Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом 14. 01. 25 пульмонология

Вид материала

Содержание

Подобный материал:

1 2

На правах рукописи

Красовский Станислав Александрович

ОСТЕОПОРОЗ У ВЗРОСЛЫХ БОЛЬНЫХ МУКОВИСЦИДОЗОМ

14.01.25 – пульмонология

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

кандидата медицинских наук

Москва – 2012

Работа выполнена в Федеральном государственном учреждении

«Научно-исследовательский институт пульмонологии»

Федерального медико-биологического агентства России

Научный руководитель:

доктор медицинских наук, профессор Баранова Ирина Александровна

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Гембицкая Татьяна Евгеньевна

доктор медицинских наук, профессор Айсанов Заурбек Рамазанович

Ведущая организация – ГБОУ ВПО Первый Московский государственный Медицинский Университет им. И.М. Сеченова Минздравсоцразвития России

Защита диссертации состоится « 18 » января 2012 г. в 14 часов на заседании диссертационного совета Д 208.053.01 при ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России, по адресу: 1050777, Москва, ул.11-я Парковая, д.32.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (105077, Москва, ул.11-я Парковая, д.32).

Автореферат разослан « 16 » декабря 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного

совета, доктор медицинских наук Анаев Эльдар Хусеевич

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ.

Актуальность.

Муковисцидоз (МВ) является самым частым моногенным наследственным заболеванием, имеющим тяжелое течение и прогноз. Совершенствование диагностических и лечебных программ приводит к постепенному увеличению продолжительности жизни при этой патологии и значительному росту числа взрослых больных. В большинстве стран Западной Европы и Северной Америки доля взрослых больных МВ приближается к 50 процентному рубежу или превышает его [CFF Registry 2009, UK CF Registry 2009, Canadian CF Patient Data Registry Report 2009, Australian CF Data Registry 2009, CF Registry of Ireland Annual Report 2009, The French CF Data Registry Annual Data report 2008]. В РФ, по некоторым оценкам, доля пациентов старше 18 лет не превышает 33% [Симанова Т.В. с соавт., 2011], однако, имеет место тенденция к ежегодному увеличению общего числа пациентов и доли взрослых в общей структуре больных МВ. Особенностью ведения взрослых пациентов МВ является профилактика, своевременная диагностика и лечение осложнений МВ, так как их частота во взрослом возрасте значительно возрастает [Амелина Е.Л. с соавт. 2000, 2006, Yankaskas J.R. et al. 2004].

Одним из таких осложнений является остеопороз (ОП). Актуальность диагностики и лечения ОП при МВ очевидна: возникновение остеопоротических переломов скелета может приводить к иммобилизации, нарушению эффективного дренажа бронхиального дерева, обострению бронхолегочной инфекции. Переломы ребер опасны развитием пневмоторакса и травмы легкого. Вследствие переломов и деформаций позвонков развивается выраженный грудной кифоз, снижается эффективная легочная вентиляция, формируется вторичная легочная гипертензия и недостаточность кровообращения. Известно, что тяжесть состояния, инвалидизация, качество жизни и прогноз больного МВ в большинстве случаев определяются степенью выраженности и прогрессированием дыхательной недостаточности, поэтому профилактика и лечение ОП является крайне важной частью комплексного ведения взрослых больных МВ.

В настоящее время не ясна частота остеопороза, недостаточно понятна его роль в прогнозе и течении МВ, не определены показания для направления пациентов с МВ на диагностику остеопороза и назначения лечения. Проведены единичные исследования эффективности и безопасности противостеопоротических препаратов у этой категории больных. В России все исследования по ОП выполнены на больных младше 18 лет и посвящены только изучению минеральной плотности кости (МПК) и коррекции нарушений препаратами кальция и витамином D [Ашерова И.К. с соавт. 2006, Горинова Ю.В. 2005, Капустина Т.Ю. с соавт. 2007, 2008, Симанова Т.В. с соавт. 2007, 2008, Соболенкова В.С. 2009]. Противоречивость литературных данных о наличии ОП у больных старше 18 лет и методов его коррекции определило цели и задачи нашего исследования.

