Гусаева ханум замрутдиновна современные аспекты патогенеза, диагностики и лечения сочетанных доброкачественных заболеваний матки

Вид материала

Автореферат

Содержание Научный консультант Ашрафян доктор медицинских наук Левон Андреевич Асият Зульчифовна Общая характеристика работы Цель исследования Задачи исследования Научная новизна Практическая значимость Положения, выносимые на защиту Апробация диссертационного материала Внедрение результатов работы Структура и объем диссертации Содержание исследования Результаты исследования и их обсуждение Практические рекомендации Список работ, опубликованных по теме диссертации Список сокращений

Подобный материал:

• Информационное письмо №1 Уважаемые коллеги!, 50.08kb.
• Информационное письмо №1 Уважаемые коллеги!, 47.13kb.
• Запорожан В. Н., Голант М. Б., Хаит, 62.84kb.
• Тематическая выставка, 439.17kb.
• Эндост Мотор Апекс доклад, 94.79kb.
• «Актуальные аспекты экстракорпорального очищения крови в ит», 292.88kb.
• Н. А. Нечипоренко и д м. н., профессор, 2241.71kb.
• Заболевания шейки матки при беременности (современные аспекты диагностики и тактика, 505.53kb.
• «Современные методы диагностики и лечения в реаниматологии», 25.71kb.
• Заболевания шейки матки при беременности (современные аспекты диагностики и тактика, 509.81kb.

На правах рукописи

ГУСАЕВА ХАНУМ ЗАМРУТДИНОВНА


СОВРЕМЕННЫЕ АСПЕКТЫ ПАТОГЕНЕЗА,

ДИАГНОСТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ СОЧЕТАННЫХ ДОБРОКАЧЕСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ МАТКИ


14.00.01 – Акушерство и гинекология


А в т о р е ф е р а т

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук


Москва – 2009


Работа выполнена в отделении оперативной гинекологии ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»


Научный консультант:

академик РАМН,

профессор, Адамян

доктор медицинских наук Лейла Владимировна


Официальные оппоненты:


Профессор, Ашрафян

доктор медицинских наук Левон Андреевич

( )


Профессор, Манухин

доктор медицинских наук, Игорь Борисович

( )


Профессор, Хашукоева

доктор медицинских наук, Асият Зульчифовна


Ведущее учреждение:

Российский университет дружбы народов


Защита диссертации состоится « » _2009г. В «__» на заседании диссертационного совета Д 208.125.01 при ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»

Адрес: 117997, г. Москва, ул. Академика Опарина, д.4


С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. академика В.И. Кулакова Федерального агентства по высокотехнологичной медицинской помощи»


Автореферат разослан «____»__________________2009 года


Ученый секретарь

диссертационного совета Калинина

доктор медицинских наук Елена Анатольевна


ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ


Актуальность проблемы


Изучение вопросов патогенеза, диагностики и лечения доброкачественных опухолей и гиперпластических процессов матки (миома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия) представляют огромную научную, медицинскую и социальную значимость с позиции частоты встречаемости, нарушений функций репродуктивной системы и отсутствия адекватных методов лечения (Стрижаков А.Н. и др., 1996; Баскаков В.П., 2001; Макаров О.В. и др., 2003; Адамян Л.В. и др., 2006; Манухин И. Б., 2006).

Развитие молекулярной биологии, медицинской генетики, клинической иммунологии позволило доказать наличие генетических, гормональных и иммунологических нарушений в патогенезе миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия (Чернуха Г.Е.,1996; Кузьмичев Л.Н. и др., 2001; Сидорова И.С. и др., 2002; Kondera-Anasz Z. et al., 2003; Сухих Г.Т. и др., 2005; Ашрафян Л.А., 2007; Steiner A.Z. et al., 2007).

Онкологические аспекты миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия представляет одну из наиболее важных и дискуссионных проблем в гинекологии. По мнению ряда исследователей, риск развития рака матки оказывается существенно выше при сочетании заболеваний эндо- и миометрия (Trope C. et al., 1999; Железнов Б.И., 2000; Баскаков В.П., 2002; Давыдов А.И. и др., 2003; Hayashi T. et al., 2006; Ашрафян Л.А., 2007). В связи с этим поиск новых, высокоинформативных методов ранней диагностики сочетанных доброкачественных заболеваний эндо- и миометрия имеет большое практическое значение, особенно для женщин репродуктивного возраста.

