Экспериментально клиническое обоснование комплексной терапии больных частичной атрофией зрительного нерва 14. 00. 08 глазные болезни
| Вид материала | Автореферат |
- Акупунктура и мануальная терапия в лечении больных с частичной атрофией зрительного, 406.42kb.
- Бимануальная и коаксиальная факоэмульсификация в лечении больных с сочетанной патологией, 593.1kb.
- Исследование переднего сегмента глаза методом бокового освещения, 184.31kb.
- Фотодинамическая терапия с фотосенсибилизатором хлоринового ряда в офтальмологии (Экспериментально-клиническое, 592.83kb.
- Клиническое течение глаукомы у больных с миопией и гипертонической болезнью 14. 01., 300.51kb.
- Клинико-нейрофизиологическая оценка эффективности комплексной терапии у больных с посттравматическими, 585.38kb.
- Эффективность фотодинамической терапии в комплексном лечении больных с субретинальными, 277.97kb.
- Обоснование применения пармелии в комплексной терапии экземы (клинико-экспериментальное, 349.46kb.
- «Оценка эффективности и безопасности структурно-резонансной терапии у больных варикозной, 174.61kb.
- Рекомендации по применению препарата профеталь® в терапии неспецифический язвенный, 22.28kb.
Клиническая часть работы
Характеристика больных
В основу работы положен анализ данных клинического обследования и динамики состояния в результате стимулирующего лечения 1065 больных (1746 глаз), наблюдавшихся в центре по лечению атрофии зрительного нерва за период с 1997 по 2005 годы. Распределение по возрасту представлено в таблице 1. Были обследованы 643 больных частичной атрофией зрительного нерва различного генеза и 422 больных (696 глаз) глаукомной оптической нейропатией (давление цели стабилизировано не менее 3 месяцев). Из них 448 мужчин, 617 женщин.
Таблица 1
Распределение пациентов по возрасту
| Возраст | до 14 лет | 15-40 лет | 41-60 лет | старше 60 лет |
| % | 9 | 21 | 48 | 22 |
Диспансерный осмотр проводился 1 раз в 3 – 6 месяцев, стимулирующая терапия 1 раз в 6 – 12 месяцев. В выявлении этиологии частичной атрофии зрительного нерва использовали междисциплинарный подход. Больных консультировали невропатолог, оториноларинголог, терапевт, использовались дополнительные методы диагностики: компьютерная томография, магнитно–резонансная томография головы и орбит.
Таблица 2
Распределение больных в зависимости
от этиологии частичной атрофии зрительного нерва
| Этиология | Количество больных (%) | Количество глаз (%) |
| Сосудистая | 226 (20) | 389 (22) |
| Вследствие заболеваний ЦНС и ЧМТ | 146 (14) | 235 (13) |
| Врожденная | 108 (10) | 197 (11) |
| Глаукомная | 422 (40) | 696 (40) |
| Поствоспалительная | 61 (6) | 64 (4) |
| Токсическая | 52 (5) | 104 (7) |
| Посттравматическая | 50 (5) | 61 (3) |
| Всего | 1065 (100) | 1746 (100) |
Методы исследования
Помимо традиционных клинических методов выполняли исследование ретинальной остроты зрения (ретинометр АРОЛ-1, П.И. Сапрыкин, Л.П. Шубочкин, 1987); электрофизиологические исследования (МBN-электроретинограф). Конфокальную ретинотомографию осуществляли на HRT II (Heidelberg Retina Tomograph), было обследовано 396 больных (595 глаз). Колориметрию диска зрительного нерва проводили при помощи разработанного в Клинике глазных болезней ГОУ ВПО «Саратовский ГМУ Росздрава» метода анализа цветности диска зрительного нерва (патент №2282390 от 27.08.06 г., авторы В.В. Бакуткин, И.О. Колбенев, Ю.А. Дубинина) 189 больным (311 глаз).
