Реализация репродуктивной функции при синдроме поликистозных яичников и перитонеальном эндометриозе с использованием оперативной лапароскопии и экстракорпорального оплодотворения 14. 01. 01 Акушерство и гинекология
| Вид материала | Автореферат |
- Синдром гиперстимуляции яичников в программе экстракорпорального оплодотворения. Клиническое, 882.52kb.
- Макарищев Алексей Яковлевич клиническое значение сосудистого эндотелиального фактора, 770.69kb.
- Молекулярно-генетические аспекты формирования эндокринно-метаболических нарушений при, 282.99kb.
- Новицкая Наталья Александровна Течение беременности и перинатальные исходы после экстракорпорального, 304.17kb.
- Восстановление фертильности у женщин с ожирением при синдроме поликистозных яичников, 261.85kb.
- Дифференцированный подход к лечению больных с различными клиническими фенотипами синдрома, 1067.56kb.
- Экспрессия эстрогеновых и прогестероновых рецепторов в яичнике при синдроме поликистозных, 155.67kb.
- Методы видеолапароскопической хирургии в восстановлении менструальной и репродуктивной, 55.16kb.
- Оптимизация программы экстракорпорального оплодотворения и переноса эмбрионов с учетом, 331.88kb.
- Бесплодие у женщин позднего репродуктивного возраста: принципы диагностики и лечения, 587.77kb.
Рис.1. Порядок и характер выполнявшихся исследований.
Хирургическое лечение СПКЯ и ПЭ выполняли в условиях лапароскоскопии с применением аппаратупы фирм “Storz” и “Wizap” под эндотрахеальным наркозом.
У пациенток с СПКЯ яичник фиксировали и производили клиновидную резекцию, уменьшая объем яичника до нормальных размеров. После удаления «избыточной» ткани яичника (обычно около 2/3
его объема) ложе раны коагулировали с целью гемостаза. У 104 пациенток описываемая операция была выполнена на обоих яичниках, у 58 – только на одном.
У пациенток с ПЭ эндометриоидные гетеротопии на брюшине удаляли острым путем (с последующей обработкой ложа имплантата биполярным коагулятором) или осуществляли их деструкцию с помощью электротермокоагулятора. При наличии ЭКЯ выполняли два типа операций:
1) кисту удаляли путем вылущивания вместе с капсулой и коагулировали ее ложе (Ищенко А.И с соавт, 2002);
2) выполняли фенестрацию кисты с последующим тщательным промыванием и разрушением (биполярным коагулятором) визуально определяемых локальных патологических очагов на внутренней поверхности капсулы (Koninckx P.R., Barlow D., 1998).
Первый тип операции использовали только при размерах ЭКЯ менее 5 см в диаметре, второй – при кистах < и > 5 см в диаметре. При выявлении сопутствующей патологии малого таза выполняли соответствующее хирургическое лечение: сальпингоовариолизис, фимбриопластику, удаление мелких субсерозных миом и параовариальных кист. Проходимость маточных труб определяли интраоперационно при помощи хромопертубации.
Период ожидания спонтанной беременности после операции составлял один год при условии нормализации менструальной и овуляторной функций. При отсутствии овуляции в течение 3 месяцев после операции дополнительно и последовательно применяли индукторы овуляции - кломифен-цитрат (КЦ) и рФСГ - каждый не более 3 циклов по общепринятым методикам. При сохранении ановуляции пациенткам рекомендовали ЭКО. Процедуру ЭКО также назначали пациенткам с восстановленной на фоне индукторов фолликулогенеза овуляторной функцией, но с сохраняющимся бесплодием.
На втором этапе у инфертильных пациенток, оперированных в прошлом по поводу СПКЯ (n=114) и ПЭ (n=104), оценивали эффективность ЭКО. При этом уточняли:
— зависимость результатов ЭКО от состояния фолликулярного резерва и уровня общ.Т;
— вероятные причины редукции овариального резерва и снижения уровня общ.Т в послеоперационном периоде;
— влияние ТСП на показатели эффективности ЭКО у пациенток с гормональными признаками дефицита яичниковых андрогенов после выполненных вмешательств по поводу СПКЯ или ПЭ (ЭКЯ).
