«роль липидных нарушений и провоспалительных цитокинов в патогенезе псориаза и их коррекция» 14. 00. 11 кожные и венерические болезни

Вид материала

Содержание

Научный руководитель
Общая характеристика работы
Цель исследования.
Научная новизна.
Практическая значимость работы
Основные положения, выносимые на защиту.
Внедрение результатов в практику здравоохранения.
Апробация работы.
Объем и структура работы.
Содержание работы.
Методы лечения.
Статистическая обработка.
Результаты исследований.
Практические рекомендации.
Список работ, опубликованных по теме диссертации
Лопатина А.С. (Шмакова А.С.)
Список сокращений

Подобный материал:

1 2 3

На правах рукописи

ШМАКОВА АНЖЕЛИКА СЕРГЕЕВНА

«РОЛЬ ЛИПИДНЫХ НАРУШЕНИЙ И ПРОВОСПАЛИТЕЛЬНЫХ ЦИТОКИНОВ В ПАТОГЕНЕЗЕ ПСОРИАЗА И ИХ КОРРЕКЦИЯ»

14.00.11 – кожные и венерические болезни

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в Государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Российский государственный медицинский университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию»

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, доцент Васенова Виктория Юрьевна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук,

профессор Баткаев Эдгем Абдулахатович

доктор медицинских наук,
профессор Сергеев Алексей Юрьевич

Ведущая организация:

Государственный институт усовершенствования врачей Министерства обороны РФ

Защита состоится «28» декабря 2009 года в 14.00 часов на заседании диссертационного совета Д 208.072.10 при ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО РГМУ Росздрава по адресу: 117997, г. Москва, ул. Островитянова, д. 1

Автореферат разослан «27» ноября 2009 года

Ученый секретарь диссертационного совета
доктор медицинских наук, профессор И.В. Хамаганова

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы.

В современной дерматологии проблема псориаза является весьма актуальной в связи с высокой распространенностью в мире (Griffiths C.E. et all., 2007), генетической детерминированностью (Мордовцев В.Н. и соавт., 2009), тяжелым хроническим течением, ухудшающим качество жизни пациентов (Wozel G., 2008), многообразием клинических форм (Бутов Ю.С., 2002, Стукалова Н.Я., 2007).

Генерализованное течение заболевания, нарушение обмена веществ и поражение не только кожи и суставов, но и других органов и тканей (Drateln С.R. et all., 2003) позволило рассматривать эту патологию как системный процесс, «псориатическую болезнь» (Boehncke W.H., 2008).

Большое внимание в последнее время уделяется изучению роли липидного обмена у больных псориазом в связи с высокой встречаемостью дислипидемий, метаболического синдрома, обеспечивающих возникновение микро- и макроциркуляторных нарушений и обуславливающих развитие ранней патологии сердечно-сосудистой системы (Cather J., 2002, Ludwig R.J., 2007, Spah F., 2008, Hashemi M. et all., 2009). Многие применяемые для лечения псориаза лекарственные средства сами обладают гепатотоксичностью и вызывают метаболические отклонения, в том числе нарушения в липидном обмене (Mallbris L. et all., 2006, Ohtsuka T., 2008, Kaiser T., 2009).

Учитывая, что липиды являются составными компонентами мембран, актуальным является изучение содержания холестерина в эпидермисе, его связь с уровнем сывороточного холестерина и иммунологическими параметрами. Микроциркуляторные нарушения и дестабилизация мембран способствуют формированию выраженной воспалительной реакции, обусловленной активацией каскада провоспалительных цитокинов (Drateln С.R., 2003, Shapiro J. et all., 2007).

Углубленное исследование псориаза позволяет оптимизировать патогенетическую терапию, решить вопросы, связанные с диагностическими критериями активности процесса и оценкой прогноза.

Актуальными являются вопросы целесообразности назначения липидстабилизирующих и иммунокоррегирующих препаратов при псориазе, поиска лекарств, обладающих комплексным разнонаправленным действием, способных одновременно компенсировать различные иммунные и метаболические отклонения. В связи с вышесказанным, изучение липидных нарушений, цитокинового профиля и разработка эффективных схем терапии представляют научный и практический интерес.

Цель исследования.

Оценить клиническую эффективность комплексного применения инъекционной и капсульной форм фосфоглива, его влияние на показатели липидного профиля и уровень провоспалительных цитокинов в терапии псориаза.

Задачи исследования.