Вопросы лечения больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки охватывают широкий спектр консервативных и хирургических методов. Вместе с тем хирургические методы занимают все более прочное положение среди других видов лечения. Внедрение в гинекологическую практику эмболизации маточных артерий (ЭМА), позволяет пересмотреть некоторые аспекты хирургического лечения заболеваний матки и избежать радикальных операций, особенно в случаях, когда имеется высокий риск оперативного вмешательства (Vashisht A., 2000; Reidy J., 2003; Адамян Л.В., 2006; Тихомиров А.Л., 2006). Не вызывает сомнения эффективность лечения ЭМА при миоме матки, как метода, воздействующего на размеры матки (регрессия миоматозных узлов) и снижающего кровопотерю. Остается невыясненным возможность использования ЭМА при сочетании миомы матки с аденомиозом и гиперпластическими процессами эндометрия.

Исходя из данных литературы и собственных исследований, предполагающих однонаправленность механизмов развития сочетанных доброкачественных процессов матки, можно предположить, что изучение факторов, участвующих в развитии гиперпластических процессов эндо- и миометрия позволит разработать комплекс методов диагностики и лечения этой категории больных.

Цель исследования

Повышение эффективности диагностики и лечения сочетанных доброкачественных опухолей и гиперпластических процессов матки с использованием современных лучевых, иммунологических, генетических методов исследования и хирургических технологий.

Задачи исследования

1. Выявить варианты сочетаний доброкачественных заболеваний матки (миома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия) у больных репродуктивного возраста.
   
2. Представить морфологическую характеристику тканей, удаленных во время хирургического лечения, у больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями эндо- и миометрия.
   
3. Изучить клинико-анамнестические факторы, предрасполагающие к развитию сочетанных доброкачественных заболеваний матки у женщин репродуктивного возраста.
   
4. Определить наиболее характерные клинические проявления сочетанных доброкачественных заболеваний эндо- и миометрия в зависимости от морфологических особенностей заболевания, степени распространения патологического процесса и варианта сочетания.
   
5. Представить значимость методов визуализации (УЗИ, МРТ органов малого таза) в алгоритме ведения больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки.
   
6. Выявить характер нарушений морфофункционального статуса иммунокомпетентных клеток и особенности цитокинового профиля на системном и локальном уровнях у больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки.
   
7. Оценить значимость генетического обследования больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки; представить прогностическую роль фермента теломеразы (hTERT) и гена PRAME.
   
8. Определить критерии выбора различных оперативных доступов (лапаротомия, лапароскопия, гистероскопия) и объемов операции у женщин с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки репродуктивного возраста. Определить роль эмболизации маточных артерий (ЭМА) у данной категории больных.
   
9. Изучить ближайшие и отдаленные результаты хирургического и комбинированного лечения у больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки репродуктивного возраста, в том числе с использованием ЭМА (эмболизация маточных артерий).
   
10. Разработать рекомендации для практического здравоохранения по алгоритму обследования и лечения больных репродуктивного возраста с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки.
    

Научная новизна

Впервые проведен анализ частоты выявления сочетанных доброкачественных заболеваний эндо- и миометрия у женщин репродуктивного возраста по данным отделения оперативной гинекологии Центра. Изучены клинические предпосылки и особенности течения заболевания при наиболее часто встречающихся сочетаниях доброкачественных процессов матки (миома матки, аденомиоз, гиперпластические процессы эндометрия) с учетом особенностей морфологического строения. Дана сравнительная оценка диагностической ценности ультразвукового метода исследования органов малого таза, магнитно-резонансной томографии, гистероскопии, лапароскопии в комплексном обследовании больных репродуктивного возраста с сочетанными доброкачественными заболеваниями эндо - и миометрия.