Цель исследования: выявить частоту и закономерности развития остеопороза у взрослых больных муковисцидозом, разработать схему лечения и оценить ее эффективность.

Задачи исследования:

Оценить респираторный, нутритивный, генетический и микробиологический статус, частоту легочных и внелегочных осложнений.
Исследовать показатели минеральной плотности костной ткани, концентрации биохимических маркеров и 25(OH)D в сыворотке крови.
Оценить частоту переломов костей конечностей и деформаций позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника.
Выявить взаимосвязь между показателями МПК, уровнем костных биохимических маркеров, частотой низкотравматичных периферических переломов скелета и деформаций позвонков с различными клинико-генетическими, анамнестическими, антропометрическими, функциональными и микробиологическими показателями.
Выделить основные факторы риска остеопороза у больных МВ и определить их значимость.
Оценить эффективность и безопасность основных схем антиостеопоротической терапии (холекальциферол/кальций и алендронат/холекальциферол/кальций) в лечении низкой костной массы у взрослых больных муковисцидозом.

Научная новизна

Впервые на большой выборке взрослых больных МВ определены:

показатели МПК, частота низкотравматичных периферических переломов и деформаций позвонков грудного и поясничного отделов позвоночника. Выявлена тесная взаимосвязь МПК с респираторным и нутритивным статусом больных и приемом системных глюкокортикостероидов (СГКС) в анамнезе;
значительный дисбаланс в уровне костных биохимических маркеров в сыворотке крови с преобладанием костной резорбции;
значительное снижение уровня 25(OH)D в сыворотке крови;
высокая эффективность и безопасность терапии алендронат/ холекальциферол/кальций в лечении больных с низкой МПК;
выделены факторы риска, являющиеся показанием для проведения диагностики остеопороза у взрослых больных МВ и позволяющие решить вопрос о назначении лечения без проведения остеоденситометрии.

Связь работы с научными программами

Исследование выполнено в соответствии с планом научно-исследовательской работы ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России (номер государственной регистрации темы 01201179298).

Практическая значимость

Полученные данные о частоте низкой плотности костной массы и переломов определяют необходимость профилактики и лечения ОП. На основании проведенного исследования в стандарты ведения взрослых больных МВ предложен алгоритм диагностики остеопороза, включающий оценку факторов риска, показателей двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии и проведение рентгенографии грудного и поясничного отделов позвоночника для выявления деформаций позвонков. В схему лечения при сниженной МПК следует ввести препараты кальция, витамин D и бисфосфонаты.

Внедрение

Результаты исследования используются в работе научно-клинического отдела муковисцидоза МГНЦ РАМН, пульмонологического отделения ГКБ № 57 г.Москвы и в лекционном курсе на кафедре пульмонологии факультета усовершенствования врачей ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздравсоцразвития России.

Апробация

Основные положения диссертации всесторонне доложены и обсуждены на XIX и ХХI Национальных конгрессах по болезням органов дыхания (Москва, 2009г.; Уфа, 2011г.), на IX и Х Национальных конгрессах по муковисцидозу (Московская обл., 2009г.; Ярославль, 2011г.), на III и IV российских конгрессах по остеопорозу с международным участием (Екатеринбург, 2008 г.; Санкт-Петербург, 2010г.), на 32-й Европейской конференции по муковисцидозу (Брест, Франция, 2009г.), на ХХ конгрессе ERS (Барселона, 2010г.), на совместном заседании ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России и кафедры госпитальной терапии педиатрического факультета ГБОУ ВПО РНИМУ им. Н.И.Пирогова Минздравсоцразвития России (Москва, ноябрь 2011г.).

