Geum.ru

Принят Постановлением Правительства Российской Федерации Глава Общие положения статья

Вид материалаСтатья
Общие положения
Технологический регламент производства
5. Процесс производства
Аттестация (валидация)
Готовая продукция
Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6

4. Документация


Принципы

Надлежащая документация является частью системы управления качеством и должна быть связана со всеми аспектами настоящих Правил. Четко составленная и однозначно трактуемая документация позволяет предотвратить ошибки, возникающие вследствие устного общения, и дает возможность проследить все этапы производства серии продукции. Технологические регламенты, спецификации, инструкции, методики и протоколы не должны содержать ошибок и должны иметься в распоряжении соответствующего персонала. Первостепенную важность имеет четкость при создании и ведении документации.


Общие положения


4.1. Основные виды документов:

спецификация – документ, содержащий требования к материалам и продуктам, используемым или получаемым при производстве, являющийся основой для оценки качества лекарственных средств;

Технологический регламент производства – нормативный документ, устанавливающий методы производства, технологические нормативы, технические средства, условия и порядок проведения технологического процесса, обеспечивающего получение лекарственного средства с показателями качества, отвечающими требованиям фармакопейной статьи предприятия, а также устанавливающий безопасность ведения работ и достижение оптимальных технико-экономических показателей конкретного производства

инструкция, методика, процедура – документ, содержащий указания по выполнению отдельных видов операций (например, по очистке, переодеванию, контролю окружающей среды, отбору проб, проведению испытаний, эксплуатации оборудования);

протокол на серию – организационно-технологическая документация, отражающая ход производства каждой серии продукции, включающая разрешение на ее реализацию, и отражающая все факторы, влияющие на качество готовой продукции.

4.2. Следует ввести четкую систему разработки, оформления, распространения и пересмотра документов. Должен быть установлен порядок их выдачи, внесения изменений и изъятия. Документы должны быть адекватны соответствующим частям технологических регламентов, государственных стандартов качества лекарственных средств и нормативной документации, содержащим заявленные при государственной регистрации требования к качеству лекарственных средств.

4.3. Документы должны быть подписаны и утверждены лицами, имеющими право подписи, с указанием даты.

4.4. Документ не должен допускать двусмысленного толкования. Название, вид и назначение документа должны быть четкими и ясными. Документ должен иметь логичную структуру, обеспечивающую простоту его проверки. Копии с документов должны быть ясными и четкими. Способ снятия копий с рабочих документов должен исключать возникновение ошибок.

4.5. Документы следует регулярно пересматривать и актуализировать. При пересмотре документа необходимо исключить использование устаревшей версии.

4.6. Не допускается оформление документов в рукописном виде. При необходимости данные в документ вносят четким, разборчивым почерком так, чтобы внесенные данные нельзя было удалить. Для внесения данных в заполняемой форме документа должно быть предусмотрено достаточно свободного места.

4.7. При внесении в заполняемые формы документов изменений (исправлений) следует проставлять дату внесения изменения и подпись лица, сделавшего это изменение. При необходимости следует указать причину внесения изменений. Внесенные изменения не должны препятствовать однозначному восприятию исходного содержания записей.

4.8. Протоколы следует оформлять одновременно с выполнением соответствующих действий таким образом, чтобы можно было проследить все основные операции при производстве лекарственных средств. Протоколы следует хранить не менее одного года со дня окончания срока годности готовой продукции.

4.9. Данные могут регистрироваться электронным, фотографическим или другим надежным способом. Следует проверять точность записей. Если документация ведется электронным способом, необходимо обеспечить право внесения или изменения данных в компьютере только правомочным лицам, при этом следует вести протокол изменений и изъятий или регистрировать изменения, изъятие документов иным способом. Доступ к электронной базе данных должен ограничиваться системой паролей. Внесение особо важных данных должно предусматривать возможность их независимой проверки. Протоколы на серии продукции должны защищаться созданием резервных копий на магнитных носителях, микрофильмах, бумаге или иным надежным способом. Особо важно, чтобы данные были легко доступны в период хранения.


5. Процесс производства


Принципы

Для получения продукции, соответствующей требованиям стандарта качества, производство должно осуществляться по инструкциям и процедурам, описывающим процесс и составленными в соответствии с утвержденным технологическим регламентом и настоящими Правилами с учетом требований и условий лицензирования производства и государственной регистрации лекарственных средств.


Общие положения


5.1. Производственные операции должны выполняться и контролироваться специально подготовленным для этих целей персоналом.

5.2. Все операции, которые могут повлиять на качество готового продукта (например, приемка, карантин, отбор проб, хранение, маркировка, подготовка, приготовление, упаковка и отгрузка), должны выполняться в соответствии с письменными утвержденными предприятием инструкциями и процедурами и строго протоколироваться.

