Geum.ru

Новые подходы к фармакокоррекции неспецифических составляющих патогенеза токсических поражений 14. 00. 25 фармакология, клиническая фармакология 14. 00. 16 патологическая физиология

Вид материалаАвтореферат диссертации
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7


При курсовом введении бемитила крысам концентрация препарата в цельной крови повышается в 1,8 раза. Проведенное исследование позволяет сделать вывод, что повышение концентрации бемитила в цельной крови при курсовом введении происходит почти исключительно за счет избирательного накопления препарата в эритроцитах.

Экспериментальные данные, полученные в результате проведенного исследования, обосновывают необходимость учета различий фармакокинетических параметров исследуемых препаратов, рассчитанных по кинетическим кривым в плазме и цельной крови, в случае кумуляции препарата и/или его метаболитов в эритроцитах.

При однократном и курсовом пероральном введении бемитила препарат обнаруживается во всех исследованных органах и тканях, причем прослеживается значительная гетерогенность в распределении бемитила (табл. 21). Бемитил накапливается в ткани печени с высокой скоростью (kабс=1,854 ч-1), через 30 мин после однократного перорального введения препарата уровень бемитила в печени в 3 раза выше его одномоментной концентрации в крови. Время достижения максимальной концентрации бемитила в печени (Cmax = 9,16 мкг/г) после перорального введения – 1 час, kp1 = 3,41; kp2 = 4,85 (табл. 21). Снижение концентрации бемитила в печени происходит биэкспоненциально, период полувыведения бемитила в -фазе – 1,089 ч, в -фазе – 7,887 ч. Биодоступность бемитила в печени в 2,8 раза выше биодоступности в цельной крови и в 4,2 раза выше, чем в плазме крови. Через 24 часа после однократного перорального введения бемитила в печени обнаруживается 2% от максимальной концентрации препарата (kp1 = 4,63; kp2 = 5,78).

Исследование кинетики бемитила в печени крыс подтверждает высокую экстракционную способность ткани к препарату, что характерно для лекарственных препаратов – производных бензимидазола (Marriner S. et al., 1986; Lowenthal D.T. et al., 1988; Walsh T.J. et al., 1989; Kitzman J.V. et al., 1990; Oukessou M. et al., 1991; Dareer S.M. et al., 1993). Имидазолы и, в частности, бензимидазолы экскретируются с желчью и подвергаются энетерогепатической циркуляции, что увеличивает период их пребывания в организме (Duhm B. et al., 1974; Braithwaite P.A. et al., 1982; Gottshall D.W. et al., 1990; Hennessy D.R. et al., 1992).

При курсовом введении бемитила крысам концентрация препарата в печени понижается в 1,4 раза по сравнению с концентрацией после однократного введения; kp1 снижается в 2,6 раза; kp2 – в 1,5 раза (табл. 21). Печень является основным органом, накапливающим бемитил при однократном введении. При курсовом введении препарата коэффициенты распределения для всех изученных органов и тканей (мозг, скелетная мускулатура, сердце, почки, легкие, жировая ткань, селезенка, семенники) значительно не возрастают или уменьшаются (табл. 21). Полученные экспериментальные данные позволяют сделать вывод, что понижение концентрации бемитила в печени при курсовом введении не является следствием перераспределения препарата между другими органами и тканями, а обусловлено усилением элиминации препарата из ткани печени вследствие возрастания интенсивности процессов биотрансформации, что характерно для индукторов цитохром-Р450-зависимых монооксигеназ печени и других тканей (Dilger K. et al., 1999; Hartmann M. et al., 1999; Negishi M., Hokakosi P., 2000).

Проницаемость имидазолов через гематоэнцефалический барьер зависит от физико-химических свойств препаратов, обусловленных химической структурой радикалов в бензимидазольном цикле (Лоуренс Д.Р., Беннит Л.Н., 1991; Debruyne D., Ryckelynck J.P., 1993; Zervos M., Meunier F., 1993; Walsh T.J. et al., 1989; Сергеева С.А. и соавт., 2001). Бемитил довольно быстро проникает через гематоэнцефалический барьер (kабс = 1,814 ч-1), через 30 мин после однократного введения уровень препарата в мозге в 2,14 раза выше одномоментной концентрации в крови. Время достижения максимальной концентрации бемитила в мозге (Cmax = 2,878 мкг/г) после перорального введения 1 час; kp1 = 1,07, kp2 = 1,52 (табл. 21). Снижение концентрации бемитила в мозге происходит биэкспоненциально, период полувыведения бемитила в -фазе – 1,035 ч, в -фазе – 6,932 ч. Биодоступность бемитила в мозге незначительно (в 1,1 раза) выше, чем в цельной крови, и в 1,6 раза выше, чем в плазме крови. Через 24 часа после однократного перорального введения бемитила в мозге обнаруживается 2,8% от максимальной концентрации препарата (kp1 = 2,0; kp2 = 2,5).

