Geum.ru

«Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В. И. Кулакова»

Вид материалаАвтореферат
Подобный материал:
1   2   3   4   5

Цель исследования: на системном и тканевом уровнях изучить патогенетические факторы развития ПНЯ, а также оценить эффективность стимуляции фолликулогенеза и разработать критерии ее успеха при данной патологии.


Задачи исследования:
  1. Оценить частоту различных этиопатогенетических форм ПНЯ, используя современные клинико-диагностические и молекулярно-генетические методы обследования;
  2. Изучить половые хромосомы в интерфазных ядрах клеток из биоптатов яичниковой ткани с помощью флуоресцентной in situ гибридизации и проанализировать клинико-лабораторные особенности ПНЯ при наличии гонадного мозаицизма по половым хромосомам;
  3. Оценить возможность фолликуло- и оогенеза в ответ на стимуляцию яичников и провести сравнительный анализ эффективности и безопасности терапии гонадотропинами с предварительным подавлением гонадотропной функции гипофиза препаратами агонистов ГнРг или высокими дозами этинилэстрадиола у больных с ПНЯ;
  4. Разработать совокупность клинико-лабораторных и молекулярно-генетических факторов эффективности стимуляции яичников у больных с ПНЯ;
  5. Оценить частоту наступления беременности в программе ЭКО с использованием донорских ооцитов у больных с преждевременной недостаточностью яичников.

Научная новизна

Впервые проведен анализ половых хромосом непосредственно в яичниковой ткани у больных с вторичной гипергонадотропной аменореей. Показано, что для больных с ПНЯ и нормальным кариотипом в лимфоцитах крови с высокой значимостью характерны различные виды численных нарушений половых хромосом в гонадах, а в 3,4% случаев могут присутствовать клетки с хромосомой Y, которые не обнаруживаются при исследовании лимфоцитов даже с помощью FISH-анализа. Полученные результаты доказывают связь ПНЯ с наличием ограниченного гонадного мозаицизма по половым хромосомам и позволяют утверждать, что одним из возможных механизмов преждевременного истощения фолликулярного пула у данной категории больных может быть ускоренный апоптоз половых клеток, сопряженный с анеуплоидией половых хромосом в яичнике.

Впервые проведен сравнительный анализ традиционной схемы стимуляции овуляции по «длинному» протоколу с предварительной десенситизацией гипофиза препаратами аГнРг и модификации инновационной схемы стимуляции яичников с применением высоких доз (0,15 мг/сут) ЕЕ2 у больных с ПНЯ. Показано, что обе схемы стимуляции имеют одинаковую эффективность в достижении овуляции, однако только использование ЕЕ2 способствует синхронизации процессов созревания фолликулов и адекватного роста эндометрия. При этом, в ответ на проводимую терапию рост фолликулов более 10 мм наблюдается у одной трети больных и у 11,1%-23,5% происходит овуляция. Впервые выделены клинико-лабораторные показатели, которые могут прогнозировать успех индукции овуляции у больных с ПНЯ.


Практическая значимость

Выявленная анеуплоидия половых хромосом в гонадах у больных с ПНЯ характерна для соматических клеток яичника (строма). Таким образом, наличие на тканевом уровне данной патологии не увеличивает вероятность рождения ребенка с нарушениями кариотипа и не является противопоказанием для проведения стимуляции овуляции у данной категории больных. Обнаружение у 3,4% пациенток с ПНЯ материала хромосомы Y в яичниковой ткани ставит вопрос о необходимости постоянного динамического наблюдения за данной категорией больных в связи с существующим риском развития гонадобластомы.

Разработан алгоритм лечения бесплодия у больных с ПНЯ. Показано, что пациентки с поздним дебютом и семейной формой заболевания, а также с нормальной концентрацией в крови тестостерона и наличием фолликулов в обоих яичниках по данным УЗИ имеют бóльшую вероятность наступления индуцированной овуляции, в то время как любая сопутствующая аутоиммунная патология, а также выявление неслучайной инактивации хромосомы Х и периоофорита являются неблагоприятными прогностическими факторами достижения овуляции.


Положения, выносимые на защиту

1. Для больных с ПНЯ характерны различные виды численных нарушений половых хромосом в гонадной ткани, при этом межтканевые различия по хромосомной конституции лимфоцитов и соматических клеток яичника выявляются у 72,4% больных. Среди вариантов анеуплоидии в гонадах преобладает моносомия Х, крайне редко (3,4%) возможно обнаружение хромосомы Y. Все выше представленное позволяет предположить, что одним из ведущих механизмов преждевременного истощения овариального пула при ПНЯ может являться ускоренный апоптоз ооцитов, идентичный таковому при типичной форме дисгенезии гонад.

2. Эффективность стимуляции яичников у больных с вторичной гипергонадотропной аменореей не зависит от используемой схемы, при этом в ответ на терапию активация фолликулогенеза наблюдается у одной трети больных, которая у 11,1-23,4% пациенток заканчивается овуляцией. Только использование этинилэстрадиола в схемах индукции овуляции у больных с ПНЯ способствует синхронизации процессов роста фолликулов и эндометрия.

3. Совокупность клинико-лабораторных показателей, включающая поздний дебют и семейную форму заболевания, а также наличие в обоих яичниках фолликулов, способных к физиологической продукции тестостерона являются благоприятными факторами индуцированной овуляции. Выявление сопутствующей аутоиммунной патологии, воспалительных изменений в яичниках и наличие неслучайной инактивации хромосомы Х относятся к неблагоприятным признакам. С наибольшей эффективностью преодолеть бесплодие у больных с ПНЯ на сегодняшний день удается только с помощью методов вспомогательных репродуктивных технологий с использованием донорских ооцитов.