5.3. Все поступающие материалы должны быть проверены на соответствие заказу. Тару и упаковку следует очищать и снабжать соответствующей маркировкой с информацией о статусе продукции.

5.4. Факты повреждения тары и упаковки, которые могут оказать отрицательное влияние на качество материалов, следует расследовать и протоколировать с последующим сообщением в отдел контроля качества.

5.5. Поступающие материалы, а также готовая продукция должны быть помещены в карантин немедленно после получения или производства и содержаться в нем до получения разрешения на использование в производстве или реализацию.

5.6. Приемка промежуточной и нерасфасованной продукции выполняется по правилам, действующим для исходных материалов.

5.7. Все материалы и продукцию следует хранить в условиях, соответствующих требованиям нормативной документации (стандартов качества), в порядке, обеспечивающем разделение продукции по сериям и ее оборот на складе.

5.8. Для гарантии отсутствия отклонений за допустимые пределы следует обеспечить контроль выхода продукции и количественное сопоставление его с данными промышленного регламента.

5.9. Операции с различными продуктами не должны выполняться одновременно или последовательно (без специальных процедур очистки) в одном и том же помещении и на том же оборудовании, во избежание риска перекрестного загрязнения.

5.10. На всех этапах производства необходимо защищать продукты и материалы от микробного и других видов загрязнения.

5.11. При работе с сухими материалами и продуктами необходимо принимать особые меры предосторожности по предотвращению образования и распространения пыли, особенно при работе с сильнодействующими и сенсибилизирующими веществами.

5.12. В ходе выполнения технологического процесса на всех материалах, упаковках с нерасфасованной продукцией, основном оборудовании и помещениях должны быть обозначения (маркировка) с указанием производимой продукции или материала, его дозировки (при необходимости) и номера серии. При необходимости следует указывать стадию технологического процесса.

5.13. Маркировка продукта, оборудования и помещений должна быть четкой, недвусмысленной и соответствовать принятому на предприятии формату. Кроме применения буквенных обозначений рекомендуется использовать цветовую маркировку, указывающую статус продукции (например, "Карантин", "Одобрено", "Брак", "Очищено" и т.п.).

5.14. Следует контролировать правильность соединения трубопроводов и другого оборудования, служащего для транспортирования продукции из одной зоны в другую.

5.15. Не допускается отклонение от инструкций. При необходимости письменное разрешение на отклонение от инструкций должно быть получено от компетентных лиц и отдела контроля качества в порядке установленном соответствующей инструкцией предприятия.

5.16. Доступ в производственные помещения должен иметь только занятый там персонал на основании утвержденных документов.

5.17. В помещениях и на оборудовании, предназначенных для производства лекарственных средств, не допускается изготовление продукции немедицинского назначения.


Предотвращение перекрестного загрязнения при производстве


5.18. Необходимо устранить возможность загрязнения исходных материалов и/или продуктов другими материалами и продуктами. Повышению риска случайного перекрестного загрязнения способствует неконтролируемое распространение пыли, газов, испарений, аэрозолей или микроорганизмов, присутствующих на материалах и продукции, оборудовании, одежде и коже людей и заносимых насекомыми. Степень риска зависит от типа загрязнения и продукта, подверженного загрязнению. К наиболее опасным загрязнителям относятся сенсибилизирующие вещества, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, некоторые гормоны, цитотоксины и сильнодействующие вещества. Загрязнение особо опасно для лекарственных средств, используемых для инъекций или для лечения открытых ран, а также предназначенных для длительного приема и/или приема в больших дозах.

5.19. Для предотвращения перекрестного загрязнения с учетом условий производства должны выполняться следующие мероприятия:

а) организация раздельного производства (производственных помещений и участков) для таких продуктов, как пенициллины, живые вакцины, биологические препараты, содержащие живые микроорганизмы, и некоторые другие биологические продукты или использование “закрытых схем” производства;

б) установка воздушных шлюзов, вытяжных устройств и обеспечение перепадов давления;

в) снижение риска загрязнения, вызываемого рециркуляцией или повторным поступлением необработанного или недостаточно обработанного воздуха;

г) принятие особых мер по предотвращению образования и распространения пыли в случае использования в производстве сухих материалов и продуктов;

д) использование специально оборудованных помещений для взвешивания исходных материалов;

е) ношение персоналом надлежащей технологической одежды и хранение защитной одежды в пределах зон производства продукции с высоким риском перекрестного загрязнения;

ж) использование высокоэффективных аттестованных (валидированных) методов очистки оборудования и помещений;

з) контроль отсутствия остатков предыдущего продукта или моющего средства и маркировка оборудования с указанием статуса чистоты.

5.20. Необходимо периодически контролировать эффективность мер по предотвращению перекрестного загрязнения в соответствии с утвержденными инструкциями.


