на яичниках, используемых для преодоления ановуляторного бесплодия у кломифенрезистентных пациенток с СПКЯ, является сопоставимой и обеспечивает наступление беременности у 34,5% и 36,5% больных, соответственно.
    2. Применение стимуляторов овуляции (кломифенцитрата и рФСГ) у оперированных по поводу СПКЯ больных с сохраняющейся ановуляцией обеспечивает более высокую суммарную частоту наступления беременности у пациенток с одним резецированным яичником: 55,2% против 49% у больных, перенесших двустороннее вмешательство.
    3. У пациенток с СПКЯ после выполнения двухсторонней резекции яичников в 35,6% случаев выявлены признаки ослабления андрогенсекретирующей функции яичников (уровень общ.Т ниже 1,0 нмоль/л) и признак редукции фолликулярного резерва (ингибин В < 40 пг/мл) у 10%. Среди пациенток после одностороннего вмешательства таких случаев не наблюдается. При снижении общ.Т до уровня меньше 1 нмоль/л, относительный риск сохранения бесплодия в послеоперационном периоде носит достоверный характер и составляет величину RR=2,7. А при снижении ингибина В < 40 пг/мл такой риск возрастает до значения RR=4,8.
    4. Эффективность преодоления эндометриоз-ассоциированного бесплодия при использовании хирургических методов определяется стадией и особенностями локализации патологического процесса. При III-IV степени ПЭ по классификации АFS и/или наличии двухсторонних ЭКЯ частота наступления беременности в течение 1 года после операции составляет не более 10–15%, тогда как при I – II стадиях ПЭ и/или односторонних ЭКЯ этот показатель приближается к 35-40%.
    5. Среди пациенток с бесплодием при III–IV стадиях ПЭ выявлено до 46,5% больных со значениями общ.Т менее 1 нмоль/л. В этой группе хирургическое лечение ПЭ способствует возрастанию значений общ.Т до средненормативных. Выявление на втором месяце после хирургического лечения ПЭ или ЭКЯ значений общ.Т ≤ 1нмоль/л является достоверным фактором риска (RR=1,4) сохранения бесплодия в послеоперационном периоде.
    6. Низкие значения ингибина В после хирургического лечения двухсторонних ЭКЯ могут быть связаны как с крупными размерами (> 5 см в диаметре) эндометриом, так и с использованием «традиционной» техники энуклеации кисты с вылущиванием ее капсулы. Наличие признака редукции фолликулярного резерва после оперативного лечения двухсторонних ЭКЯ в 4 раза снижает вероятность наступления спонтанной беременности.
    7. На терапевтический потенциал процедуры ЭКО, назначаемой пациенткам, оперированным в прошлом по поводу СПКЯ или ПЭ, оказывает влияние особенности их андрогенного статуса. Низкие значения общ.Т ассоциируются как с ухудшением параметров стимулированных циклов, так и со снижением показателей эффективности ЭКО.
    8. Назначение ТСП оперированным по поводу СПКЯ или эндометриоза пациенткам с низкими значениями общ.Т потенцирует эффект индукторов овуляции, обеспечивая восстановление параметров стимулированных циклов и показателей эффективности ЭКО до уровня, регистрируемого у больных со средне нормативными значениями общ.Т.
    9. Позитивный эффект ТСП на результаты ЭКО у пациенток с низким уровнем общ.Т нивелируется при наличии у таких больных признаков редукции овариального резерва (ингибин В < 40 пг/мл). В контингенте оперированных по поводу СПКЯ такие случаи наблюдаются исключительно среди женщин с двумя резецированными яичниками, а в контингенте оперированных по поводу эндометриоза – среди пациенток, оперированных по поводу двухсторонних ЭКЯ.



Практические рекомендации
  1. При использовании клиновидной резекции яичников как метода преодоления ановуляторного бесплодия при СПКЯ, назначаемого кломифенрезистентным пациенткам, целесообразно вместо «классического» двухстороннего вмешательства на яичниках выполнять операцию только на одном из них.