Методы лечения
Чрескожная электростимуляция периферического отдела зрительного анализатора проводилась при помощи лечебно-диагностического прибора ЭСО-2М, и на аппарате «ЭОБОС – 01», представляющем собой аппаратно – программный комплекс на базе персонального компьютера (патент на изобретение РФ № 2277428 от 10.06.2006, В.В. Бакуткин, Т.Г. Каменских, С.М. Орлов, Е.П. Солодкин). Аппарат разработан совместно с ООО ВИП «СИНКРОСС» (Саратов). Транскраниальную магнитотерапию в проекции зрительного пути проводили при помощи аппарата «АМО – АТОС» с приставкой «Оголовье» (патент на изобретение РФ № 58043 от 10.11.2006 Ю.М. Райгородский, Т.Г. Каменских, Б.А. Неймарк). Аппарат разработан совместно с ООО «ТРИМА» (Саратов). Магнитотерапия осуществлялась при помощи источника “бегущего” магнитного поля, выполненного в виде оголовья, охватывающего призматическими излучателями височные и затылочные области головы. Характер движущегося поля бегущий, в зависимости от режима переменный 50 Гц или импульсный 100 Гц. Индукция магнитного поля на поверхности каждого соленоида 45 мТл. Возможные частоты модуляции от 1,0 до 15,0 Гц. Скорость движения поля вдоль нерва 0,9 - 9,0 мсек, что соответствует перемещению активного участка изменения мембранного потенциала по нервному волокну (Хьюбел Д., 1990).
Проанализированы данные 3092 курсов стимулирующего лечения и 337 реваскуляризирующих операций, проводившихся 1095 больным ЧАЗН и ГОН (1746 глаз) в течение 10 лет.
Больные ЧАЗН получали как монотерапию, так и комплексное лечение:
- электростимуляцию (328 глаз), из них на приборе ЭСО – 2М пролечен 201 глаз, на приборе ЭОБОС – 01 – 127 глаз;
- транскраниальную магнитотерапию (286 глаз);
- электростимуляцию и транскраниальную магнитотерапию (593 глаза), из них с использованием прибора ЭСО – 2М пролечено 515 глаз, прибора ЭОБОС – 01 – 78 глаз;
- электростимуляцию и медикаментозное лечение (612 глаз);
- электростимуляцию, магнитотерапию и медикаментозное лечение (761 глаз);
- электростимуляцию, ультразвук и медикаментозное лечение (87 глаз);
- электростимуляцию, КВЧ терапию и медикаментозное лечение (94 глаза);
- электростимуляцию, лазерстимуляцию, медикаментозное лечение (102 глаза);
- электростимуляцию, ГБО и медикаментозное лечение (41 глаз);
- медикаментозное лечение (188 глаз);
- реваскуляризирующие операции (337 больных).
В качестве группы контроля использовали данные 178 больных частичной атрофией зрительного нерва различной этиологии за 1991 – 1994 годы, когда стандартом лечения этой патологии было субконъюнктивальное введение препарата «торфот» в сочетании с электрофорезом никотиновой кислоты и подкожными инъекциями витаминов группы «В» в течение 10 дней.
Методы статистического исследования. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью программы “Statistica 6,0”. Также была разработана компьютерная база данных «Eyes Stat» (Свидетельство об официальной регистрации программ для ЭВМ № 2006613172, от 7.09.2006, П.В. Глыбочко, Т.Г. Каменских, А.П. Козлецов).
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
Эпидемиология частичной атрофии зрительного нерва в городе Саратов
В Саратовской области по данным Центра по лечению частичной атрофии зрительного нерва и Министерства здравоохранения и социальной поддержки Саратовской области уровень болезненности частичной атрофией зрительного нерва в 2006 году составил 3,21, заболеваемость 0,27 на 10000 населения. Распределение по этиологии больных ЧАЗН, находившихся на лечении в центре по лечению атрофии зрительного нерва с 1997 по 2005 годы представлено в таблице 3.