Личное участие диссертанта Автор принимал непосредственное участие в исследовательской работе, в постановке цели и задач, разработке методических подходов, при сборе первичных данных, обработке, анализе и обобщении полученных результатов.

Объем и структура диссертации Общий объем работы составляет 137 страниц машинописного текста. Диссертация состоит из введения, обзора литературы, описания материалов и методов, результатов собственных исследований и их обсуждения, выводов, практических рекомендаций, списка литературы и приложений. Работа иллюстрирована 28 таблицами и 17 рисунками. Библиографический указатель содержит 183 источника, включающий 84 отечественных и 99 иностранных авторов. Диссертация изложена на русском языке.

Публикация результатов исследования. По теме диссертации опубликовано 38 печатных работ, в том числе 4 статьи в журналах, входящих в перечень ведущих рецензируемых научных журналов и изданий, рекомендованных ВАК Минобразования и науки РФ.

МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ.
1. Материал. Исследование проводилось на базе ФГУ «НИИ пульмонологии» ФМБА России с 2008 по 2011 год.

Критериями включения явились: подтвержденный диагноз муковисцидоза на основании характерной клинической картины, положительного потового теста и/или обнаружения двух мутаций в гене МВ, клиническая ремиссия хронического гнойного или гнойно-обструктивного бронхита.

Критериями исключения явилось нежелание пациентов участвовать в исследовании, не подтвержденный диагноз муковисцидоза, предшествующая терапия противоостеопоротическими препаратами кроме кальция и витамина D, беременность.

Все больные получали базисное лечение МВ, согласно современным рекомендациям: муколитики, гепатопротекторы, по показаниям панкреатические ферменты, поливитамины, противовоспалительные препараты, такие как макролиды в субтерапевтических дозах, ингаляционные (ИГКС) и/или СГКС, ингаляционные антибиотики. Небольшая часть пациентов принимала кардиотропные препараты, антациды, гемостатики. Большинство больных проводили кинезитерапию. По показаниям ряду пациентов проводилась амбулаторная кислородотерапия.

2.2. Организация исследования. В исследование включено 143 пациента (табл. 1). В период исследования были оценены респираторный, нутритивный, генетический и микробиологический статус, частота легочных и внелегочных осложнений, показатели МПК.

Таблица 1.

Организация исследования

N	дизайн исследования	задача исследования	количество пациентов (м/ж)	возраст
1	Одномоментное	Определение частоты низких показателей костной массы, частоты низкотравматичных переломов	143 (71/72)	21,0 (5,0)
2	Одномоментное	Определение частоты деформаций позвонков	40 (22/18)	22,0 (5,5)
3	Одномоментное	Определение концентрации костных биохимических маркеров и 25(ОН)D	64 (31/34)	21,5 (4,0)
4	Проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах в течение 12 мес	Сравнительное исследование двух режимов терапии: алендронат /холекальциферол/кальций и холекальциферол/кальций в лечении низкой костной массы	20 (12/8)	22,5 (6,5)

У 40 пациентов из 143 с преимущественно низкими показателями МПК проведено определение частоты деформаций позвонков, у 64 больных - определение концентрации костных биохимических маркеров и 25(OH)D. В проспективное открытое рандомизированное исследование в параллельных группах длительностью 12 мес было включено 20 пациентов с низкой костной плотностью (<-2 SD по Z-критерию). Дополнительными критериями исключения для этого исследования явились противопоказания к применению алендроната. Пациенты были рандомизированы в 2 группы по 10 человек. Случайные выборки получены с помощью генератора случайных чисел программы SPSS. Больные основной группы принимали перорально один раз в неделю препарат алендроната/холекальциферола в дозе 70 мг/2800МЕ, а также ежедневно препарат кальция/холекальциферола в дозе 500 мг/200МЕ дважды в сутки. Пациенты контрольной группы получали перорально препарат кальция /холекальциферола в дозе 500 мг/400 МЕ дважды в сутки. МПК оценивалась исходно и через 12 мес терапии. β-сrossLaps, остеокальцин и 25(ОН)D сыворотки крови определяли перед лечением, через 3-6 и 12 месяцев. Регистрировались нежелательные явления.