Преимущества односторонней резекции яичниковой ткани заключаются в следующем:

—полностью устраняется вероятность индукции ятрогенной (хирургической) менопаузы и минимизируется редуцирующий эффект оперативного вмешательства на овариальный (фолликулярный) резерв;

—исключается риск избыточного подавления андрогенсекретирующей функции яичников, затрудняющий в послеоперационном периоде успешное использование индукторов овуляции как при попытках восстановления естественной фертильности, так и при контролируемой стимуляции яичников в программе ЭКО.
  1. При хирургическом лечении двухсторонних ЭКЯ любых размеров предпочтительно использовать вместо «традиционного» вылущивания кист методику их фенестрации с промыванием кистозной полости и биполярной коагуляцией только визуально обнаруживаемых патологических очагов на внутренней поверхности капсулы кисты. Такой подход обеспечивает не только повышение эффективности хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия при двухсторонних ЭКЯ, но и оказывает менее выраженное редуцирующее влияние на фолликулярный резерв, что создает более благоприятный фон для реализации терапевтического потенциала ЭКО у женщин с сохраняющимся бесплодием после хирургического лечения эндометриоза яичников.
  2. У пациенток, оперированных по поводу как СПКЯ, так и ПЭ с целью восстановления естественной фертильности, целесообразно измерять уровень общего тестостерона и ингибина В на 2–3 месяце после выполненного вмешательства. При выявлении низких значений общ.Т. (<1 нмоль/л) и/или ингибина В (<40 пг/мл) предпочтительным является отказ от выжидательной тактики и проведение ЭКО.
  3. У пациенток, оперированных по поводу эндометриоз-ассоциированного бесплодия и сохраняющих на 2–3 месяце после операции значения общ.Т > 1 нмоль/л, при ожидании спонтанной беременности следует отслеживать динамику общ.Т с 3-,4–х месячными интервалами. При снижении общ.Т на величину >10% от его уровня на 2–3 месяце после операции целесообразно рекомендовать ЭКО. Во всех остальных случаях продолжительность выжидательной тактики после хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия допустимо ограничивать 1 годом, после чего при сохраняющейся инфертильности так же необходимо рекомендовать ЭКО.
  4. Перед началом использования процедуры ЭКО у больных, оперированных по поводу СПКЯ или эндометриоза целесообразно измерять уровень общего тестостерона и ингибина В. Больным с общим тестостероном < 1 нмоль/л рекомендуется назначать на этапе стимуляции овуляции ТСП.
  5. При выявлении признаков снижения резервных возможностей яичников (ингибин В < 40 пг/мл по данным предварительного обследования), сочетающихся со значениями общ.Т <1 нмоль/л, у пациенток оперированных по поводу СПКЯ или двухсторонний ЭКЯ целесообразно своевременно переходить к использованию модификации ЭКО с донорскими ооцитами.



СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
  1. Краснопольский В.И., Горский С.Л. Влияние хирургического лечения эндометриоза яичников на фертильность и уровень общего тестостерона у больных с эндометриоз-ассоциированным бесплодием. //Российский вестник акушера- гинеколога. -2009.-№2.-С.49-53.
  2. Краснопольский В. И., Горский С. Л. Влияние хирургического лечения наружного генитального эндометриоза на фертильность и уровень общего тестостерона у больных с эндометриозассоциированным бесплодием  //Акушерство и гинекология. –2009. –№ 3. –С.49-52.
  3. Краснопольский В.И., Горский С.Л. Влияние хирургического лечения эндометриоидных кист яичников на фертильность и уровень общего тестостерона. //Материалы 19-й Международной конференции Российской ассоциации репродукции человека репродуктивные технологии сегодня и завтра. Иркутск, 2009.- С. 73
  4. Краснопольский В.И., Горский С.Л. Влияние хирургического лечения эндометриоидных кист яичников на фолликулярный резерв при эндометриоз-ассоциированном бесплодии. //Российский вестник акушера-гинеколога.-2009.-Т.9.-№5.-С.60-64.
  5. Попов А.А., Горский С.Л.., Мананникова Т.Н. Лапароскопическое лечение ретроцервикального эндометриоза. //Материалы 5 Международного конгресса. Иокагама. Япония. – 1996. С.89
  6. Попов А.А., Горский С.Л., Мананникова Т.Н., Шагинян Г.Г. Лапароскопия в лечении ретроцервикального эндометриоза. //Материалы 2-го Российского форума «МАТЬ И ДИТЯ». Москва.- 2000.-С.269.
  7. Попов А.А., Горский С.Л., Мананникова Т.Н., Шагинян Г.Г., Коваленко Н.В. Лапароскопия в лечении ретроцервикального эндометриоза. Медико-социальные аспекты репродуктивного здоровья женщин. //Москва: Аcademia/,- 2000.- С.204-207.
  8. Попов А.А., Горский С.Л., Мананникова Т.Н., Шагинян Г.Г., Мачанските О.В. Лапароскопия и гистероскопия в подготовке пациенток к экстракорпоральному оплодотворению. //Эндоскопия в гинекологии. Под ред. В.И.Кулакова, Л.В. Адамян. М. -1999. -С.187-188.
  9. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горский С.Л. Новые подходы к восстановлению естественной фертильности при синдроме поликистозных яичников и их влияние на терапевтический потенциал ЭКО. //Акушерство и гинекология. –2008. –№ 2. –С.50–55.
  10. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горский С.Л. Новые подходы к повышению эффективности ЭКО у больных с ослабленной андрогенсекретирующей функцией яичников, вызванной оперативным вмешательством при лечении синдрома поликистозных яичников. //Материалы регионального научного форума «Мать и дитя». – Сочи, 2008. –С.154.
  11. Краснопольская К.В., Горский С.Л., Митюшина Н.Г., Кабанова Д.И. Новые подходы к повышению эффективности ЭКО при эндометиоз-ассоциированном бесплодии. //Российский вестник акушера- гинеколога. – 2009. -№1. –С.53-57.
  12. Краснопольский В.И.. Буянова С.Н., Попов А.А., Горский С.Л. Особенности ретроцервикального эндометриоза. //Материалы 5 Международного конгресса. Иокагама, 1996.- С.185
  13. Краснопольская К.В., Горский С.Л., Кабанова Д.И., Крстич Е.В. Применение ингибиторов ароматазы в программах ВРТ (клиническая лекция). //Проблемы репродукции. -2009. -№4. –С.40-44.
  14. Краснопольский В.И., Горский С.Л., Кабанова Д.И. Состояние фолликулярного резерва и андрогенсекретирующей функции яичников после хирургического лечения бесплодия при синдроме поликистозных яичников. //Российский вестник акушера- гинеколога. – 2009. –Т.9. -№5. –с.26-30.
  15. Краснопольская К.В., Булычева Е.С., Горский С.Л. Характер изменений андрогенсекретирующей функции яичников после хирургического лечения синдрома поликистозных яичников и его влияние на эффективность последующего экстракорпорального оплодотворения. //Акушерство и гинекология. – 2009. -№1. –С.49-52.
  16. Мачанските О.В., Горский С.Л., Мананникова Т.Н. Эндоскопическая хирургия в подготовке пациенток к экстракорпоральному оплодотворению и переносу эмбрионов. //Российский вестник акушера- гинеколога. -2001. -№2. -C.25-28.
  17. Krasnopolsky V.I., Gorsky S.L. New approaches to increase efficiency of IVF at endometriosis associated Infertility.//18th Annual Congress of the European Society of Gynaecological Endoscopy. Florence, 2009. Р. 253
  18. Krasnopolskaya K.V., Gorsky S.L., Manannikova T.N., Shahinian G.G. Laparoscopic surgery in the preparation of the patients for assisted reproductive technolody.// Journal of obstetric & womens diseases. 1999.-vol. XLVIII// Book of abstract.// The VII-th Baltic Sea Congress on Obstetrics end Gynecology.// Saint-Petersburg,-1999. -Р.125.
  19. Machanskite O.V., Gorsky S.L., Manannikova T.N., Shahinian G.G. Endoscopic surgery before IVF – programe.// European journal of obstetric and gynecology and reprodactive biology. -2000. -Vol.86. Supplement, -P. 87.



СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ


а-ГнРГ - агонист (аналог) гонадотропинрелизинг гормона

AFS - Американское Общество Фертильности (American Fertility Society)

ДЭА-С - дегидроэпиандростерон-сульфат

КЦ - кломифена цитрат

ЛГ - лютеинизирующий гормон

Методы ВЕФ - методы восстановления естественной фертильности

Общ. Е2 - общий эстрадиол

Общ. Т - общий тестостерон

ПЭ - перитонеальный эндометриоз

СГЯ - синдром гиперстимуляции яичников

СПКЯ - синдром поликистозных яичников

ТТГ - тиреотропный гормон

Т3 - трийодтиронин

Т4 - тироксин

УЗИ - ультразвуковое исследование

ФСГ - фолликулостимулирующий гормон

рФСГ - рекомбинантный ФСГ

ХГ - хорионический гонадотропин

чМГ - человеческий менопаузальный гонадотропин

чХГ - человеческий хорионический гонадотропин

ЧИ - частота имплантации

ЧНБ - частота наступления беременности

ЧНБПЭ - частота наступления беременности на перенос эмбрионов

ЧНБСЦ - частота наступления беременности на стимулированный цикл

ЭКО - экстракорпоральное оплодотворение

ЭКЯ - эндометриоидные кисты яичников

ТСП - тестостерон-содержащий препарат

ЦВГ - Центральный военный госпиталь