Курсовое введение бемитила сопровождается повышением концентрации препарата в мозге в 1,4 раза (табл. 21), однако в связи с тем, что при курсовом введении уровень препарата в цельной крови также повышается (преимущественно за счет избирательного накопления бемитила в эритроцитах), коэффициент распределения kp1 уменьшается в 1,3 раза. При курсовом введении бемитила концентрация препарата в плазме практически не изменяется по сравнению с однократным введением, поэтому коэффициент распределения мозг/плазма при курсовом введении возрастает незначительно (в 1,3 раза) по сравнению с аналогичным параметром при однократном введении (табл. 21).

Через 1 час после однократного перорального введения бемитила уровень препарата в почках в 2,5 раза выше одномоментной концентрации в цельной крови и в 3,5 раза выше, чем в плазме (табл. 21). Длительное введение бемитила сопровождается незначительным (в 1,2 раза) повышением концентрации препарата в почках; коэффициент распределения почки/цельная кровь понижается на 34%; коэффициент распределения почки/плазма возрастает на 9,7%.

После однократного введения бемитила препарат обнаруживается в скелетной мускулатуре. Через 1 час после введения концентрация бемитила в скелетной мускулатуре выше, чем в цельной крови и в плазме (kр1 = 1,86; kр2 = 2,64). Длительное введение бемитила сопровождается повышением уровня препарата в скелетной мускулатуре в 1,68 раза; коэффициент распределения скелетная мускулатура/кровь понижается на 5,38%, kр скелетная мускулатура/плазма возрастает на 57,2%.

Концентрация бемитила в сердце через 1 час после однократного введения препарата выше уровня бемитила как в цельной крови, так и в плазме: kр1 = 1,67; kр2 = 2,37. Курсовое введение бемитила характеризуется увеличением скорости элиминации препарата из миокарда: kр1 понижается на 58,7%, kр2 понижается на 31,2% (табл. 21).

Бемитил обнаруживается в ткани легких крыс: через 1 час после однократного перорального введения концентрация препарата в ткани легких в 1,4 раза выше, чем в цельной крови и в 2 раза выше, чем в плазме (табл. 21). Длительное введение бемитила сопровождается понижением уровня препарата в ткани легких: kр1 понижается на 44,9%, kр2 – на 8,2%.

Концентрация бемитила в жировой ткани через 1 час после однократного введения ниже уровня препарата в цельной крови (kр1 = 0,75) и практически равна концентрации препарата в плазме (kр2 = 1,07). Курсовое введение бемитила характеризуется увеличением скорости элиминации препарата из жировой ткани: kр1 понижается на 40%, kр2 понижается на 0,9% (табл. 21).

Бемитил интенсивно распределяется из крови в ткань селезенки: через 1 ч после однократного введения концентрация препарата в селезенке в 2,2 раза выше, чем в цельной крови, и в 3,16 раза выше, чем в плазме (табл. 21). Курсовое введение бемитила характеризуется увеличением скорости элиминации препарата из селезенки: kр1 понижается на 55,16%, kр2 понижается на 24,68%.

Через 1 час после однократного введения бемитила уровень препарата в семенниках в 1,13 раза выше одномоментной концентрации в цельной крови и в 1,61 раза выше, чем в плазме. Длительное введение бемитила сопровождается увеличением скорости элиминации препарата из семенников: kр1 понижается на 50,44%, kр2 понижается на 17,39% (табл. 21).

Таблица 21

Содержание бемитила в цельной крови, плазме, эритроцитах, органах и тканях крыс после однократного и курсового перорального введения бемитила в дозе 100 мг/кг (Mm, n = 5)

Органы и ткани

Однократное введение

Курсовое введение

С, нг/г (мл)
kp1
kp2
С, нг/г (мл)
kp1
kp2

Цельная кровь
2684,0380,0
-
-
4766,6392,0
-
-

Плазма
1888,0150,0
-
-
2013,4280,0
-
-

Эритроциты
3335,0380,0
-
1,77
7579,7840,0
-
3,76

Печень
9160,0760,0
3,41
4,85
6340,0480,0
1,33
3,15

Мозг
2878,0210,0
1,07
1,52
3980,0720,0
0,83
1,98

Почки
6630,0520,0
2,47
3,51
7760,0540,0
1,63
3,85

Селезенка
5976,0870,0
2,23
3,16
4790,0360,0
1,00
2,38

Сердце
4473,0450,0
1,67
2,37
3290,0250,0
0,69
1,63

Скелетная мускулатура
4980,0480,0
1,86
2,64
8358,0640,0
1,75
4,15

Легкие
3700,0410,0
1,38
1,96
3620,0280,0
0,76
1,8

Жировая ткань
2020,0620,0
0,75
1,07
2130,0430,0
0,45
1,06

Семенники
3038,0580,0
1,13
1,61
2686,0310,0
0,56
1,33