Оценить особенности клинического течения псориаза на современном этапе.
Исследовать показатели липидного профиля сыворотки крови у больных псориазом.
Определить уровень общего холестерина в эпидермисе у больных псориазом в очаге поражения и интактной коже.
Изучить содержание интерлейкина 17 (IL-17) и интерферона γ (IFNγ) в сыворотке крови.
Установить эффективность комплексной терапии с применением инъекционной и капсульной форм фосфоглива и ее влияние на клинические, липидные и иммунные параметры.

Научная новизна.

Впервые комплексно исследованы уровни липидов в сыворотке крови, холестерина в коже и определены типы дислипидемий при различных формах псориаза. Проведено ретроспективное исследование липидного профиля сыворотки у больных псориазом до манифестации заболевания.

Впервые проведено изучение уровней IL-17 и IFNγ в сыворотке крови больных псориазом в динамике, показана их роль в формировании воспалительной реакции при различных формах дерматоза.

Впервые научно обоснован метод комплексной терапии псориаза с включением инъекционной и капсульной форм фосфоглива, позволивший одновременно воздействовать на показатели липидов и провоспалительных цитокинов, добиться клинической ремиссии у 19,2% и 48,1% больных соответственно после 1-го и 4-го месяца лечения.

Практическая значимость работы.

Разработан патогенетически обоснованный метод комплексного лечения псориаза с включением инъекционной и капсульной форм фосфоглива, позволивший одновременно воздействовать на липидные нарушения и интерфероновый статус при псориазе.

Основные положения, выносимые на защиту.

Повышение уровня холестерина в эпидермисе с дислипидемией при псориазе обуславливает нестабильности мембран кератиноцитов и эндотелиоцитов, создавая предпосылку для активации IL-17 и IFNγ и поддержания воспаления в очаге поражения. Количественное определение содержания эпидермального холестерина может являться прогностическим маркером в оценке активности течения псориаза.
Разработанная терапевтическая методика, включающая применение фосфоглива в инъекционной и капсульной формах в комплексе с десенсибилизирующими и витаминными препаратами, приводит к клинически положительным результатам в 94,2% случаев, увеличению длительности ремиссии на 4-7 месяцев, позволяет стабилизировать мембраны кератиноцитов, уменьшить выраженность дислипидемии и уровень провоспалительных цитокинов.

Внедрение результатов в практику здравоохранения.

Разработанный комплексный метод лечения псориаза с включением фосфоглива используется для лечения амбулаторных больных в КВД№ 10, 18, 23, в лекционном материале и программе практических занятий кафедры дерматовенерологии и клинической микологии ФУВ РГМУ.

Апробация работы.

Основные положения диссертации доложены и обсуждены на научно-практических конференциях кафедры дерматовенерологии и ККВД№23 (Москва, 2004-2009); VII научно-практической конференции "Новое в эстетической дерматологии: наука и практика" (Москва, 2008); XIV Междисциплинарном

симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2009); заседании Московского общества дерматовенерологов им. Поспелова (Москва, 2009); научно-практической конференции «Лечение псориаза – естественный путь» (Москва, 2009); ХV Междисциплинарном симпозиуме «Новое в дерматовенерологии, андрологии, акушерстве и гинекологии: наука и практика» (Москва, 2009).

Публикации.

По материалам диссертации опубликованы 4 научные работы.

Объем и структура работы.

Диссертация изложена на 122 страницах машинописного текста и содержит введение, обзор литературы, описание материала и методов исследования, результаты собственных исследований, заключение, выводы, практические рекомендации, список литературы, включающий 52 отечественных и 120 иностранных источников. Работа иллюстрирована 23 таблицами и 17 рисунками.

СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ.

Методы исследования.

Методы исследования включали: оценку степени тяжести псориаза по индексу PASI; расчет индекса массы тела; общие анализы крови и мочи; биохимическое исследование сыворотки крови; определение уровня общего холестерина эпидермиса (Торховская Т.И.,1994, Фортинская Е.С. и др., 1995) спектрофотометрическим методом в экстрагенте; исследование IL-17 и IFNγ в сыворотке крови методом твердофазного иммуноферментного анализа, с использованием наборов «Bender Med Systems».

Методы лечения.

Больные контрольной группы в течение месяца получали базовую терапию, включающую глюконат кальция 10% в виде внутримышечных инъекций по 10 мл через день, аевит по 1 капсуле 2 раза в день, кетотифен по 1 таблетке 1-2 раза в день, наружно кератопластические мази. Комплексная терапия у пациентов основной группы помимо базовой терапии включала фосфоглив по 5,0 г внутривенно, 3 раза в неделю, 12 инъекций, в остальные дни недели – фосфоглив перорально по 2 капсулы 3 раза в день. В последующем терапию продолжали капсульной формой фосфоглива по 2 капсулы 3 раза в день ежедневно в течение 3 месяцев. Наружно назначали индифферентные мази. Оценку результатов лечения клинически проводили после 1 и 4 месяцев лечения, лабораторно – через месяц.