Процедуру ЭКО выполняли в ее стандартном варианте (Леонов Б.В., Кулаков В.И., 2000; Краснопольская К.В., 2003) c использованием длинного протокола стимуляции с агонистами ГнРГ и гонадотропинами. У части больных с признаками ослабления андрогенсекретирующей функции яичников (с общ.Т < 1 нмоль/л) на этапе стимуляции суперовуляции дополнительно использовали ТСП, представлявший водно-спиртовый гель 1% тестостерона.
При оценке результатов лечения с применением ЭКО уточняли число дней стимуляции, количество израсходованного ФСГ (в том числе в составе препаратов чМГ), частоту бедного ответа (созревание <4 фолликулов диаметром ≥ 16 мм к дню введения хорионического гонадотропина), частоту «паразитарных» пиков ЛГ, число созревших ооцитов и полученных из них эмбрионов хорошего качества, частоту наступления беременности на стимулированный цикл и перенос эмбрионов (ЧНБСЦ, ЧНБПЭ), частоту имплантации переносимых эмбрионов (ЧИ).
Методы статистического анализа
В процессе аналитической обработки полученных результатов при сравнении средних двух групп количественных показателей использовали стандартный критерий Стьюдента (стандартный t-тест). При анализе изменений, регистрировавшихся индивидуально у одних и тех же больных, использовали парный критерий Стьюдента (парный t-тест). В том и другом случае различия между сравнивавшимися совокупностями расценивали как достоверные при критическом значении t, соответствовавшем 95% доверительному интервалу (р 0,05).
При оценке достоверности различий между сопоставляемыми группами по качественным признакам использовали непараметрический критерий 2 (Пирсона), рассчитываемый на основе анализа сопряженности наблюдаемых и ожидаемых чисел. Статистически значимыми считали отличия при р 0,05, что соответствовало значениям 2 3,841 при числе степеней свободы ν = 1.
Для оценки влияния тех или иных качественных признаков на вероятность анализируемых осложнений рассчитывали показатели RR (relative risk – относительный риск) и OR (Оdds ratio – отношение шансов). Достоверность этих показателей уточняли на основании оценки границ их 95% доверительных интервалов (CI – confidence interval). Величины RR и OR рассматривали как статистически значимые, если 95% CI не включал величину 1,0.
При компьютерных расчетах использовали программу «Биостат».
Результаты исследования и их обсуждение
Исследование зависимости результатов хирургического лечения бесплодия при СПКЯ от объема выполненного вмешательства.
При сопоставлении результатов оперативного лечения СПКЯ, не дополнявшегося индукторами овуляции, не было отмечено достоверных различий эффективности одно- и двухсторонних резекций яичников по критериям частоты восстановления овуляции (58,6% и 62,5%) и наступления беременности (34,2% и 36,5%) в течение одного года после операции (рис.2). Дополнительное использование индукторов овуляции заметно увеличило в сравнивавшихся группах частоту восстановления овуляции и спонтанной беременности, причем среди пациенток с одним оперированным яичником частота восстановления овуляции и наступления беременности оказалась выше на, соответственно, 10,6% и 6,2% (рис.2).
