•рак-ошибка формообразования
| Вид материала | Документы |
- Ирпенская буквица, 1004.26kb.
- Рекомендации по квалификации ошибок Грамматическая ошибка, 169.05kb.
- Колоректальный рак, 145.42kb.
- Колоректальный рак в генезе острой хирургической патологии органов брюшной полости, 36.52kb.
- Классификация ошибок при проверке экзаменационных работ по русскому языку Грамматическая, 173.04kb.
- Сочинение размышление: Каким должен быть учитель?, 46.72kb.
- Современные аспекты онкологии и возможности применения продуктов витамакс при злокачественных, 305.75kb.
- Грамматическая ошибка, 163.52kb.
- Классификация ошибок, 93.06kb.
- Рак молочной железы: вопросы-ответы, 70.08kb.
За "калиновым мостом",
или Как генотип становится фенотипом
"Легче понять образование всех небесных там и причину их движения... чем точно прояснить... возникновение одной только былинки или гусеницы'.
Иммануил Кант.
К сведению. Согласно определению В. Энгельгардта, жизнь - это неразрывность вещества, энергии и информации. Основная составляющая вещественного обеспечения жизни - белки - представляют собой чередование в разном порядке 20 так называемых магических аминокислот. Аминокислотный состав белка определяется последовательностью составляющих другого полимера - дезоксирибонуклеиновой кислоты ДНК, носителя информации о том, каким будет живой организм, передаваемой через поколения. Такая последовательность, в свою очередь, определяется правилами под названием генетический код. Информацию о том, какая аминокислота будет в белке, несет кодон (триплет), состоящий из трех нуклеотидов. Считается, что всего их четыре: аденозин, тимин, гуанин и цитозин; в рибонуклеиновой кислоте вместо тимина - адекватный ему урацил. Эти, как их называют, основания образуют комплементарные пары: аденозин соединяется с тимином (урацилом в РНК), гуанин - с цитозином. Такие пары еще называют каноническими, ибо возможны и неканонические варианты. Вследствие спаривания оснований, которые обозначаются заглавными буквами (А, Т, У, Г, Ц), получаются репликоны - копии отдельных участков нуклеотидной цепи, необходимые для синтеза белка в повседневном существовании системы и для передачи наследственной информации в процессе размножения. Реп[65] ликон находится под контролем одной точки инициации (начала) репликации. Геном простейших (прокариот) представляет чаще всего один репликон. У эукариот их может быть до нескольких тысяч. От точки инициации репликация идет в обе стороны, иногда с разной скоростью.
61 кодон являются смысловыми, ибо определяют, какая аминокислота должна присоединиться к растущей полипептидной цепи; имеются также три - это обрывающие синтез стоп-кодоны, которые еще называют терминирующими. Последние способны также образоваться в рибонуклеиновых кислотах в процессе нуклеотидных превращений, и в таком случае их еще называют нонсенс-кодонами. Смысловой кодон, образовавшийся из терминирующего, называется миссенс-кодоном.
Рибонуклеиновые кислоты (РНК) реализуют записанную в ДНК генетическую информацию, осуществляющуюся в процессе транскрипции (переписывания), биосинтезе молекул РНК на соответствующих участках ДНК.
Итак, живой системе - на всех уровнях ее организации, в данном случае клетке, - надлежит осуществить пространственно-временную организацию собственных процессов. С функционированием в пространстве - понятно многое. А во времени? Как клетка переходит от воплощенной в генотипе вечности к конкретному "здесь и теперь" ее фенотипа? Продолжаем исследовать этот вопрос.
1 Смертность бессмертного
У рака - своя философия: странный срыв в бессмертие того, что обязано вовремя умереть, чтобы вся система была способна интегрироваться в содружество своих составляющих, приспосабливаясь к особенностям текущего момента и передавая накопленный опыт грядущим поколениям. Ну, просто пособие для моральных проповедей: впав в "грех эгоизма", скопление клеток, глухих к информационным сигналам окружения, отбирает энергию у своих альтруистических собратьев, но, в конечном счете, погибает и само. Победа [65] того, что не считается с моральными нормами, оборачивается поражением - и в этом высшая справедливость.