Методы исследования

По данным анамнеза (опрос пациента и информация из амбулаторной карты больного) определялись: форма заболевания, возраст начала легочного и кишечного синдромов, суточная доза панкреатических ферментов, динамика массы тела и частота обострений бронхолегочной инфекции в течение двух лет до включения в исследование, необходимость и длительность проведения постоянной кислородотерапии, микробиологический статус респираторного тракта, продолжительность высева грамотрицательной флоры, терапия CГКС и ИГКС, противоостеопоротическими препаратами и ее длительность, осложнения МВ (легочные и внелегочные), сопутствующие заболевания, которые могли бы приводить к формированию вторичного остеопороза. Оценивались результаты генетического исследования на поиск мутаций МВ. Был проведен учет низкотравматичных периферических переломов в анамнезе, их количество, уровень травмы. У женщин регистрировали количество беременностей, состоявшихся родов, менархе, регулярность менструального цикла, применение и длительность гормональной контрацепции. Выраженность костного болевого синдрома оценивали по баллам (1 - боль после нагрузки или длительной ходьбы, 2 - боль при незначительной нагрузке или длительном пребывании в одном положении, 3 - боль при движении и перемене положения тела, 4 - боль при движении и в покое, и прерывающая ночной сон). Нутритивный статус оценивался с помощью индекса массы тела (ИМТ, кг/м²). Для оценки уровня физической активности (легкая, средняя, тяжелая) использовался переведенный на русский язык International Physical Activity Questionnaire. Выраженность одышки определялась по шкале MRC. Сатурацию гемоглобина кислородом определяли методом пульсоксиметрии. Подсчет суточного потребления кальция с молочными продуктами проводился по формуле: кальций из молочных продуктов + 350 мг (из других продуктов питания).

Функция внешнего дыхания проводилась одним специалистом в соответствии с критериями ERS/ATS на аппарате Master Screen Body (Erich Jaeger GmbH, Германия).

Измерение МПК поясничного отдела позвоночника на уровне L1-L4, а у пациентов старше 19 лет и проксимального отдела бедра, проводилось методом двухэнергетической рентгеновской абсорциометрии (DXA) на денситометре QDR Hologic-4500A с использованием референсной базы NHANES III на базе рентгенологического отделения НИИ Ревматологии РАМН (н.с. Демин Н.В.). МПК оценивалась в абсолютных (г/см²) и относительных (Z-критерий) показателях. Низкими считались показатели МПК при Z-критерии < -2 SD. Исследование поясничного отдела позвоночника проведено 143 пациентам, проксимального отдела бедра - 99 больным.

40 пациентам проведена рентгенография грудного и поясничного отдела позвоночника в прямой и боковой проекциях с последующей морфометрией позвонков с использованием полуколичественного метода Genant (1993 г).

Биохимические исследования проведены совместно с ФГБУ ЭНЦ Минздравсоцразвития России (зав. лабораторией – Ильин А.В.). β-сrossLaps (маркер резорбции кости), остеокальцина (маркер формирования кости) были определены иммунохемилюминисцентным методом на анализаторе СOBAS 6000 (ROCHE) у 64 пациентов, 25(ОН)D - на анализаторе LIAISON (DiaSorin) у 42 больных. Референсными показателями принимали для β-сrossLaps у мужчин 0-0,3 нг/мл, женщин - 0-0,28 нг/мл, для остеокальцина у мужчин в возрасте 18-30 лет - 24,0-70,0 нг/мл, 30-50 лет - 14,0-42,0 нг/мл, женщин в возрасте до 55 лет - 11,0-43,0нг/мл, для 25(ОН)D более 30 нг/мл. Уровни общего и ионизированного кальция определялись для исключения других заболеваний, приводящих к развитию вторичного остеопороза.