При анализе этих данных можно заключить, что, хотя эффективность самого хирургического вмешательства в обеих группах была практически одинакова, все же имела место тенденция к более выраженному улучшению результатов при назначении индукторов овуляции пациенткам, перенесшим именно одно-, а не двухстороннее вмешательство на яичниках. Вероятной причиной более частой встречаемости резистентности к индукторам овуляции среди больных, перенесших двухстороннюю резекцию яичников, по нашему мнению, может быть увеличение среди них доли пациенток с ослабленной андрогенсекретирующей функцией яичников и с редукцией фолликулярного резерва из-за интраоперационной потери значительной части яичниковой ткани. Такое заключение подтверждается результатами гормональных исследований, согласно которым среди больных с выполненной двухсторонней резекции яичников у 35,6% женщин уровень общ.Т оказывался ниже 1,0 нмоль/л, еще примерно у 10% пациенток имело место аномальное снижение уровня ингибина В (< 40 пг/мл), тогда как среди пациенток с одним оперированным яичником таких случаев не наблюдалось вообще. На основании этих данных было определено, что относительный
Восстановление овуляции
Наступление беременности
% пациенток
100-
90-
80-
70-
60-
50-
40-
30-20-
10-
- односторонняя резекция яичников
- двусторонняя резекция яичников
Рис. 2. Эффективность лечения бесплодия у больных с СПКЯ при использовании хирургического лечения и индукторов овуляции (кломифена-цитрата и рФСГ) в послеоперационном периоде.
риск сохранения бесплодия в послеоперационном периоде после применения метода хирургической стимуляции овуляции у женщин с низкими значениями общ.Т и ингибина В носит достоверный (р<0,05) характер и, соответственно составляет величины RR=2,7 и 4,8. Эти результаты следует понимать так, что у женщин с ↓общ.Т и ↓ингибином В в послеоперационном периоде вероятность восстановления естественной фертильности оказывается, соответственно в 2,7 и 4,8 раза ниже, чем у оперированных женщин со средне нормативными значениями этих маркеров.
При оценке влияния разных объемов оперативных вмешательств при СПКЯ на уровни других определявшихся гормонов не было зарегистрировано каких-либо статистически значимых различий. Как двух-, так и односторонняя резекция яичников приводили к достоверному (по парному t-критерию) снижению уровня ЛГ и соотношения ЛГ/ФСГ и не оказывали существенного влияния на уровни ФСГ и Е2. Это позволяет заключить, что отмечавшееся некоторое преимущество односторонней резекции яичников перед двухсторонней ассоциируется с различиями, оказываемыми тем или иным объемом оперативного вмешательства именно на уровень общ.Т и ингибина В, а не других определявшихся в нашей работе гормонов-регуляторов репродуктивной системы.
Таким образом, несмотря на сходные результаты при преодолении бесплодия у больных с СПКЯ, подвергающихся одно- и двухсторонним вмешательствам на яичниках, все же можно констатировать целесообразность использования для хирургической стимуляции овуляции операции только на одном яичнике. Это аргументируется тем, что односторонняя резекция яичника увеличивает вероятность успешного использования индукторов овуляции у женщин с сохраняющейся ановуляцией после выполненного хирургического вмешательства. Кроме того, результаты гормональных исследований указывают на явное более щадящее влияние односторонних резекций как на андрогенсекретирующую функцию яичников, так и на их фолликулярный резерв, тестировавшихся в нашей работе по уровням общ.Т и ингибина В.
Оценка зависимости результатов ЭКО у пациенток с СПКЯ от факторов, спровоцированных хирургической травмой яичников при лечении СПКЯ-ассоциированного бесплодия.
Анализ результатов ЭКО в контингенте ранее оперированных по поводу СПКЯ пациенток показал, что чрезмерное снижение тестостерона после выполненных вмешательств на яичниках (без коррекции наблюдаемой гипоандрогении с помощью ТСП), сопровождается возрастанием в 2,5 раза частоты бедного ответа и снижением таких показателей, как ЧНБПЭ (на 13%) и частоты имлантации (на 4%) (рис.3). Эти наблюдения указывают на то, что
%
Пациентки с нормальным уровнем общ.Т
Пациентки с низким уровнем общ.Т
Не получавшие ТСП
Получавшие ТСП
56,5%
60-
50-
39,6%
38,1%
40-
26,3%
30-
17,9%
18,2%
20-
13,6%
13,3%
9,4%
10-
- ЧНБПЭ, %
-частота имплантации, %
- частота бедного ответа, %
Рис. 3. Результаты использования ЭКО в сравнивавшихся группах больных с СПКЯ.