Проблема временных превращений в живом организме в науке, увы, не разработана. Великий А. Эйнштейн вообще ее проигнорировал.
Нынешние теории времени тоже сводятся к процессам его отражения, но - не как мощному движущему механизму развития окружающего мира. Современные концепции недалеко ушли от мыслей Блаженного Августина: "Итак, в тебе, душа моя, измеряю я времена... и когда измеряю их, то измеряю не самые предметы, которые проходили и прошли уже безвозвратно, а те впечатления, которые они произвели на тебя".
Материальность осуществляемых в клетках конкретных химических реакций переходит в нематериальность впечатления, отраженного в человеческой психике, природа которой, как и природа времени, неизвестна, хотя ее материальные основы - функционирование нервной системы - в какой-то степени понятны.
Меньше всего мы собираемся дискутировать по поводу физической сути времени и природы его биологического проявления. Но, осознавая тот непреложный факт, что надежность любой системы обеспечивается деятельностью гибкого механизма, согласовывающего процессы, постулируем такое определение:
Биологическое время - это качественно-количественные превращения информации, сопряженной с вещественными превращениями, обеспеченные оптимальными энергетическими механизмами, отобранными эволюцией. Эти механизмы используются многократно в самых разных аспектах жизнедеятельности.
Нас интересует один из них: как природа сочетает смертность всего сущего с бессмертием рода, обеспечиваемого относительным постоянством генетической информации.
Любая длительность может измеряться тогда, когда процессы необратимы. Повторяем, мы не знаем, когда начинается биологическое время, не знаем вообще природу вре[67] мени, но говорить о какой-то точке его отсчета принято только с наступлением стадии клеточной дифференциации. Дифференциация - закономерный "прыжок" в изменении свойства клетки в соответствии с её специализацией.
Носитель бессмертия ДНК - по логике вещей - консервативное образование, чья стабильность должна тщательно оберегаться природой. Эволюция приращивает ее "молчаливые" участки, где откладывается опыт текущего мгновения, чтобы использовать его в будущем, ибо в нашу систему заложен код: в общих чертах события повторяются на разных витках спирали своего развития. Кроме того, наличие интронов дает возможность реализовать мозаичную структуру генов.
Установлено, что количество ДНК в клетке не меняется и пропорционально плоидности клетки: в гаметах ее вдвое меньше, чем в соматических клетках, а в полиплоидных клетках пропорционально числу набора хромосом.
Каким будет "миг между прошлым и будущим", называемый жизнью, - конкретного белка, конкретной клетки, ткани органа, целого организма - определяет, прежде всего, рибонуклеиновая кислота (РНК): рабочий чертеж, снимаемый с определенного участка ДНК-гена. Именно здесь таинственная для нас абстрактность рассчитанного на вечность рода биологического времени переводится в конкретику химических превращений, обеспечивающих существование в пространстве живой системы.
Что именно в особенностях носителя информации и ее трансформатора обеспечивает специфику их взаимоотношений со временем, какая между ними разница? Речь пойдет об информационных, или, как их еще называют, матричных РНК (1РНК), как и следовало ожидать, наиболее разнообразных по молекулярному составу.
Во-первых, первична все-таки РНК: биосинтез дезоксирибозы происходит в организме на уровне рибонуклеотидов -мономеров, которые задействованы в реакции Бутлерова, лежащей в основе жизни.
