«Российский кардиологический научно-производственный комплекс»

Вид материала

Содержание

Подобный материал:

1 2 3

На правах рукописи

Ежов Марат Владиславович

«Липопротеид (а) и его роль в развитии коронарных осложнений у больных ишемической болезнью сердца»

14.00.06 – Кардиология

03.00.04 – Биохимия

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

доктора медицинских наук

Москва – 2009

Работа выполнена в отделе проблем атеросклероза и лаборатории аффинных сорбентов ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс» МЗ и СР РФ.

Научные консультанты:

член-корр. РАМН, доктор медицинских наук, профессор Кухарчук Валерий Владимирович,

доктор биологических наук, профессор Покровский Сергей Николаевич.

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор Аронов Давид Меерович,

доктор медицинских наук, профессор Мазуров Алексей Владимирович,

доктор медицинских наук, профессор Сидоренко Борис Алексеевич.

Ведущая организация: ГОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет МЗ и СР РФ».

Защита состоится 18 ноября 2009 года в 13:30 часов на заседании диссертационного совета Д 208.073.01 по присуждению ученой степени доктора наук в ФГУ «Российский кардиологический научно-производственный комплекс МЗ и СР РФ (Москва, ул. 3-я Черепковская д.15А).

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ

Автореферат разослан __ ______________ 2009 г.

Ученый секретарь диссертационного совета,

д.м.н., профессор В.Е.Синицын

Общая характеристика работы.

Актуальность проблемы. В России не менее 5 млн. пациентов страдают хронической ишемической болезни сердца (ИБС). Наиболее актуальной задачей является профилактика сердечно-сосудистых осложнений у этой категории больных. В соответствии с результатами исследования COURAGE (Clinical Outcomes Utilizing Revascularization and Aggressive Drug Evaluation) в основе ведения больных хронической ИБС лежит оптимальная консервативная терапия, которая подразумевает применение антиагрегантов, бета-блокаторов, статинов, ингибиторов сиситемы ренин-ангитотензин-альдостерон, (Boden WE et al, 2007). Несмотря на существенное снижение риска на фоне приема статинов, у 60-70% больных происходят тяжелые осложнения ИБС. Одной из возможных причин этого является наличие у больных повышенного уровня липопротеида (а) [Лп(а)] - уникальной частицы, обладающей атеротромбогенным потенциалом за счет наличия в своем составе холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС-ЛНП) и апобелка (а). Уникальность апо(а) состоит в том, что он не обнаруживается более ни в одном из классов липопротеидов и имеет высокую степень гомологии первичной структуры с молекулой плазминогена (McLean J.W. et al, 1987). По данным Национальной Образовательной Программы США по Холестерину, около трети пациентов с высоким риском развития ИБС имеют повышенный уровень Лп(а) (Marcovina S et al, 2004). В мета-анализе крупных исследований показано, что наличие уровня Лп(а) свыше 25-30 мг/дл сопряжено с увеличением в 1,4-1,7 раза частоты развития сердечно-сосудистых осложнений, независимо от уровня холестерина (Danesh J et al, 2000). Однако работы с проспективным наблюдением за больными ИБС единичные, и до сих пор не существует единой точки зрения о роли Лп(а) в развитии атеротромбоза.

Во всем мире неуклонно растет количество операций реваскулярзации миокарда, после которых кардиологам приходится сталкиваться с проблемой предотвращения рестеноза стента или окклюзий коронарных шунтов. Согласно клинико-экспериментальным данным, частица Лп(а) может принимать участие в развитии этих осложнений (Pokrovsky et al, 2003; Kamitani T et al, 2005). Но клинических работ по изучению связи Лп(а) с проходимостью шунтов и стентов, с прогнозом больных, подвергшихся операции реваскуляризации миокарда не достаточно, имеющиеся данные противоречивы.