Статистическая обработка.

Полученные данные обрабатывали, используя программу Statistica 6,0. Показатели приводились в их среднем значении со средним квадратическим отклонением M±m. При анализе связи (корреляции) применяли критерий Спирмена с указанием коэффициента корреляции (R), точного значения р. Различия считали достоверными при значении р < 0,05.

Результаты исследований.

Под нашим наблюдением находилось 130 больных различными формами псориаза, среди них мужчин – 75 (57,7%), женщин – 55 (42,3%) в возрасте от 14 до 67 лет. Средний возраст больных составил 37±17 лет, длительность заболевания – 10±12 лет.

Манифестация псориаза в детском и подростковом возрасте встречалась наиболее часто – в 47,6%, что было связано с наличием генетической предрасположенности, очагов хронической инфекции (кариес, тонзиллиты и др.), гормональной перестройки, стрессовых факторов. Начало заболевания в возрасте 18-40 лет чаще провоцировалось стрессом, обострением сопутствующей патологии. Таким образом, псориаз I типа, диагностируемый в возрасте до 40 лет и имеющий высокую генетическую детерминированность, отмечен у 79,9% больных. Наследственная отягощенность отмечалась у 53 (40,8%), заболевание чаще передавалось по мужской линии. Псориаз II типа (в возрасте старше 40 лет) впервые возник у 26 (20,1%), был связан с возрастанием частоты хронических заболеваний и нарушением обмена веществ. Средний возраст заболеваемости псориазом – 27±16 лет. У 88,5% манифестация псориаза происходила в холодное время года и межсезонье. Зимний тип псориаза диагностирован у 50,8%, пациентов, летний – у 3,8%, недифференцированный – у 45,4%. Провоцирующими факторами заболевания были стресс – у 34,6% больных, очаговые инфекции – у 17,7% пациентов, травмы – у 12,3%, обострение сопутствующих заболеваний – у 10,8 %, непереносимость лекарств – у 8,5%.

По тяжести псориаза больных распределили на 3 группы – с легким течением было 23,1%, среднетяжелым – 36,9% и тяжелым – 40%. Распространенная форма псориаза диагностирована у 80% больных, прогрессирующая стадия – у 78,5%.

Увеличение индекса массы тела (ИМТ) до 33,4, свидетельствовавшее о наличии лишнего веса, было выявлено у 69 (53,1%) больных, дефицит массы тела (18-18,4) – у 3 (2,3%) пациентов. Выявлена корреляция между длительностью заболевания и индексом PASI (коэффициент корреляции R=0,47; p=0,0001), длительностью заболевания и ИМТ (R=0,5; p=0,001), что свидетельствует о более тяжелом течении псориаза при увеличении длительности заболевания и об увеличении продолжительности болезни при ожирении.

По клиническим формам больные были разделены на 6 групп. Вульгарный псориаз диагностирован у 54 (41,5%) больных, застарелый – у 26 (20%), интертригинозный – у 18 (13,8%), экссудативный – у 16 (12,3%) каплевидный – у 10 (7,7%), ладонно-подошвенный – у 6 (4,6%). Сравнительная характеристика больных псориазом клиническим признакам представлена в таблице №1.

Табл. №1. Характеристика больных псориазом по клиническим признакам.

Тип псориаза	Количество		Возраст	Возраст начала	Длительность	PASI	ИМТ
Тип псориаза	абс.	%	Возраст	Возраст начала	Длительность	PASI	ИМТ
Вульгарный	54	41,5	39±18	27±14	13±12	14,6±7,1	25,4±2,4
Застарелый	26	20,0	32±17	18±9	15±10	12,7±3,7	28,7±1,3
Интертригинозный	18	13,9	51±18*	42±19*	9±7	11,6±7,5	27,2±4,1
Экссудативный	16	12,3	33±12	24±11	9±8	16,3±7,8	27,1±4,4
Каплевидный	10	7,7	21±5*	19±7	2±1*	16,2±7,5	20,3±2,2*
Ладонно-подошвенный	6	4,6	37±23	26±18	11±7	4,2±0,9*	26,2±2,5
Всего	130 (100%)