Статистический анализ. Статистическая обработка данных проводилась с помощью пакета прикладных программ SPSS (SPSS Inc., Chicago, IL). В зависимости от вида распределения мерами центральной тенденции и рассеяния служили среднее значение (М)+стандартное отклонение (SD) или медиана (Ме) (интерквартильный размах). При сравнении средних значений или медиан применялись t-критерий Стьюдента или критерий Манна-Уитни. Для оценки различий категориальных переменных в подгруппах использовался χ²или точный метод Фишера. Взаимосвязь признаков оценивалась с помощью корреляционного анализа по Пирсону и Спирмену, линейного множественного регрессионного анализа. Мерой риска являлось отношение шансов (OШ, 95% доверительный интервал (95%ДИ)).

3. РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ.

3.1. Характеристика обследуемой группы

Общая клинико-анамнестическая и антропометрическая характеристика представлена в табл 2.

Таблица 2

Основные антропометрические и клинико-анамнестические данные обследованных больных ( n=143)

показатель	в целом по группе	мужчины	женщины	р
возраст, годы	21,0 (5,0)	21,0 (4,0)	21,5 (5,0)	0,30
ИМТ, кг/м²	18,31+3,01	18,41+3,36	18,21+2,64	0,63
возраст установления диагноза, min-max, годы	5,9 (12,2) 0,1-41,0	3,5 (10,2) 0,1-32,5	9,0 (12,7) 0,1-41,0	0,02
панкреатическая недостаточность, n (%)	109 (76,2)	56 (77,8)	53 (73,6)	0,58
частота обострений бронхолегочной инфекции за два года, min-max, n	6,0 (5,0) 0,0-20,0	6,0 (4,0) 0,0-20,0	7,0 (6,0) 2,0-20,0	0,20
показатель	в целом по группе	мужчины	женщины	р
частота обострений бронхолегочной инфекции за два года, min-max, n	6,0 (5,0) 0,0-20,0	6,0 (4,0) 0,0-20,0	7,0 (6,0) 2,0-20,0	0,20
динамика массы тела за последние два года, min-max, кг	4,0 (3,5) 0,0-21,0	4,0 (3,0) 0,0-21,0	3,0 (3,75) 1,0-19,0	0,08
прием СГКС, n (%), в т.ч. короткими курсами, n (%) постоянно длительно, n (%)	36 (25,2) 24 (16,8) 12 (8,4)	20 (28,2) 12 (16,9) 8 (11,3)	16 (22,2) 12 (16,6) 4 (5,6)	0,37 0,98 0,13
прием ИГКС, n (%)	60 (42,0)	29 (40,8)	31 (43,1)	0,79
прием препаратов кальция и витамина D3, n (%), в т.ч. непостоянно, n (%) постоянно, n, (%)	37 (25,9) 21 (14,7) 16 (11,2)	20 (28,2) 13 (18,3) 7 (9,9)	17 (23,6) 8 (11,1) 9 (12,5)	0,81 0,16 0,38
прием кальция с пищей, min-max, мг/сутки	850 (350) 400-2250	850 (300) 400-2200	850 (300) 450-2250	0,98

Возраст установления диагноза МВ значительно варьировал по группе, у 10,5% больных диагноз был установлен во взрослом возрасте. Нутритивный статус значительно снижен: 80 больных (55,9%) имели ИМТ <18,5 кг/м², 61 (42,7%) - от 18,5 до 24,99 кг/м² и 2 (1,4%) > 25,0 кг/м².

Характеристика респираторного статуса представлена в табл. 3, градация показателей ОФВ₁в соответствии с критериями бронхообструкции ERS/ATS [Pellegrino R. еt al. 2005] - на рис. 1.

Таблица 3

Характеристика респираторного статуса обследованных больных.