Из известных липотропных препаратов лишь высокие дозы никотиновой кислоты приводили к снижению Лп(а) на 20-30%, при этом комбинация статинов с ниацином изучалась в небольшом количестве работ. В настоящее время не существует единого мнения о необходимости снижения высокой концентрации Лп(а). Одним из реальных подходов в отношении больных с высоким уровнем Лп(а) [ГиперЛп(а)] является модификация известных факторов риска атеросклероза, и в первую очередь, агрессивное снижение ХС-ЛНП [Berglund L, 2004].

Неуклонный рост заболеваемости и смертности от сердечно-сосудистой патологии, особенно среди лиц молодого, трудоспособного возраста, в России диктует необходимость проведения углубленного анализа наличия классических и новых факторов риска атеросклероза у больных ИБС и определения их вклада в развитие кардиальной осложнений. Лучшее понимание роли Лп (а) в процессах, связанных с атеротромбозом, является актуальной задачей современной кардиологии.

Цель исследования: определить роль липопротеида (а) в развитии различных сердечно-сосудистых осложнений у больных ишемической болезнью сердца при консервативном, эндоваскулярном и хирургическом лечении.

Задачи исследования:

1. Оценить распространенность высокого уровня липопротеида (а) у больных ИБС и в группе здоровых лиц.

2. Определить связь между концентрацией липопротеида (а) и поражением коронарных артерий в зависимости от пола и возраста больных ИБС.

3. Изучить связь уровня липопротеида (а) с такими факторами риска как гиперлипидемия, артериальная гипертония, сахарный диабет, курение, ожирение, вчС-реактивный белок, фибриноген.

4. Оценить вклад концентрации липопротеида (а) в развитие рестеноза и сердечно-сосудистых осложнений после ангиопластики и стентирования коронарных артерий.

5. Изучить роль высокого уровня липопротеида (а) в поражени венозных анастомозов и сердечно-сосудистых осложнений после операции аорто-коронарного шунтирования.

6. Оценить прогноз больных при консервативном лечении ИБС в зависимости от концентрации липопротеида (а) и других факторов риска атеросклероза.

7. Определить возможности медикаментозной коррекции высокого уровня у больных ИБС с помощью никотиновой кислоты замедленного высвобождения и статинов.

Научная новизна.

В работе определена и сопоставлена значимость липопротеида (а) наряду с другими факторами риска у различных категорий больных ИБС: у мужчин и женщин, у лиц молодого, среднего и пожилого возраста. Впервые показано, что среди больных, у которых ИБС манифестировала в возрасте до 45 лет, чаще встречаются лица с высоким уровнем Лп(а). Ранее было высказано предположение, что Лп(а) может способствовать преждевременной смерти больных ИБС. Наши данные подтверждают эту гипотезу: чем старше больные ИБС, тем реже отмечается высокий уровень Лп(а). У больных молодого возраста с высокими значениями Лп(а), находившихся под наблюдением в течение 5 лет, с такой же частотой отмечаются клинические осложнения, что и у пациентов старше 60 лет.

В течение первого года после чрескожных коронарных вмешательств обнаружена прямая связь между уровнем липопротеида (а) и прогрессированием атеросклероза в нативных коронарных артериях. Впервые в мире с помощью метода электронно-лучевой контрастной томографии доказана прямая связь уровня Лп(а) с окклюзированием венозных шунтов после операции аорто-коронарного шунтирования (АКШ).

В крупном проспективном исследовании установлена прогностическая значимость Лп(а) в отношении развития инфаркта миокарда, смертельных исходов, обострений стенокардии с госпитализацией при консервативном, эндоваскулярном и хирургическом лечении ишемической болезни сердца.

Показана возможность снижения исходно высокого уровня Лп(а) с помощью медикаментозной терапии никотиновой кислотой замедленного высвобождения 2 г/сут в комбинации с аторвастатином.

Практическая значимость.