Нуклеиновые кислоты, образно говоря, обеспечивающие реальность вечности и мгновения, имеют разную геомет[68]рию: ДНК - двойная спираль до 2 см длиной вместе с не функциональными вроде бы участками - нитронами, состоящая из огромного числа нуклеотидов. Под ударами молекул, пребывающих в броуновском движении, она будед пружинить и извиваться, как червяк, сопротивляясь случайным взаимодействиям, могущим привести к мутациям. Зрелая iРНК - однонитчатая полинуклеотидная цепь, ее держащая от 75 до 10 000 нуклеотидов. И тут возникает парадокс: благодаря своей величине и пружинистости ДНК будет срабатывать, как линейное образование, поэтому экзоны, прерываемые нитронами и многочисленными стоп-кодонами, будут в пространстве далеко отстоять друг о друга. Зато на линейной РНК тепловое движение сблизи самые разнообразные группы атомов, часть которых обязательно прореагирует между собой, образовав петли. Действительно, РНК вся "усеяна" геометрическими фигурами - петлями, "шпильками", "крестами", возникшими в результате химических взаимодействий. Вот так и для нас огромное пространство несомненно круглой Земли – линейно, зато в своей повседневной деятельности мы можем как угодно моделировать его, а вместе с ним и время, с помощью такого изобретения как, например, колесо. Колесу ж противостоит болт, прерывающий механическое движение.
Именно от РНК следует ожидать молекулярных модифи каций, отвечающих на вызовы "мгновения между прошлым и будущим", называемое жизнью, - и их там действительно на ходят. Эта кислота является инструментом саморегулируемы: процессов гомеостаза, где положительные обратные связи уравновешиваются петлями отрицательной обратной связи где возникают кольцевые системы причинно-обусловленны химических реакций, каждая составляющая которых влияе на последующие. Здесь неповторимость мгновения "вылива ется" в информационный образ, создающий форму.
Как и белок, РНК имеет вторичную, третичную, а, возможно, и четвертичную структуру, что крайне важно и для восприятия, и для передачи информации. В РНК это - система. [69]
А могут ли образовываться геометрические фигуры на ДНК? Да! Ведь это статическая структура только по сравнению с РНК. Метаболические процессы, обеспечивающие осуществление жизни в пространстве и времени, не могут не быть двухсторонними: снимая с ДНК то, что нужно для воссоздания фенотипа, РНК в то же время передает ей конкретный опыт, приобретенный в процессе взаимодействия с окружающим миром, и он откладывается в нитронах и в том, что называют "паразитической ДНК". Ведь все мы, земные порождения, не только берем, как привыкли думать, но и даем, внося свою лепту в поддержание вечного огня жизни. Центральная догма биологии о том, что информационные процессы в нашем мире идут исключительно в направлении ДНК—>РНК—>белок и никогда обратно, рухнула с открытием обратной транскрипции: реплицирования РНК на матрице ДНК в процессе создания интегративной системы "клетка-вирус", обратного тому, что наблюдается в соматических клетках. И не только. Ведь и фермент теломераза, достраивающая потерянные окончания хромосом, - обратная транскриптаза, белково-рибонуклеиновый комплекс, а это открывает широкое поле для размышлений.
Каким образом и при участии каких химических веществ, и почему именно этих, а не других, осуществляется переход от воплощенной в ДНК вечности рода к конкретике вида, обреченного на всю полноту короткой земной жизни? И неважно, на каком уровне организации живой системы это осуществляется: движущие механизмы едины, ибо природа всегда сочетает неповторимость внешних проявлений с унифицированностью их фундамента.
Для составляющих молекул, пребывающих, как и атомы, в состоянии непрерывных превращений, двойная спираль ДНК линейна в такой же мере, как для нас определенный участок земного шара. Но линейность эта преодолима в меру необходимости, либо просто случайности, имеющей какой-то не совсем пока понятный нам смысл. [70]
В молекуле ДНК есть полиндромы - участки, читаемые так, как волшебная фраза, которую Мальвина продиктовала герою известной сказки Буратино: "А роза упала на лапу Азора".