*отличия между формами достоверны, р<0,05

Проанализировав полученные данные, мы выявили, что больные чаще страдали вульгарным псориазом (41,5%) и имели повышенный ИМТ (25,4±2,4). Интертригинозная форма диагностировалась у пациентов старшей возрастной группы (51±18 лет), с возрастом начала заболевания в 42±19 года, упорным течением дерматоза с поражением крупных складок, наличием тяжелой сердечно-сосудистой патологии, заболеваний ЖКТ и избыточного веса. Каплевидная форма встречалась преимущественно у молодых мужчин в возрасте 21±5 лет, астенического телосложения, с непродолжительным периодом заболевания 2±1. У больных с каплевидным псориазом часто выявлялись очаги хронической инфекции, заболевания ЖКТ, а также наследственная предрасположенность (в 60% случаев). У пациентов с застарелым псориазом констатировано раннее начало (18±9 лет) и наибольшая продолжительность заболевания (15±10 лет). У этих пациентов диагностированы избыточный вес (ИМТ составил 28,7±1,3), гипертоническая болезнь, дистрофические изменения ногтевых пластин. У 89% встречалась патология ЖКТ. При экссудативной форме псориаза констатированы высокая продолжительность болезни (9±8 лет), наличие сочетанной патологии сердечно-сосудистой, гепатобилиарной систем и очагов хронической инфекции, а также высокие индексы PASI и ИМТ. При ладонно-подошвенной форме у всех пациентов выявлены дистрофические изменения ногтевых пластин, преобладал повышенный ИМТ (26,2±2,5) и продолжительный период болезни (11±7 лет).

Индекс PASI достигал наибольших величин при экссудативной (16,3±7,8), каплевидной (16,2±7,5) формах, распространенном вульгарном псориазе (14,6±7,1), наименьших – при ладонно-подошвенном (4,2±0,9) псориазе.

Сопутствующая патология отмечалась у 93,8% пациентов. Наиболее часто встречалась патология желудочно-кишечного тракта и сердечно-сосудистой системы (у 82,3% и 61,5% больных соответственно).

При анализе длительности ремиссии у больных псориазом до лечения (рисунок №1) мы установили непрерывно-рецидивирующее течение дерматоза у 59 (45,4%) пациентов. С манифестацией заболевания обратились 18 (13,8%) больных. У остальных пациентов длительность периода клинической ремиссии составила 1-2 месяца – у 26 (20%) больных, 3-6 месяцев – у 15 (11,5%), более 6 месяцев – у 12 (9,2%). Средняя длительность ремиссии – 3,1±2,4 месяца.

Рис. №1. Длительность ремиссии у больных псориазом до лечения.

При исследовании общего анализа крови у больных с прогрессирующей стадией и тяжелым течением псориаза диагностирована анемия 1 степени – у 4 (3,1%) пациентов, выявлены лейкоцитоз – у 14 (10,8%), лимфоцитоз – у 18 (13,8%), эозинофилия – у 6 (4,6%), ускорение СОЭ – у 14 (10,8%). В общем анализе мочи патологии выявлено не было.

Биохимическое исследование сыворотки крови проводили у 130 пациентов до и после лечения. В группу контроля вошли 38 условно здоровых лиц в возрасте от 16 до 58 лет. До лечения в липидном профиле сыворотки выявлено достоверное повышение уровней ОХ – у 60,8% (5,47±1,3 мМ/л), ЛНП у 78,5% (2,96±0,6 мМ/л), триглицеридов и ЛОНП у 76,9% (1,49±0,9 и 0,76±0,4 мМ/л соответственно), КА у 63,8% (3,02±1,8) больных. Диагностировано снижение ЛВП у 20% пациентов (1,36±0,4), соотношения АпоА1/АпоВ – у 35,4% (1,18±0,7).

Полученные данные указывают на атерогенную направленность метаболизма, с формированием нестабильности мембран гепатоцитов, эндотелиоцитов, кератиноцитов, что поддерживает течение псориатического процесса.

У большинства больных (93,8%) регистрировались нарушения уровней сывороточных липопротеинов или апопротеинов. Параметры липидного профиля сыворотки крови с учетом формы псориаза представлены в таблице №2.