В результате проведенного исследования обоснована необходимость внедрения метода определения концентрации Лп(а) в практику кардиологических клиник и отделений. По нашим данным, концентрация Лп(а) более 30 мг/дл, которая считается пороговым уровнем, определяется у 39% мужчин и 48% женщин с ИБС, однако в исследованной когорте больных ИБС максимальная чувствительность и специфичность доказана для значение Лп(а): у мужчин 23 мг/дл, у женщин – 40 мг/дл. Определение классических и нетрадиционных факторов риска атеросклероза может способствовать выявлению новой категории лиц с повышенным риском развития сердечно-сосудистых осложнений и проводить в отношении этих больных более активную тактику лечения.

Выявление прямой связи повышенного уровня Лп(а) с поражением шунтов после АКШ, с прогрессированием атеросклероза после стентирования коронарных артерий позволит рекомендовать не только его определение до процедур реваскуляризации миокарда, но и проводить коррекцию с помощью высоких доз никотиновой кислоты замедленного высвобождения в комбинации со статином.

Внедрение в практику полученных результатов.

Результаты работы внедрены в научную и практическую работу ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ, использованы при проведении Липидных школ под эгидой ВНОК в 2006-2008 гг.

Апробация диссертации состоялась 24 марта 2009 года на заседании Ученого Совета Института Клинической Кардиологии им. А.Л. Мясникова ФГУ «РКНПК» МЗ и СР РФ. Диссертация рекомендована к защите.

Публикации. По теме диссертации опубликовано 62 печатных работ. Основные положения работы были доложены на: Российском Конгрессе “Человек и лекарство” (Москва, 1995), I Всероссийской конференции по проблемам атеросклероза, посвященной 100-летию А.Л.Мясникова (Москва, 1999), Национальном конгрессе кардиологов (Санкт-Петербург, 2002, Томск, 2003, Москва 2006, Москва 2009), съезде Европейского общества кардиологов (Вена, 1998), конференциях Европейского общества по атеросклерозу (Зальцбург, 2002; Севилья, 2004; Прага, 2005; Хельсинки, 2007), Всемирных конгрессах по атеросклерозу (Стокгольм, 2000; Киото, 2003; Рим, 2006; Бостон, 2009), Международных симпозиумах по лекарствам, влияющих на метаболизм липидов (Хьюстон, 1995; Флоренция, 1998; Нью-Йорк, 2001), Международных симпозиумах по факторам риска при сердечно-сосудистых заболеваниях (Венеция, 1999; 2008), Конференции по кардиоваскулярной терапии и фармакологии (Амстердам, 1999), I Международном конгрессе по заболеваниям сердца (Вашингтон, 1999).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 175 страницах машинописного текста и состоит из введения, обзора литературы, результатов исследования и их обсуждения, выводов и практических рекомендаций, списка использованной литературы, который содержит 220 источников. Работа содержит 34 таблицы и 17 рисунков.

Материалы и методы исследования.

В исследование включено 2120 пациентов в возрасте от 22 до 82 лет (1627 мужчин и 493 женщины, средний возраст 54,510,0 лет), которые прошли стационарное или амбулаторное обследование в Отделе проблем атеросклероза НИИ клинической кардиологии им. А.Л. Мясникова с 1993 по 2008 год. В группу ИБС включен 1621 больной (1355 мужчин, 266 женщин, средний возраст 54,99,5 лет) (Рис. 1). Диагноз ИБС был поставлен по следующим критериям: а) стеноз более 50% по диаметру по крайней мере одной магистральной коронарной артерии или крупной ветви второго порядка по данным коронарографии или б) наличие в анамнезе инфаркта миокарда, подтвержденного документально (выписной эпикриз, наличие очагово-рубцовых изменений при регистрации ЭКГ, наличие зон локальной нарушенной сократимости при эхокардиографии) или в) приступы типичной стенокардии с признаками ишемии миокарда при диагностических исследованиях (тредмил-тест, веолэргометрия, холтеровское мониторирование) при наличии 2 и более факторов риска атеросклероза.