Если какой-то участок ДНК скопирован и встроен в хромосому недалеко от оригинала, то при повороте его на 180° возможно сближение и сплетение комлементарными участками оригинала с копией - так образуется "шпилька". "Шпилька" состоит из двух образовавших двойную спираль участков одной и той же нити. В таких случаях и второй нити не остается ничего другого, как складываться в "шпильку". Образовавшуюся при этом фигуру - "крест" -можно рассмотреть в электронный микроскоп. "Крест" способен передаваться при репликации. Итак, геометрические фигуры на ДНК возможны - и их появления, скажем так, не всегда безразличны для живого организма. Более того, оказалось, что автор модели альфа-спирали белков знаменитый Лайнус Поллинг, отказавшийся в свое время от работы над созданием атомной бомбы ради познания тайн жизни (против его концепции строения ДНК тогда выступили двое ершистых молодых людей Джеймс Уотсон и Френсис Крик), - в какой-то степени был прав: отдельные участки "самой главной молекулы" могут быть трехспиральными. Жизнь так сложна, что рано или поздно подтверждаются самые невероятные гипотезы.
В природе происходит непрерывный процесс осмысления и записи информации, осуществляемый по принципу: на минимальной площади - максимум содержания. Столь ценимый в поэзии образ - это всего лишь отражение в наших представлениях реальной ситуации, осуществляемой при взаимодействии ДНК с РНК.
Лишенную активных генов, нетранскрибируемую, реплицирующую только себя часть эукариотного генома назвали эгоистической, либо паразитической ДНК. Теперь в науке все больше утверждается мнение, что некодирующие последовательности ДНК - это отобранная эволюцией генетическая запись "эпизодов" развития жизни, оставшихся в прошлом, но могущих стать полезными в будущем. [71]
Только два процента - приблизительно - представляют собой работающие (структурные) гены - экзоны, остальное приходится на "молчаливые" участки - интроны, разделенные стоп-кодонами. Они вполне способны, как мы увидим дальше, превратиться в действующий кодон, как и действующий кодон - в нонсенс-кодон. Ведь информационные взаимодействия обязательно переводятся на "язык химических взаимодействий", и для нас крайне важно понять, как именно это происходит.
Насколько интроны необходимы, свидетельствует изощренный механизм их вырезания. Так, при созревании мРНК цитохрома С - одного из древнейших белков эукариот -фермент матураза синтезируется на основе того интрона, который он удаляет. Если так, то становится понятно, что эволюция шла в направлении приращивания интронов и их использования, но ни в коем случае не потери.
Несколько отвлекаясь от темы, скажем, что у человека около 35 тысяч генов. У почвенного червя их 19000, у дрозофилы 13601, у горчицы 25000... Самое странное - у морского ежа больше носителей наследственной информации, чем у человека! 233 наших гена сходны с генами кишечной палочки, возникшей около трех миллиардов лет назад, 90% - общие с мышью, 99% - с шимпанзе.
Правда, на участках ДНК, где располагаются действующие гены, активность ферментов, синтезирующих "рабочие чертежи" в виде молекул информационной РНК, согласно данным современной науки, повышается в 200-800 раз. Но так, наверное, происходит и у червя, и у мыши.
Как ни странно, но мы отличаемся от соседей по планете не тем, о чем "сказано", а тем, о чем "умолчано", -огромными пустыми участками - нитронами. Это "молчание" ограничивают стоп-кодоны, либо тандемные повторы: тройки, пятерки и даже семерки букв, имеющих тенденцию нарастать вследствие мутаций. В геноме найдено множество псевдогенов и генов-перевертышей, тоже пока непонятно для чего существующих.
И все это хозяйство сохраняется от поколения к поколению. Оно не теряется, не уничтожается. Версия, что неко[72]дирующие участки гена - интроны - служат всего лишь изоляторами его кодирующих участков - экзонов, отвергнута. Интроны управляют экспрессией генов, при адаптации организма они настолько втягиваются в активный процесс, что их количество может изменяться.