При вульгарном псориазе было достоверно повышено содержание ОХ (5,30±0,7 мМ/л), ТГ (1,48±0,8 мМ/л), ЛОНП (0,70±0,4 мМ/л) и АпоВ (0,71±0,3 мМ/л) и снижен уровень ЛВП (1,34±0,2 мМ/л), соотношение АпоА1/АпоВ (1,98±0,3) в сыворотке крови относительно контрольных значений. У больных с интертригинозной, застарелой и экссудативной формами обнаружено достоверное повышение всех атерогенных фракций липопротеинов, АпоВ и снижение соотношения АпоА1/АпоВ. При интертригинозном псориазе наблюдались наиболее высокие уровни ОХ (6,18±1,4 мМ/л), ТГ (2,19±0,8 мМ/л), ЛОНП (1,00±0,4 мМ/л), АпоВ (1,36±0,3 мМ/л), при экссудативном псориазе выявлено достоверное снижение АпоА1 (1,17±0,2 мМ/л). При каплевидном псориазе мы не выявили достоверных отличий средних значений основных ЛП с контролем. Ладонно-подошвенная форма псориаза характеризовалась достоверным повышением содержания ОХ (5,46±1,1 мМ/л), ТГ (1,43±0,3), ЛОНП (0,65±0,2 мМ/л), АпоВ (1,12±0,3 мМ/л). Таким образом, при анализируемых формах псориаза, за исключением каплевидной, прослеживается атерогенная направленность обмена той или иной степени выраженности. Установлено, что преимущественно встречался достоверно более тяжелый IIб тип дислипидемии, характеризующийся сочетанным повышением уровней ЛНП, ЛОНП, ОХ и ТГ – у 94 (72,3%) больных, при этом индекс PASI составил 17,2±6,8. Повышенный уровень ЛОНП с нормальным содержанием ЛНП (IV тип дислипидемии) встречался у нескольких пациентов с вульгарной и экссудативной формами псориаза (4,6% случаев), с более благоприятным течением – индекс PASI составил 11,5±5,2 (отличия достоверны с IIб типом). Реже диагностировался IIа тип дислипидемии – у 6,2% больных с вульгарным и застарелым псориазом, при котором повышение уровня ЛНП с нормальным содержанием ЛОНП сочеталось с достоверно более легким течением (PASI 8,6±6,3). Наличие IIб типа дислипидемии сочеталось с повышением ИМТ, высокой частотой сердечно-сосудистой патологии; наиболее часто регистрировались ИБС, гипертоническая болезнь, у молодых пациентов – ранняя форма артериальной гипертензии, что говорит о наличии сосудистой патологии у больных псориазом, микро- и макроциркуляторных нарушениях. Вышеуказанные данные позволяют сделать вывод, что IIб тип дислипидемии, характеризующийся целым комплексом нарушений липидного обмена, свидетельствует об утяжелении течения псориаза, а атерогенная направленность метаболизма у 83,1% пациентов обуславливает нестабильность мембран клеток, в частности кератиноцитов и эндотелиоцитов.

Табл. №2 Параметры липидного профиля сыворотки крови при различных формах псориаза

Параметры липидов	Контроль n=38	Форма псориаза						Всего n=130
Параметры липидов	Контроль n=38	Вульгарный n=54	Интер-тригинозный n=18	Каплевидный n=10	Застарелый n=26	Экссудативный n=16	Ладонно-подошвенный n=6	Всего n=130
ОХ, мМ/л	4,52±0,7	5,30±0,7*	6,18±1,4*	4,03±0,7	5,83±0,9*	5,64±1,1*	5,46±1,1*	5,47±1,3*
ТГ, мМ/л	0,80±0,4	1,48±0,8*	2,19±0,8*	1,00±0,1	1,73±1,4*	1,95±0,8*	1,43±0,3*	1,49±0,9*
ЛНП, мМ/л	2,51±0,6	2,70±0,5	3,64±1,2*	1,65±0,4	3,32±0,4*	3,25±1,1*	2,90±0,8	2,96±0,6*
ЛВП, мМ/л	1,58±0,3	1,34±0,2*	1,37±0,5	1,52±0,6	1,38±0,3	1,36±0,3	1,42±0,4	1,36±0,4*
ЛОНП, мМ/л	0,34±0,2	0,70±0,4*	1,00±0,4*	0,45±0,1	0,73±0,6*	0,88±0,4*	0,65±0,2*	0,76±0,4*
КА	2,15±0,9	2,95±1,1	3,56±1,9	1,82±0,7	3,42±1,7	3,50±1,8	2,61±0,9	3,02±1,8
АпоА1, М/л	1,39±0,4	1,41±0,5	1,43±0,5	1,66±0,6	1,50±0,2	1,17±0,2*	1,34±0,6	1,41±0,5
АпоВ, мМ/л	0,71±0,3	1,07±0,4*	1,36±0,3*	0,56±0,1	1,26±0,3*	1,15±0,3*	1,12±0,3*	1,19±0,4*
АпоА1/АпоВ	1,98±0,3	1,31±0,8*	1,05±0,3*	2,86±1,1	1,19±0,4*	1,01±0,5*	1,18±0,4	1,18±0,7*

Blog