Таблица 3
Распределение больных частичной атрофией зрительного нерва по этиологии
| Этиология | 1997 | 1998 | 1999 | 2000 | 2001 | 2002 | 2003 | 2004 | 2005 |
| Сосудистая | 29% | 30% | 38% | 34% | 33% | 36% | 39% | 33% | 35% |
| Заболевания ЦНС | 29% | 31% | 31% | 25% | 37% | 29% | 37% | 30% | 29% |
| Врожденная | 10% | 11% | 9% | 8% | 5% | 9% | 5% | 6% | 6% |
| Поствоспалит. | 5% | 5% | 4% | 9% | 10% | 4% | 9% | 7% | 6% |
| Токсическая | 11% | 11% | 11% | 16% | 5% | 9% | 5% | 10% | 8% |
| Посттравматич. | 8% | 4% | 1% | 4% | 5% | 6% | 4% | 8% | 8% |
| Невыясненная | 8% | 8% | 6% | 4% | 5% | 7% | 1% | 6% | 8% |
| Всего | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% | 100% |
Высокий уровень диспансеризации позволил провести медико–социальный анализ распространенности данной патологии с применением геоинформационных технологий. На кафедре физической географии и ландшафтной экологии ГОУ ВПО «Саратовский государственный университет им. Н.Г. Чернышевского» (заведующий кафедрой профессор В.З.Макаров) составлен экологический атлас г. Саратов. Мы провели сравнительный анализ между распространением ЧАЗН в пределах города и уровнем различных неблагоприятных экологических факторов. Анализируя карты распределения частичной атрофии зрительного нерва в пределах города Саратов в зависимости от места постоянного проживания больных можно отметить, что наиболее высокий уровень заболеваемости и болезненности при данной патологии зафиксирован в историческом центре города и в районах промышленных зон (в основном, вблизи от предприятий химической промышленности). Следует отметить, что в центральном, Фрунзенском районе города, где средний возраст населения наибольший по сравнению с остальными районами доминируют ЧАЗН сосудистого и глаукомного генеза. Врожденная, токсическая и посттравматическая ЧАЗН чаще встречаются в Заводском и Ленинском районе, более «молодых» районах с высокой концентрацией промышленных предприятий. Выявляется несомненная связь уровня заболеваемости и болезненности ЧАЗН и экологической характеристики места проживания пациентов. Загрязнение местности тяжелыми металлами оказывает влияние на развитие заболеваний, приводящих впоследствии к ЧАЗН. Так на участках, где содержание свинца значительно преобладает над фоновым, зарегистрирован высокий процент больных глаукомной и поствоспалительной ЧАЗН. В районах со значительным загрязнением кадмием доминирует частичная атрофия зрительного нерва сосудистого генеза. При этом критическое превышение для кадмия составляет более чем в 20 раз, для свинца – более чем в 100 раз над фоном.
Таблица 4
Распространенность ЧАЗН на территории с превышением концентрации тяжелых металлов по данным медико – социального исследования, проведенного в г. Саратове (1999 – 2006 гг.)
| | Кадмий, превышение концентрации элемента над фоном | Свинец, превышение концентрации элемента над фоном | ||||
| Распространенность ЧАЗН на указанной территории (больных на 10000 жителей) | > чем в 20 раз | в 10 - 20 раз | в 5 – 10 раз | > чем в 300 раз | в 100-300 раз | в 50-100 раз |
| 5 – 10 и более | менее 5 | менее 5 | более 10 | более 10 | 5 – 10 и более | |
Рис. 2. Распределение больных ЧАЗН в зависимости от места проживания.
В настоящее время проводится мониторинг больных из групп риска (проживание в экологически неблагоприятных районах города). Осуществляются мероприятия медикаментозной профилактики в зонах, загрязненных кадмием. Естественными антагонистами кадмия являются цинк и селен (эти элементы переносятся в организме человека транспортным белком металлотионеином). Прием препаратов цинка и селена ограничивает токсическое действия кадмия.
Экспериментальная часть работы
Экспериментально-клиническое обоснование использования
фармакофизиотерапевтического лечения частичной атрофии зрительного нерва с использованием препаратов таурин, милдронат, эмоксипин и воздействием магнитных полей и электрического тока
Актуальность работ по введению лекарственных препаратов в ткани с использованием физических методов особенно значима в офтальмологии, поскольку ткани глаза отличаются развитыми биологическими тканевыми барьерами. В лечении частичной атрофии зрительного нерва мы применяли парабульбарное введение таких лекарственных препаратов, как таурин (тауфон), эмоксипин, милдронат. Мы исследовали влияние физических факторов (импульсного электрического тока, магнитного поля и их сочетания) на осмотическую миграцию ионов этих препаратов.
Экспериментальная работа проводилась in vitro. В качестве модельного объекта для исследования кинетики переноса мы использовали базальные части расщепленных абортных плацент. В ходе эксперимента было обнаружено, что увеличение молекулярной массы рассматриваемых гидратированных анионов коррелирует с некоторым уменьшением коэффициента диффузии, но обладающий большим эффективным зарядом эмоксипин переносится через плацентарную мембрану быстрее, чем милдронат и таурин (рис. 3).