Генетическую ситуацию объясняет известная мысль классика биологии: горит ли светляк, поднимает ли спортсмен штангу, плачет ли Гарибальди от любви к Родине -все это белковые превращения. Белков ныне известно около миллиона, а сколько промежуточных стадий, сколько измененных всего лишь в своей третичной и четвертичной структуре форм, что, как в случае с прионами, имеет крайне важное значение для проявлений жизни? Ответить на этот вопрос невозможно.
Итак, говорить о каком-то математическом соответствии количества генов количеству белков у существ, представители которого способны плакать от любви к Родине, просто не приходится - только о механизмах обеспечения "игры жизни", о каналах, в которые выливается информация, создающая форму.
И то, что какое-то количество генов у нас сходно не только с шимпанзе, но и, например, с мотыльком, свидетельствует, что на самых высоких уровнях организации жизни задействованы те же движущие механизмы, что и на низших. Мы несем в себе опыт не только земляного червя, но и инфузории-туфельки, и водоросли вольвокса, "изобревшего смерть" в процессе перехода к более защищенному существованию многоклеточного существа: все отобранное эволюцией отложено в нашей ДНК как необходимая составляющая ее информационного потенциала. И от этого наслоения миллионолетий соматической клетке необходимо избавиться, чтобы осуществилось то немногое, что нужно для жизнедеятельности конкретного смертного существа. В этом смысле РНК является "рабочим чертежом", снимаемым с определенного участка ДНК.
Именно в РНК следует искать самые удивительные молекулярные модификации - и это предположение подтверждает практика. [73]
Итак, имеем два типа нуклеиновых кислот. ДНК должна сохранить и передать информацию, со всем грузом приобретенных мутаций, ибо они могут оказаться нужными в будущем. РНК обеспечивает необходимое конкретному белку, конкретной клетке, входящей в состав конкретной ткани, и т.д. - до целостной живой системы.
От ДНК, сохраняющей огромный объем информации, требуется не только экспрессия генов, но и стабильность и даже консервативность; от РНК - пластичность, точная реакция на изменение условий внешней и внутренней среды. Если на ДНК в основном канонические пары оснований, то на РНК преобладают неканонические. То, что в ДНК подлежит строгому контролю и репарации, -в РНК может быть допущено, как действующий механизм какого-то динамического процесса. Чего еще следует ожидать в силу логики самой жизни?
2. РНК живет, пока работает
Пиримидиновые и пуриновые основания ДНК и РНК имеют разные геометрические размеры, а, следовательно, образование копий гена на РНК, сохраняющих класс оснований, более вероятны, чем связанные с изменением класса.
Информационная, либо матричная РНК (а пока что только она нас и интересует) обладает некоторой независимостью от ДНК, ибо способна сама себя катализировать, образуя рибозимы, а небольшая ее молекула даже служит "затравкой" при репликации ДНК. У многих вирусов, называемых ретровирусами, именно из РНК состоит геном.
Есть еще одно не совсем понятное в свете нынешней научной парадигмы, но, очевидно, крайне важное различие между участвующими в реализации генетической информации молекулами: для образования молекул РНК требуется разрыхление нуклео-протеидных нитей, из которых состоят хромосомы клеток - хроматина, а для получения молекул [74] ДНК - не требуется. Не для того ли, чтобы обеспечить легкость проникновения какого-то информационного агента, осуществляющего общий план развития?
В 2006 г. появилось сообщение об открытии очень долгоживущих и при этом "не работающих" молекул РНК, названных сигнальными. Последнее характерно, ибо РНК живет, пока работает. Сколько? У прокариот период полураспада - минуты, у эукариот - часы, а иногда и сутки: когда необходимо накопление однотипного белка. Сложность организации живой системы тесно сопряжена с временным фактором.
Фактор взаимодействия со временем заложен в характер восприятия информации - кодирование, являющееся едва ли не основным отличием жизни от нежизни.
Кодирование - это соответствие между характеристиками объектов и их обозначениями, преобразованными в процессе обработки информации. Типичный пример: какой-то сигнал вызывает у человека чисто эмоциональный жест, отлично понимаемый окружающими, ибо код его заложен в подсознании. Углубляться в эту тему мы не будем, выделив лишь то, что для нас сейчас важно.