В группу сравнения вошли 499 больных. У 300 человек (147 мужчин и 153 женщины, средний возраст 52,711,6 лет) при амбулаторном или стационарном обследовании не было показаний для проведения КАГ и постановки диагноза ИБС. У 199 пациентов (121 мужчина и 78 женщин, средний возраст 53,910,4 лет) выполнена коронарография в связи с подозрением на ИБС или для определения трудового прогноза, при этом были выявлены непораженные (интактные) коронарные артерии. В результате обследования лиц группы сравнения выставляли следующие основные диагнозы: кардиальный синдром Х (ИБС без признаков атеросклеротического поражения артерий), артериальная гипертония, нейроциркуляторная дистония, остеохондроз позвоночника.

Рис.1. Дизайн исследования.

Критериями исключения из исследования являлись: острый инфаркт миокарда; нестабильная стенокардия с повышенным уровнем тропонина Т или I; оперативные вмешательства менее чем за 1 месяц до исследования; цирроз печени, активный гепатит, хронический алкоголизм; выраженная дисфункция щитовидной железы; хроническая почечная недостаточность; хроническая сердечная недостаточность III-IV ФК (функциональный класс) по New York Heart Association. Кроме того, исключали больных, которые в момент исследования принимали гормональные препараты (анаболические стероиды, глюкокортикоиды, женские половые гормоны), некоторые липотропные средства (никотиновая кислота, фибраты, омега-3 ненасыщенные жирные кислоты) или по отношению к которым применяли экстракорпоральные методы лечения ввиду их возможного влияния на уровень Лп(а).

Методы исследования. У всех больных проводили сбор анамнестических данных и физикальное обследование с целью выяснения характера течения заболевания (тяжесть стенокардии, перенесенный инфаркт миокарда) и наличия факторов риска ИБС: артериальная гипертония, курение, отягощенный семейный анамнез по сердечно-сосудистым заболеваниям, сахарный диабет 2 типа, гиперлипидемия. Если индекс массы тела превышал 30 кг/м², регистрировали ожирение.

Инструментальные методы исследования. Всем больным выполняли запись ЭКГ покоя в 12 отведениях и эхокардиографию с целью оценки наличия очагово-рубцовых изменений миокарда и фракции выброса левого желудочка. Для объективизации ишемии миокарда проводились велоэргометрия или тредмил-тест, мониторирование ЭКГ по Холтеру.

Показания к проведению коронарографии и операциям реваскулярзации миокарда определяли согласно критериям Американской ассоциации сердца [1993]. Общее количество больных, подвергнутых чрескожным коронарным вмешательствам (ЧКВ), составило 502, операции АКШ - 361. В группу консервативного лечения вошли 758 больных ИБС (коронарография была выполнена у 624 человек). При выписке больные информировались о необходимости обращения в Институт в случае ухудшения состояния). При повторной ангиографии, которая выполнялась по медицинским показаниям, оценивали участок, подвергнутый ранее вмешательству, и другие коронарные сегменты. Критерием рестеноза являлось сужение просвета артерии более чем на 50% в сегменте, подвергавшемся ЧКВ [Beatt et al, 1990]. Прогрессированием коронарного атеросклероза считали ангиографическую картину появления окклюзий в исходно проходимых сосудах, новых стенозов >50%, увеличение степени сужения просвета сосуда на 10% по крайней мере в одном из стенозов>50% [Terres W et al, 1995]. У 102 больных с возобновлением болевого синдрома в грудной клетке в течение года после АКШ была выполнена шунтография методом электронно-лучевой томографии на приборе «Imatron C-150» (США) в Отделе томогорафии (рук. – акад. РАМН, проф. С.К. Терновой).