Рис. 3. Кинетика трансмембранной проницаемости мембраны № 3 по анионам лекарств:
– таурин, 
– милдронат, 
– эмоксипин
Рис. 4. Кинетика проницаемости плацентарной мембраны по аниону таурина во внешнем электрическом поле. Цифрами на кривых даны величины V, мВ
На рисунке 4 представлены экспериментальные данные по трансмембранной проницаемости в отношении анионов таурина при наложении электрического поля с напряжением
мВ. Электрическое поле, при прямом включении способствует более интенсивному переносу анионов таурина через мембрану. На параметры электростимулированного процесса существенно влияют размеры и химическая природа анионов. Все анионы исследуемых лекарственных препаратов обладают примерно одинаковыми параметрами трансмембранной миграции, но величины наведенного потенциала электрической асимметрии могут различаться в 2–3 раза. Причины этого заключаются в переходе к более крупным молекулам милдроната и эмоксипина и варьировании эффективного заряда анионов. 
Рис. 5. Кинетика проницаемости биомембраны по анионам лекарственных препаратов во внешнем электрическом поле с напряжением V = 30 мВ
Рис. 6. Кинетика магнитостимулированной проницаемости плацентарной мембраны по аниону таурина в различных полях:
– без поля, – постоянное S-поле, 
– постоянное N-поле, 
– пульсирующее бегущее N-поле, 
– синусоидальное бегущее полеОпытные данные показывают, что «омагничивание» мембраны постоянным полем, ориентированным «южным» полюсом на мембрану приводит к сдвигу магнитного потенциала асимметрии на величину –16,2 мВ, еще более эффективно происходит «омагничивание» мембраны постоянным магнитным полем, ориентированным «северным» полюсом на мембрану, что соответствует – 36,3 мВ, при этом коэффициенты магнитного ускорения мембранного переноса таурина составили КУ = 1,5 для постоянного S-поля и КУ = 2 для постоянного N-поля, что приблизительно отвечает и эффектам наложения постоянных электрических полей. Относительная средняя выходная концентрация таурина
возрастает с амплитудой магнитной индукции B как для бегущего синусоидального, так и для бегущего пульсирующего N-поля по линейной зависимости, наименьшие по размерам и молекулярной массе анионы таурина имеют и наибольший коээфициент диффузии DL = 3×10-8 см2/с, а переход к более крупным ионам милдроната и эмоксипина снижает коэффициент диффузии. Полученные в эксперименте результаты показывают, что оптимальная стимулированная миграция анионов лекарственных препаратов в биомембранах реализуется уже в двукратно сочетанных физических полях, например, в магнитоэлектрических.Таким образом, в ходе модельного in vitro эксперимента было выявлено ускорение трансмембранного переноса всех трех лекарственных препаратов от простой диффузии под воздействием бегущего импульсного магнитного поля в среднем на 16,3% и на 25,6% при воздействии электрического тока. Одновременное воздействие двух физических факторов давало синергетический форетический эффект: превышение концентраций всех трех препаратов над полученной в эксперименте с простой диффузией составило в среднем 52,3%. Диффузия несколько выше у таурина (меньший размер молекулы), стимулированный перенос – у эмоксипина (более выражены ионные свойства).
Исследование процесса диффузии кортексина и ретиналамина в склере глаза человека in vitro
Ряд авторов свидетельствуют о хорошей проницаемости гематоофтальмического барьера для цитомединов (В.Х. Хавинсон, С.В. Трофимова, 2000), однако введение препаратов в теноново пространство предполагает прохождение их через склеру. Мы провели экспериментальное исследование, позволившее изучить процесс диффузии цитомединов в склере.
Изменения в спектрах отражения при исследовании кортексина локализованы в спектральной области 450-700 нм, ретиналамина – 450–1000 нм. Проникновение воды в склеру глаза практически не изменяет отражения склеры во всем исследуемом диапазоне длин волн и, таким образом, можно заключить, что изменения в спектрах отражения, наблюдаемые на предыдущих рисунках, связаны с диффузией препаратов во внутритканевой жидкости склеры.
А В С
Рис. 7. Динамика изменения отражения образца склеры глаза, измеренная для различных длин волн, при воздействии водным раствором кортексина (А), ретиналамина (В) и физиологическим раствором (С).
Анализ динамики изменения коэффициента отражения позволяет оценить величину постоянной времени диффузии как 484.1±34.1 сек для кортексина и 439.01±34.46 сек для ретиналамина, что достаточно хорошо согласуется с известными значениями коэффициентов диффузии различных веществ в биотканях и внутритканевой жидкости. Полученные данные позволяют оценить время, необходимое для полного проникновения лекарственного препарата через склеру при введении цитомединов в теноново пространство. Полное проникновение ретиналамина и кортексина через склеру происходит в течение порядка 3 часов после введения препарата субтеноново.