Показатель	в целом по группе	мужчины	женщины	Р
ОФВ₁, % от должного,	57,3+23,3	56,2+22,6	58,2+24,2	0,61
ФЖЕЛ, % от должного	76,0+19,5	75,4+19,9	76,4+19,2	0,76
ОФВ₁/ФЖЕЛ,%	63,0+13,9	61,1+12,5	64,8+14,9	0,11
ПСВ, % от должного	75,7+22,0	74,5+21,0	76,8+23,0	0,55
Кислородотерапии, n, (%)	12 (8,4)	7 (9,9)	5 (6,9)	0,53
Cатурация, %	95,0 (3,0)	95,0 (3,0)	95,5 (3,75)	0,31

Таким образом, нарушения бронхиальной проходимости определены у подавляющего большинства (81,2%) пациентов. Доминировали, как среди мужчин, так и женщин пациенты с выраженной (35%<ОФВ₁<49% от должного) бронхиальной обструкцией – 40 (28,0%) больных. Существенную долю в обеих группах (18,3 и 18,1%, соответственно) пациенты больные с резко выраженными (ОФВ₁<35% от должного) обструктивными изменениями.

Рисунок 1. Распределение пациентов в зависимости от пола и выраженности бронхиальной обструкции

Осложнения. Определена частота легочных и внелегочных осложнений (табл. 4).

Таблица 4

Осложнения МВ

нозология	в общем по группе	мужчины	женщины
легочные осложнения МВ
пневмоторакс в анамнезе, n (%)	8 (5,6)	4 (5,6)	4 (5,6)	1,0
кровохарканье/легочное кровотечение, n (%)	18 (12,6)	9 (12,7)	9 (12,5)	0,98
фиброателектаз, n (%)	2 (1,4)	0	2 (2,8)	1,0
аллергический бронхолегочный аспергиллез, n (%)	3 (2,1)	2 (2,8)	1 (1,4)	0,62
легочная гипертензия, n (%)	20 (14,0)	12 (16,9)	8 (11,1)	0,32
внелегочные осложнения МВ
сахарный диабет с гипергликемией натощак, n (%)	18 (12,6)	7 (9,9)	11 (15,5)	0,21
сахарный диабет с нормогликемией натощак, n (%)*	4 (8,0)*	3 (6,0)*	1 (2,0)*	0,37
нарушение толерантности к углеводам, n (%)	15 (28,9)*	6 (22,2)*	9 (37,5)*	0,28
цирроз печени c портальной гипертензией, n (%)	8 (5,6)	7 (9,9)	1 (1,4)	0,03
желчекаменная болезнь, n (%)	18 (12,6)	13 (18,3)	5 (6,9)	0,05
гипоплазия желчного пузыря, n (%)	12 (8,4)	7 (9,9)	5 (6,9)	0,77
синдром дистальной интестинальной обструкции, n (%)	3 (2,1)	1 (1,4)	2 (2,8)	0,64

*-данные, получены в результате проведения орального глюкозотолерантного теста на случайной выборке из 52 пациентов (28 мужчин, 24 женщины).

Характеристика микробиологического пейзажа бронхолегочной системы

Наряду с «классическими» микроорганизмами, представленными в табл. 5, у ряда пациентов обнаруживались непостоянные высевы другой грам-отрицательной микрофлоры: Pseudomonas fragi, Pseudomonas alcaligenes, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Pseudomonas mendocina, Klebsiella pneumoniae, Асinetobacter sp, Serratia marscescens, E.coli, Осhrobactrum sp., Alcaligenes faecalis и др., среди грамположительной флоры эпизодически встречался Streptococcus sp., в то числе MRSE. Продолжительность инфицирования грамотрицательной микрофлорой варьировала в широких пределах от 0,2 до 22,0 лет, с медианой 8,0 (5,0) лет.

Таблица 5

Характеристика патологической микрофлоры дыхательных путей.