фолликулогенез в условиях избыточного ослабления андрогенсекретирующей функции яичников характеризуется не только меньшей активностью, но и сопровождается снижением качества созревающих ооцитов. Последнее проявляется в уменьшении имплантационного потенциала эмбрионов, воспроизводимых in vitro из таких ооцитов, что собственно и приводит к снижению показателей ЧНБПЭ,С/Ц и ЧИ.
При изучении зависимости результатов ЭКО от уровня ингибина В мы констатировали резкое падение эффективности лечения при значениях ингибина менее 40 пг/мл. У женщин с признаками редукции овариального резерва (ингибин В < 40 пг/мл) частота успешного преодоления бесплодия в первой попытке ЭКО оказывалась в 3,3 раза меньше (13,6% против 39,1%), чем у пациенток с сохраненным овариальным резервом. Все случаи низких значений ингибина В наблюдались среди больных с двумя оперированными яичниками и очень часто сочетались с дефицитом яичниковых андрогенов.
Назначение ТСП обеспечивало уменьшение частоты бедного ответа и возрастание показателей ЧНБПЭ и ЧИ у женщин с низкими значениями тестостерона, приближая их к значениям, регистрируемым у пациенток с нормальными значениями этого гормона (рис.3). Однако в случаях одновременного снижения уровней ингибина В и тестостерона позитивный эффект ТСП фактически не проявлялся. Это указывает на то, что ожидаемый улучшающий эффект препаратов тестостерона на показатели эффективности ЭКО у пациенток с низким общ.Т может реализоваться в основном в тех случаях, когда гипоандрогенное состояние не сочетается с признаками редукции овариального резерва.
Представленный материал позволяет заключить, что при «стартовой» попытке преодоления бесплодия при СПКЯ с использованием метода хирургической стимуляции овуляции для предупреждения снижения общ.Т и ингибина В целесообразно выполнять вмешательство (клиновидную резекцию) именно на одном, а не на двух яичниках. Такой объем хирургического вмешательства является наилучшей гарантией того, что те женщины, которые окажутся «резистентными» к хирургическому лечению бесплодия при СПКЯ, не будут такими же «резистентными» и к попыткам его преодоления с помощью ЭКО из-за спровоцированных хирургической травмой снижения активности продукции яичниковых андрогенов и, что еще хуже, редукции фолликулярного резерва. Данной заключение представляется нам крайне важным и аргументируется тем, что среди включенных в программу ЭКО больных с СПКЯ, оперированных в прошлом на одном яичнике, мы не выявили ни одного случая избыточного ослабления андрогенсекретирующей функции яичников и выраженной редукции фолликулярного резерва.
Исследование факторов, влияющих на эффективность хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия.
При оценке результатов хирургического лечения инфертильных пациенток с эндометриозом было установлено (рис. 4), что спонтанная беременность в течение одного года после выполненного вмешательства возникла у 34,3% больных с ПЭ I-II стадии и лишь у 14,9% больных с ПЭ III-IV стадии. Хирургическое лечение односторонних эндометриом обеспечило за тот же период времени наступление беременности у 32% больных, тогда как удаление двухсторонних эндометриом сопровождалось наступлением беременности только у 11,9%. Эти данные наглядно подтверждают положение о прямой зависимости результатов хирургического лечения бесплодия при эндометриозе от степени тяжести ПЭ и характера эндометриоидного (одно- или двустороннего) поражения яичников (Ищенко А.И. с соавт., 2002; Адамян Л.В. с соавт., 2006).
Для объяснения результатов хирургического лечения эндометриоз-ассоциированного бесплодия ретроспективно были проанализированы уровни гормонов-регуляторов репродуктивной системы. При этом было
Частота наступления беременности в течение 1 года
после хирургического лечения ,%
34,3%
40-
32%
30-14,9%
20-
11,9%
10-Больные с ПЭ
I-II cт
(n=134)
Больные с ПЭ
III-VI cт
(n=47)
Больные с 1- cторонними ЭКЯ
(n=75)
Больные с двух cторонними
ЭКЯ
(n=52)
Рис. 4. Эффективность лечения бесплодия у больных с ПЭ.