Впервые изучена роль активности фермента теломеразы - показателя состояния пролиферативных процессов в тканях эндо- и миометрия, и определена возможность ее использования для дифференциальной диагностики доброкачественных и злокачественных опухолей матки. Исследован ген PRAME в периферической крови и тканях матки, удаленных во время оперативных вмешательств, и выявлена его активность в тканях с морфологической картиной аденомиоза и гиперплазии эндометрия.

На основании анализа данных прижизненной компьютерной фазометрии описаны и идентифицированы витальные портреты клеточных элементов периферической крови и перитонеальной жидкости у больных с сочетанием миомы матки, аденомиоза и гиперплазии эндометрия в различных комбинациях. Также изучена роль провоспалительных цитокинов периферической крови и перитонеальной жидкости в нарушении иммунного гомеостаза при сочетанных доброкачественных заболеваниях матки. Разработана тактика хирургического лечения при различных сочетаниях гиперпластических процессов матки с использованием современных эндоскопических доступов, дана сравнительная оценка результатов лечения после традиционных и эндоскопических операций.

Изучены ближайшие и отдаленные результаты эмболизации маточных артерий у больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями эндо- и миометрия.

Практическая значимость

На основании проведенного исследования предложены методы обследования и ранней дифференциальной диагностики сочетанных доброкачественных заболеваний матки. В работе представлен алгоритм обследования, критерии выбора к объёму и доступу хирургического лечения при сочетанных доброкачественных заболеваниях эндо- и миометрия у женщин репродуктивного возраста. Дана оценка эффективности определения активности теломеразы для мониторинга течения заболевания и выявления риска злокачественного перерождения у женщин репродуктивного возраста при сочетанных заболеваниях эндо- и миометрия.

Анализ результатов изучения цитокинового профиля и других факторов иммунной системы, отражающих состояние гомеостаза в целом, позволило конкретизировать механизмы иммунологических нарушений на системном и локальном уровнях, а также и оценить значение каждого из них в манифестации клинических проявлений.

В работе подтверждена клиническая эффективность использования комплексного подхода к лечению (хирургического и медикаментозного) сочетанных доброкачественных заболеваний матки. Доказана нецелесообразность эмболизации маточных артерий у этой категории больных.

Положения, выносимые на защиту

1. Сочетанные доброкачественные заболевания матки в репродуктивном возрасте сопровождаются выраженными нарушениями функций многих органов и систем, обусловленными осложненным акушерско-гинекологическим анамнезом больных, большим числом перенесенных и сопутствующих заболеваний, внутриматочных хирургических вмешательств, воспалительных процессов, что вызывает истощение компенсаторно-приспособительных механизмов и резервных возможностей организма.

2. Комплексное обследование больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки с применением неинвазивных (УЗИ, МРТ) и инвазивных (гистероскопия, лапароскопия биопсия эндо- и миометрия) методов исследования позволяет установить характер сочетанной патологии матки, определить тактику ведения больной. Исследование активности теломеразы является доклиническим тестом, способствующим раннему выявлению злокачественной патологии при сочетанных заболеваниях матки, что особенно актуально при планировании операций с сохранением функций репродуктивных органов.

3. В развитии и прогрессировании сочетанных доброкачественных заболеваний матки важную роль играют нарушения иммунного статуса. Изменения морфофункционального состояния иммунокомпетентных клеток и продукции цитокинов, нарушение их соотношения определяют уровень дисбаланса между процессами пролиферации и апоптоза на системном и локальном уровнях, и лежат в основе развития указанных патологических процессов.

4. У женщин репродуктивного возраста с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки (миома матки, аденомиоз и гиперпластические процессы эндометрия) хирургическое лечение следует выполнять в строго обоснованном объеме и, по возможности, в рамках одного вмешательства эндоскопическим или комбинированным доступами. Проведение эмболизации маточных артерий при сочетанных доброкачественных заболеваниях матки нецелесообразно. Комплексное восстановительное лечение после органосохраняющих операций улучшает репродуктивный прогноз.


Апробация диссертационного материала

Материалы и основные положения диссертации доложены и обсуждены на Международных конгрессах «Современные технологии в диагностике и лечении гинекологических заболеваний» (Москва, 2005, 2006, 2007гг); «Технологии XXI века в гинекологии» (Москва, 2008); VII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2005); VIII Российском форуме «Мать и дитя» (Москва, 2006); I Международном конгрессе по репродуктивной медицине (Москва, 2006); II Международном конгрессе по репродуктивной медицине «Репродуктивное здоровье семьи» (Москва, 2008).