Микрофлора	в целом по группе	мужчины	женщины	р
монокультура St. aureus, n (%)*	19 (13,3)	9 (12,7)	10 (13,9)	0,723
Ps. aeruginosa в монокультуре или в сочетании с St. aureus, n (%)	89 (62,2)	39 (54,9)	50 (69,4)	0,621
Асhromobacter sp. в монокультуре или в сочетании с Ps. aeruginosa и/или St. aureus,* n (%)	5 (3,5)	2 (2,8)	3 (4,2)	1,0
Stenotrophomonas maltophilia в монокультуре или в сочетании с Ps. aeruginosa и/или St. aureus,*** n (%)	5 (3,5)	2 (2,8)	3 (4,2)	1,0
B.cepacia в монокультуре или в сочетании с Ps. aeruginosa и/или St. aureus***, n (%)	25 (17,5)	19 (26,8)	6 (8,3)	0,004

*-исключая MRSA, **- Achromobacter sp: Achromobacter xylosoxidans/xylosoxidans и Achromobacter xylosoxidans/denitrificans, ***-включая МRSA

Преобладала грамотрицательная флора (суммарно 86,7%), со значительной долей больных, инфицированных В. серасia.

Генетический статус обследованных больных. Частота генотипов в обследованной группе представлена в табл.6. У 105 человек выявлена F508del, т.е. у 75% от общего числа обследованных генетически пациентов, включая гомозигот, а также гетерозигот с выявленной или нет другой мутацией на второй аллели. Гомозиготность по «славянской мутации» выявлена у 2 больных (1,4%), гетерозиготность у 16 пациентов (11,4%). «Тяжелый» генотип, т.е. генотип, обязательно включающий в себя две мутации I и/или II класса выявлен у 71 пациента (50,7%), это больные гомозиготы по F508del, CFTRdele2,3(21kb), 2184insA, а также компаунд-гетерозиготы. Отмечена относительно высокая частота пациентов с «мягкими» генотипами, т.е. генотипов хотя с одной «мягкой» мутацией, - у 23 больных (16,4%).

Таблица 6.

Генетическая характеристика обследованных больных

Генотип	в целом по группе	мужчины (n=71)	женщины (n=69)	р
F508del/F508del, n ( %)	36 (25,7)	17 (23,9)	19 (27,5)	0,50
F508del/не F508del, n ( %)	69 (49,3)	34 (47,9)	35 (50,7)	1,0
не F508del/не F508del, n ( %)	35 (25,0)	20 (28,2)	15 (21,8)	0,54
CFTRdele2,3(21kb)/любая мутация, n ( %)	18 (12,9)	9 (12,7)	9 (13,0)	1,0
«тяжелая» мутация/«тяжелая» мутация, n ( %)	71 (50,7)	36 (50,7)	35 (50,7)	1,0
«мягкая» мутация/любая мутация n ( %)	23 (16,4)	10 (14,1)	13 (18,8)	0,61

3.2. Показатели минеральной плотности костной ткани, низкотравматичные периферические переломы и деформация позвонков

Результаты измерения МПК в поясничном отделе позвоночника, шейке бедра и проксимальном отделе бедра в целом представлены в табл. 7.

Таблица 7

Показатели МПК.

Показатель	общий по группе	мужчины	женщины	р
поясничный отдел позвоночника
МПК, г/см²	0,859+0,142	0,841+0,141	0,877+0,143
Z-критерий (SD)	-1,74+1,32	-2,10+1,28	-1,39+1,28	0,001
шейка бедра
МПК, г/см²	0,755+0,140	0,775+0,158	0,736+0,121
Z-критерий (SD)	-0,97+1,14	-0,97+1,21	-0,97+1,09	0,998
проксимальный отдел бедра в целом
МПК, г/см²	0,825+0,136	0,832+0,156	0,819+0,116
Z-критерий (SD)	-1,04+1,03	-1,11+1,10	-0,97+0,98	0,496

Наиболее выраженные изменения наблюдались в поясничном отделе позвоночника, Z-критерий < -2 SD определен у 58 пациентов (40,6%) (рис.2). В шейке бедра низкие показатели МПК выявлены у 23 больных (23,2%) (рис. 3), в проксимальном отделе бедра в целом – 19 пациентов (19,2%).