установлено, что нелеченный ПЭ (т.е. до выполнения операции удаления эндометриоиндых имплантатов) примерно в 40% случаев сопровождался снижением общ.Т до значений менее 1 нмоль/л. При этом среди больных с более тяжелыми проявлениями ПЭ частота выявления пациенток с низким общ.Т оказывалась на 10-15% выше.
Изучение связи между уровнем общ.Т на втором месяце после хирургического лечения ПЭ и частотой наступления беременности в течение одного года послеоперационного наблюдения показало, что среди женщин с возникшей беременностью доля лиц с низким общ.Т во всех сравнивавшихся группах была примерно в 3 раза меньше, чем среди пациенток с сохранявшейся инфертильностью (рис.5).
Больные собщ.Т< 1 нмоль/л, %
47,8%
42,5%
50-
37,5%
39,2%
40-30-
14,3%
12,5%
16,6%
20-
10,8%
10-Больные с 1- cторонними ЭКЯ
(n=75)
Больные с ПЭ
III-IV cт
(n=47)
Больные с ПЭ
I-II cт
(n=134)
Больные с двух cторонними
ЭКЯ
(n=52)
-Больные с наступившей беременностью в течение 1 года после операции
-Больные с сохранявшимся бесплодием в течение 1 года после операции
Рис. 5. Распределение женщин с низким уровнем тестостерона после оперативного лечения эндометриоза (через 2 месяца после операции) среди пациенток с наступившей беременностью и с сохранявшимся бесплодием в течение 1 года после выполненного вмешательства (ретроспективный анализ).
Дополнительная статистическая обработка этих результатов позволила установить, что относительный риск (RR) сохранения бесплодия у инфертильных пациенток с низким тестостероном на втором месяце после хирургического лечения составляет величину RR=1,4 (р<0,05). Это означает, что у больных со значениями общ.Т менее 1 нмоль/л на втором месяце после выполненного вмешательства вероятность сохранения бесплодия в течение ближайшего года оказывается на 40% выше, чем у пациенток с нормальными значениями общ.Т в послеоперационном периоде.
При оценке уровня общ.Т у пациенток с сохранявшимся бесплодием в течение одного года после хирургического лечения эндометриоза было выявлено увеличение среди них доли женщин с низким общ.Т на 5-10%. Эти данные позволяют предположить, что увеличение продолжительности периода после выполненного вмешательства ассоциируется с риском падения уровня тестостерона до низких значений за счет вероятного возрастания ароматазной активности во вновь образующихся эндометриоидных очагах при рецидиве заболевания. В свою очередь, как уже отмечалось, низкие значения тестостерона снижают вероятность спонтанной беременности у оперированных женщин с ПЭ.
Факт увеличения среди пациенток с сохраняющимся бесплодием доли больных с низким общ.Т по мере удлинения периода после выполненной операции приводит к выводу о целесообразности ограничения срока ожидания наступления спонтанной беременности (перед направлением на ЭКО) 1 годом. Это аргументируется тем, что, ограничивая период ожидания спонтанной беременности 1 годом, мы предупреждаем дальнейшее (в процентном отношении) числа женщин с низким (< 1 нмоль/л) общ.Т, т.е. пациенток с повышенным риском сохранения бесплодия после оперативного лечения эндометриоза.
При изучении состояния овариального резерва у женщин с двусторонними ЭКЯ было установлено, что до операции частота больных с низким ингибином В была наиболее высокой (41,7%) среди пациенток с кистами > 5 сантиметров в диаметре. Одновременно было установлено, что двухстороннее удаление эндометриом способствует возрастанию доли пациенток с низким уровнем ингибина В (рис. 6).
Больные с ингибином В< 40 пг/мл, %
55,6%