Обсуждение диссертации состоялось на межклинической конференции (1октября 2007 года), заседании апробационной комиссии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (15 октября 2007 года) и Ученого Совета ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» (13 января 2009 года).

Внедрение результатов работы

Разработанная система диагностики и хирургического лечения больных с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки внедрена в практику отделения оперативной гинекологии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий» и гинекологического отделения ГВКГ ВВ МВД России. Результаты работы используются в материалах семинаров, лекций, на практических занятиях по повышению квалификации врачей акушеров-гинекологов из разных регионов России.

По материалам диссертации опубликовано 42 научные работы, в том числе 7 работ в журналах, рекомендованных ВАК РФ.

Структура и объем диссертации

Диссертация изложена на 294 страницах машинописного текста и состоит из введения, 6 глав, обсуждения полученных результатов, выводов, практических рекомендаций и списка литературы. Библиография включает 430 источников литературы (199 отечественные и 231 зарубежные). Работа иллюстрирована 36 таблицами и 48 рисунками.


СОДЕРЖАНИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Материалы и методы исследования

В основу настоящей работы положен анализ результатов клинического обследования, лечения и динамического наблюдения 701 больной репродуктивного возраста (18-45 лет) с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки. Из них 664 женщины находились на лечении в отделении оперативной гинекологии ФГУ «НЦ АГиП им. В.И. Кулакова Росмедтехнологий». В зависимости от патоморфологического заключения все больные были разделены на 4 группы: I группу составили 353 (53,1%) больных с сочетанием миомы матки и аденомиоза; II группа представлена 155 (23,3%) больными с сочетанием миомы матки и гиперпластических процессов эндометрия; III группа - 68 (10,2%) больных с сочетанием аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия; IV группа - 88 (13,3%) больных с сочетанием всех трех заболеваний (миома матки, аденомиоз и гиперпластические процессы эндометрия).

Все исследования, связанные с изучением прижизненной компьютерной фазометрии иммунокомпетентных клеток, цитокинов, теломеразной активности, гена PRAME, а также с применением методов визуализации проводили с участием сотрудников соответствующих лабораторий и институтов: УЗИ – отделение функциональной диагностики Центра, МРТ – отделение рентгенологии Центра, прижизненная компьютерная фазометрия иммунокомпетентных клеток и исследование цитокинового профиля – институт ревматологии РАМН (академическая группа акад. РАМН В.Н. Шабалина), активность теломеразы - лаборатория биохимии ММА им. И.М. Сеченова (руководитель – акад. РАМН Е.А. Северин), определение активности гена PRAME в крови и тканях эндо- и миометрия проводили в лаборатории генной инженерии Гематологического научного центра РАМН (заведующий лабораторией - к.б.н. А. В. Мисюрин). Диагноз во всех случаях был верифицирован патоморфологическим исследованием удаленных тканей и органов в лаборатории патоморфологии Центра.

При изучении анамнестических данных детально проанализированы особенности преморбидного фона, наследственность, перенесенные и сопутствующие гинекологические и экстрагенитальные заболевания. Особое внимание уделено изучению менструального цикла (возраст менархе, длительность становления, характер нарушений) и репродуктивной функции (число беременностей, их течение, исход), характеру и объему проведенного ранее консервативного или хирургического лечения и их эффективности.

Общеклиническое обследование включало общий осмотр, определением состояния сердечно-сосудистой системы, дыхательной, мочевыделительной, пищеварительной, нервной и эндокринной систем. Гинекологический статус оценивали на основании общепринятых методов обследования: осмотра слизистой оболочки влагалища и шейки матки в зеркалах, кольпоскопии, цитологического исследования соскоба шейки матки цервикального канала, бимануального исследования.