На уровне языка молекул суть кодирования заключается в том, что при обязательном сохранении общих соответствий между обозначением и предметом акцентируются отличия. На каждую секунду геном реагирует изменением своей пространственной конфигурации, набором вступающих в работу генов, - и все это сопровождается изменением сверхслабых электромагнитных полей. Как мы дальше увидим, при одинаковой исходной информации живая система вышивает бесконечно разнообразный узор жизни, воспринимая из окружающего то, что ей нужно, выводя ненужное и уже тем навязывая ему направление хода процессов. Нестабильность соединений РНК является условием для выполнения ее функций. Естественно, что для лабораторных манипуляций РНК - объект более "капризный", чем относительно стабильная, хоть и крайне сложная ДНК, поэтому теперь наука только приближается к осознанию всей полноты ее роли, и именно с такими исследова[75]-
На проблему канцерогенеза должно пролить свет изучение не только пространственных, но и временных взаимодействий в организме - между рассчитанным на практическую вечность рода генотипом и фенотипом, на уровне которого осуществляются конкретные проявления жизненной ситуации.
Биологическое время - это качественно-количественные превращения информации, сопряженной с вещественными превращениями и энергетическим их обеспечением, в соответствии с законом минимума диссипации энергии.
ДНК - консервативное образование, чья относительная стабильность гарантируется, в частности, особенностями пространственной конфигурации и перемежаемыми стоп-кодонами нитронами, где откладывается приобретенный фенотипом опыт, необходимый для эволюционного развития.
Рассчитанное на вечность рода биологическое время переводится в конкретику химических превращений, обеспечивающих существование живой системы в пространстве, по нашему мнению, прежде всего, на уровне РНК. В силу особенностей своей геометрии, по отношению к броуновскому движению материи, ДНК будет срабатывать как линейное образование, а линейная РНК в процессе осуществления своей функции - самоорганизуется, приобретает, как и белок, вторичную и даже третичную структуры. Тепловое движение составляющих будет сближать самые разнообразные группы атомов, часть которых между собой прореагирует. Отсюда - различные геометрические фигуры и сложнейшие молекулярные модификации, отвечающие на вызовы окружающей среды, порожденные ходом времени. Это - способ восприятия и передачи информации в процессе непрерывного взаимодействия с ДНК и окружающей средой. Образование геометрических фигур на ДНК возможно, но в гораздо меньшей степени, и процесс этот не может не отразиться на судьбе фенотипа.
В процессе непрерывных химических взаимодействий стоп-кодоны способны превратиться в миссенс-кодоны, а отвечающие за конкретную аминокислоту в полипептидной цепи действующие кодоны - в нонсенс-кодоны.[78]
Тот факт, что какое-то количество человеческих генов сходны с генами существ, занимающих скромное положение в эволюционной иерархии, свидетельствует, что на самых высоких уровнях организации жизни задействованы те же механизмы, что и на низших. Информационный потенциал высших организмов отложен в "молчащих" участках ДНК. В процессе перехода от генотипа к фенотипу происходит избавление от наслоения миллионолетий, сведение информации к тому, что нужно для жизнедеятельности конкретной живой системы.
Скрытая часть генома проявляется в использовании древних структур и процессов - при условии, что они должны оказаться на своем месте не только в пространстве, но и во времени.
Качеством ДНК является стабильность и даже консервативность, качеством РНК - пластичность, точная реакция на изменение условий внешней и внутренний среды. То, что в ДНК подлежит строгому контролю и связанной с ним репарации, в РНК может быть допущено как действующий механизм определенного динамического процесса.
Матричная РНК обладает некоторой независимостью от ДНК, ибо способна сама себя катализировать, а, следовательно, и пространством свободы для самоорганизации.
Именно с исследованиями ДНК-РНК-превращений связана реальная перспектива включения и выключения структурных и регуляторных генов, столь важная для развития медицины. [79]