Рисунок 2. Распределение больных с различной степенью снижения МПК поясничного отдела позвоночника в зависимости от пола.

Рисунок 3. Распределение больных с различной степенью снижения МПК шейки бедра в зависимости от пола.

Снижение МПК на 2 SD и более хотя бы в одной области измерения отмечено у 62 пациентов (43,4%), во всех областях - у 43 больных (30,1%). Каждый шестой пациент (14,7%) имел выраженное снижение МПК (< -3 SD), из них у 9 больных (7,0%) Z-критерий был менее - 4 SD и в двух случаях (1,6%) – ниже -5 SD.

Выявлена корреляция МПК с основными параметрами, характеризующими МВ (табл. 7). Множественный линейный регрессионный анализ показал, что наиболее значимыми независимыми предикторами низкой МПК в поясничном отделе позвоночника являются ИМТ (β=0,24, p=0,004, R²=0,242), прием СГКС (β =-0,32, p<0,001, R²=0,124), уровень физической активности (β=0,23, p=0,007, R²=0,059), мужской пол (β=0,26, p<0,001, R²=0,067), сатурация гемоглобина кислородом (β=0,16, p=0,044, R²=0,020). Для МПК шейки бедра независимыми предикторами стали ОФВ₁(β =0,39, p=0,001, R²=0,441), степень одышки по шкале MRC (β =-0,32, p=0,008, R²=0,062). Эти факторы определяли 51,2% вариабельности МПК поясничного отдела позвоночника и 50,3% вариабельности шейки бедра. В табл. 8 представлены основные значимые факторы риска низких показателей МПК. Сочетание ИМТ<18,5 кг/м², ОФВ₁ < 50% от должного, длительный прием СГКС в любой дозе обуславливали 84,2 % случаев низких показателей МПК и 71,4% деформаций позвонков.

Таблица 7

Основные корреляционные зависимости МПК позвоночника и шейки бедра с различными клинико-анамнестическими, антропометрическими, лабораторными и функциональными параметрами, характеризующими основное заболевание.

Варианта	поясничный отдел позвоночника		шейка бедра
Варианта	r	p	r	р
ОФВ₁, % от долж.	0,53	<0,001	0,74	<0,001
ИМТ, кг/м²	0,56	<0,001	0,60	<0,001
Прием СГКС, %	-0,43	<0,001	-0,32	0,001
SpO₂, %	0,48	<0,001	0,60	<0,001
Одышка по MRC, баллы	-0,45	<0,001	-0,65	<0,001
Физическая активность, баллы	0,45	<0,001	0,49	<0,001
Грамотрицательная инфекция	-0,39	<0,001	-0,31	<0,001
Пол (1-мужчины, 2-женщины)	0,37	<0,001	0,29	<0,001

Таблица 8

Основные факторы риска низких показателей МПК поясничного отдела позвоночника и/или проксимального отдела бедра

Фактор	ОШ	95% ДИ
ИМТ менее 18,5 кг/м²	7,5	3,4-16,3
Мужской пол	2,4	1,2-4,8
ОФВ₁ менее 50%	6,5	3,1-13,5
СГКС длительный прием	7,4	1,6-34,9
Низкий уровень физической активности	5,7	2,6-12,3
Сатурация гемоглобина кислородом	4,3	1,1-16,5
Одышка по шкале MRC>2	10,9	3,5-33,8
Грамотрицательная инфекция	6,4	2,3-16,7

Blog

Остеопороз у взрослых больных муковисцидозом 14. 01. 25 пульмонология

Содержание