Из лабораторных методов исследования были использованы как рутинные (клинический анализ крови, общий анализ мочи, определение групповой и резус принадлежности крови, анализ биохимических параметров и гемостазиограммы, постановка реакции Вассермана, теста на ВИЧ-инфекцию и HBS-антиген, изучение особенностей электрокардиограммы, рентгенографии органов грудной клетки, бактериоскопическое исследование влагалищного отделяемого), так и современные высокоинформативные специальные методы – ультразвуковое трансабдоминальное и трансвагинальное сканирование органов малого таза на аппаратах «Echoview 80L Di» и «Aloka SSD – 636 и 650» , относящихся к системам контактного сканирования с конвексными и линейными датчиками частотой 2,25, 3,5 и 7,5 МГц; магнитно-резонансная томография на МР-томографе Magnetom Harmony фирмы Siemens (Германия), с напряженностью поля сверхпроводящего магнита 1Т, без контрастного усиления, при малом и среднем наполнении мочевого пузыря.

Для характеристики иммуноморфологических признаков у 38 больных с различными сочетаниями миомы матки, аденомиоза и гиперпластических процессов эндометрия исследована периферическая кровь и перитонеальная жидкость с помощью прижизненной компьютерной фазометрии цитообъектов. Выбранный алгоритм включал последовательный анализ клеточных элементов перитонеальной жидкости и периферической крови (мононуклеаров, Т- и В-лимфоцитов, нейтрофилов). Особенности цитокинового профиля исследовали, определяя уровень ряда провоспалительных цитокинов - интерлейкины 6 и 8 (IL-6, IL-8), фактор некроза опухолей (TNF-α), инсулиноподобный фактор роста (INF-γ) в периферической крови и перитонеальной жидкости.

Активность теломеразы в тканях эндо- и миометрия исследовали у 26 больных с различными формами сочетания доброкачественных заболеваний матки. Контролем служили ткани, удаленные у пациенток с миомой матки и раком эндометрия. Для контроля проведения реакции обратной транскрипции полимеразной цепной реакции (ОТ-ПЦР) в каждом эксперименте выделенную кДНК использовали для постановки ПЦР с праймерами к гену β₂-микроглобулина.

Для определения гена PRAME у 28 больных с различными формами сочетанных доброкачественных заболеваний матки исследовали периферическую кровь и ткани матки. Экспрессию гена PRAME в крови и тканях определяли при помощи обратной транскрипции и двух раундов ПЦР-амплификации (ОТ-ПЦР).

Оперативные вмешательства проводили с использованием основных доступов: лапароскопический, лапаротомический, влагалищный и сочетанием последнего с лапароскопическим. Объем операции определяли в зависимости от локализации патологического процесса, тяжести клинических проявлений, возраста больных и необходимости сохранения репродуктивной функции.

Эмболизация маточных артерий была проведена 37 пациенткам в отделении гинекологии Главного Военного Клинического Госпиталя Внутренних Войск Министерства Внутренних Дел России. Помимо общеклинических методов исследования в работе использовали пред- и послеоперационное УЗИ с цветным допплеровским картированием (ЦДК) и спиральную компьютерную томографию (СКТ) органов малого таза, а также эндоскопические методы – гистеро- и лапароскопию. С целью уточнения состояния эндометрия и выбора метода и объема лечения всем женщинам, проводили гистероскопию и 25 пациенткам диагностическое выскабливание эндометрия с последующим гистологическим исследованием. В результате обследования пациентки разделены на две подгруппы: I подгруппа - 15 пациенток с сочетанными доброкачественными заболеваниями матки и II подгруппа - 22 больные миомой матки. У всех пациенток в плановом порядке была выполнена ЭМА в условиях рентгеноперационной, оснащенной рентгенохирургическим комплексом «INTEGRIS V5000» фирмы «PHILIPS», под местной анестезией трансфеморальным доступом. Результаты лечения оценивали путем анкетирования пациенток о динамике симптомов, об изменениях менструальной функции через 3, 6, 12 и 24 мес. В указанные сроки женщины проходили обследование, которое включало клинический анализ крови, кровь на гормоны (ФСГ, ЛГ, Е2), УЗИ с ЦДК и СКТ органов малого таза.

Статистический анализ проводили с помощью алгоритмов среды MatLab и математического пакета "Statistica 6". Достоверность полученных результатов и значимость разницы между двумя средними величинами оценивали по критерию Стьюдента.