Для определения течения заболевания было проведено письменное и телефонное анкетирование пациентов, а также анализировали истории болезни пациентов при повторной госпитализации. При этом учитывали развитие следующих сердечно-сосудистых осложнений: нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда, инсульт, операции реваскуляризации миокарда, связанных с прогрессированием стенокардии. При развитии смертельного исхода, у родственников уточняли его причину и дату. Средний период наблюдения составил 66±10 месяцев (от 1 до 180 месяцев). Оценивали прием статинов, нитратов, -блокаторов, ингибиторов АПФ, антагонистов кальция и антиагрегантов на протяжении всего периода наблюдения.

Медикаментозная коррекция уровня Лп(а). В исследование включили 60 мужчин с ИБС и уровнем Лп(а)>30 мг/дл. Больных рандомизировали на 2 группы: монотерапия аторвастатином 10-20 мг/сут или сочетанный прием никотиновой кислоты замедленного высвобождения (эндурацина) в дозе 1,5-2,0 г/сут с аторвастатином 10-20 мг/сут.

Биохимические методы исследования. Определение концентрации общего ХС, ТГ, ХС-ЛВП, фибриногена крови проводили по стандартным методикам в лаборатории клинической биохимии и липидного обмена (рук. - проф. В.Н. Титов). Определение уровня вчСРБ в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с использованием набора фирмы “Cytimmune Sciences” США в лаборатории клинической иммунологии (рук. - проф. В.П. Масенко). Определение концентрации Лп(а) сыворотки крови выполняли в лаборатории аффинных сорбентов (руко. - проф. С.Н.Покровский) НИИ экспериментальной кардиологии РКПНК методом твердофазного иммуноферментного анализа с использованием моноспецифических поликлональных антител барана против Лп(а) человека.

Концентрацию ХС-ЛНП рассчитывали по формуле Фридвальда [1974]: ХС-ЛНП = ОХС  ХС-ЛВП  ТГ/2,2 (ммоль/л). По модифицированной формуле Фридвальда, предложенной G.Dahlen [1990] определяли содержание корригированного ХС-ЛНП (ХС-ЛНПк): ХС-ЛНПк = ОХС  ХС-ЛВП  ТГ/2,2  [0,3 х Лп(а)/38,7] (ммоль/л).

Статистический анализ. Статистическая обработка данных осуществлялась с помощью пакета прикладных статистических программ STATISTICA (v.6.0). При описании количественных показателей с нормальным распределением приводились среднее значение (М) и стандартное отклонение (SD). Уровень Лп(а) ввиду ненормальности распределения представляли в виде MSEM (стандартная ошибка среднего) или медиана (25%-75% квартили). При сравнении показателей двух групп использовался критерий t Стьюдента или Вилкоксона. Для сравнения частотных данных в группах применяли критерий χ² и точный критерий Фишера. Корреляционный анализ по Спирмену и метод множественной логистической регрессии использовали при изучении связи факторов риска с наличием ИБС, и количеством пораженных коронарных артерий. При этом рассчитывали отношение шансов (95% доверительный интервал) наличия ИБС в разных группах больных. Метод кривых операционных характеристик использовали для расчет а порогового уровня Лп(а). Время до первого сердечно-сосудистого осложнения оценивалось с момента госпитализации/обследования, во время которых забирали кровь для определения концентрации Лп(а). При анализе выживаемости применяли кривые Каплана-Майера и лог-ранговый тест; классическую модель пропорциональных рисков Кокса с расчетом относительного риска развития серьезных событий. Уровень достоверности р был принят <0,05.

Результаты исследования.

Распространенность высокого уровня липопротеида (а).

Всего в исследование включено 2120 пациентов: 1627 мужчин и 493 женщины. Женщины были старше мужчин (5710 и 5410 лет соответственно, р<0,001), у них позже манифестировалась ИБС (5412 и 5010 соответственно, р<0,001, чаще встречались такие факторы риска, как ожирение (38% и 24%, соответственно, р<0,001), артериальная гипертония (69% и 60%, соответственно, р<0,001), сахарный диабет (19% и 13%, соответственно, р<0,001), гиперлипидемия (75% и 67%, соответственно, р<0,001), тогда как у мужчин – курение в настоящем (36% и 13%, р<0,001) и прошлом (28% и 12%, р<0,001). У женщин была выше концентрация общего ХС (6,5+1,6 и 6,1+1,3 ммоль/л, р<0,001) и ХС-ЛВП (1,3+0,4 и 1,2+0,3 ммоль/л, р<0,001), а мужчин – ТГ (2,3+1,3 и 2,1+1,3 ммоль/л, р<0,01). Концентрации ХС-ЛНП, вчСРБ и среднее количество факторов риска были сопоставимы у мужчин и женщин. Уровень Лп(а) также не отличался и составил 311 [16 (5-44)] мг/дл и 332 [16 (6-48)] мг/дл у мужчин и женщин, соответственно.

Мы проводили анализ обследованных мужчин и женщин по факторам риска в зависимости от наличия или отсутствия ИБС. Общее количество мужчин с ИБС, включенных в исследование, составило 1355, в том числе подтвержденных данными ангиографии – 1263 (93%). Из 266 женщин с ИБС коронарография была выполнена у 220 (83%). Группу контроля составили пациенты с неизмененными коронарными артериями: 121 мужчина и 78 женщин.

Мужчины с ИБС были старше, у них чаще отмечались артериальная гипертония, семейный анамнез ИБС, гиперлипидемия, курение, более высокая концентрация уровень общего ХС, ХС-ЛНП, ТГ, Лп(а), ниже - ХС-ЛВП) (Табл. 1). Уровень Лп(а)>30 мг/дл выявлен у 39% больных и лишь у 13% лиц в группе контроля, р<0,0005, медиана составила 19 (6-50) и 8 (3-20) мг/дл соответственно, р<0,0001. Концентрации вчСРБ и фибриногена не имели существенных отличий между группами. У 69% мужчин с ИБС была стенокардия напряжения III-IV ФК, 81% больных перенесли инфаркт миокарда.

Таблица 1. Сравнительная характеристика обследованных мужчин.

	Группы	пациентов	р
Показатель	ИБС	Без ИБС	р
Количество пациентов	1263	121
Средний возраст, лет	54,3  9,3	52,3  11,0	<0,05
Артериальная гипертония	798 (63%)	59 (52%)	<0,01
Курение в прошлом	382 (30%)	27 (22%)	>0,1
Курение в настоящем	462 (37%)	31 (26%)	<0,05
Ожирение	303 (24%)	32 (28%)	>0,1
Семейный анамнез ИБС	470 (37%)	29 (25%)	<0,01
Сахарный диабет 2 типа	169 (13%)	12 (10%)	>0,1
Гиперлипидемия	868 (69%)	57 (47%)	<0,001
Факторы риска	2,8 + 0,8	2,2 + 1,3	<0,01
Лп (а), мг/дл	33 + 1	17±2	<0,0001
Лп (а) > 30мг/дл	496 (39%)	16 (13%)	<0,001
ОХС, ммоль/л	6,1 + 1,4	5,8 + 1,3	<0,05
ТГ, ммоль/л	2,3 + 1,3	2,0 + 1,0	<0,05
ХС-ЛВП, ммоль/л	1,1 + 0,3	1,2 + 0,3	<0,05
ХС-ЛНП, ммоль/л	4,4 + 1,3	3,7 + 0,9	<0,001
Фибриноген, г/л	3,1  0,8	2,9  1,0	>0,1
вчСРБ, мг/л	3,7  3,4	3,2  3,1	>0,1

У женщин с наличием и без ИБС не отмечено отличий по возрасту, частоте классических факторов риска

Blog

«Российский кардиологический научно-производственный комплекс»

Содержание