Аттестация (валидация)


Аттестация (валидация) является важной частью системы обеспечения и контроля качества. Аттестация (валидация) заключается в проверке, оценке и документированном подтверждении соответствия технологических процессов, оборудования, условий производства, качества полупродукта и готового продукта действующим регламентам и/или требованиям нормативной документации.

5.21. Аттестация (валидация) направлена на повышение эффективности надлежащего выполнения настоящих Правил и должна проводится в соответствии с утвержденными планом, инструкциями и методиками. Аттестация (валидация) проводится в отношении критичных, влияющих на качество продукта процессов производства и контроля качества лекарственных средств. Результаты аттестации (валидации) должны оформляться документально.

5.22. При утверждении нового технологического регламента или метода производства следует проверять их пригодность для серийного производства. Должно быть подтверждено, что данный процесс, используемые материалы и оборудование позволяют постоянно производить продукцию требуемого качества.

5.23. При изменениях технологии, в т.ч. любых изменениях оборудования или материалов, способных влиять на качество продукции или воспроизводимость процесса, следует проводить аттестацию (валидацию) соответствующих процессов.

5.24. Для постоянного подтверждения достижения требуемых результатов следует проводить повторную аттестацию (валидацию) технологических процессов и методик.


Исходные материалы


5.25. Закупаемые исходные материалы должны строго соответствовать утвержденным предприятием-покупателем документам.

5.26. На предприятии должен быть список одобренных поставщиков. Поставщики исходных материалов должны выбираться из этого списка. Списки одобренных поставщиков должны ежегодно пересматриваться и актуализироваться.

5.27. В каждой поставке следует проверять целостность тары, упаковки и пломб, соответствие накладной маркировке на таре (упаковке).

5.28. Если в объем поставки входят несколько серий/партий, то каждая серия/партия рассматривается отдельно с точки зрения отбора проб и получения разрешения на дальнейшее использование.

5.29. Исходные материалы, размещенные на складе, должны быть промаркированы в соответствии с утвержденным на предприятии порядком.

5.30. Порядок осуществления входного контроля должен обеспечивать подтверждение подлинности содержимого каждого контейнера с исходными материалами.

5.31. Разрешается использовать в производстве только те исходные материалы, которые предусмотрены нормативной документацией (стандартом качества) на лекарственные средства, допущенные отделом контроля качества.

5.32. Исходные материалы должны выдаваться только специально назначенным лицам в соответствии с письменной инструкцией, при этом должны выполняться требования по точности взвешивания и отмеривания материалов в чистую и маркированную тару.

5.33. Каждый выданный исходный материал, его масса или объем должны быть независимо проконтролированы, а результаты – запротоколированы.

5.34. Исходные материалы для производства каждой серии должны храниться вместе. Каждая упаковка должна быть четко промаркирована.


Промежуточная и нерасфасованная продукция


5.35. Перед началом любых технологических операций необходимо принять меры, гарантирующие, что производственная зона, и оборудование освобождены от любых исходных материалов, продуктов, отходов или документации, не относящихся к данному процессу или данной серии продукции.

Необходимо устранить возможность загрязнения исходных материалов или продуктов другими материалами и продуктами.

Следует выполнять и документировать все операции, проведенные по производству продукции и их результаты в соответствии с действующими письменными утвержденными инструкциями и процедуры.

5.36. Промежуточная и готовая продукция должны храниться в условиях, установленных в соответствующих нормативных документах или спецификациях.

5.37. Критические процессы должны быть аттестованы (валидированы) (5.21 - 5.24).

5.38. Необходимо выполнять и документировать все операции по внутрипроизводственному контролю, контролю готовой продукции и контролю производственной среды.


5.39. Все существенные отклонения от ожидаемого выхода продукции должны регистрироваться и анализироваться соответствующим компетентным персоналом.


Упаковочные материалы


5.40. Правила закупки, хранения контроля и обращения с первичными и печатными упаковочными материалами должны быть теми же, что и для исходных материалов.

Материалы первичной упаковки (бутылки, флаконы, ампулы, банки, фольга, пленка и др.) должны храниться в помещениях, соответствующих классу чистоты производства или должен соблюдаться порядок хранения и передачи их в производство, исключающий возможность загрязнения производственной зоны.

5.41. Печатные упаковочные материалы должны заказываться при наличии утвержденного в установленном порядке макета.

Печатные упаковочные материалы должны быть изготовлены и храниться в условиях, исключающих их перепутывание и несанкционированное распределение. Доступ в складские помещения, где осуществляется хранение печатных упаковочных материалов, для посторонних лиц должен быть исключен.

5.42. Каждой поставке или серии/партии первичных упаковочных материалов должен быть присвоен идентификационный номер предприятия.

Приемка упаковочных материалов, их контроль и выдача разрешения на использование должны осуществляться в соответствии с утвержденными письменными инструкциями.

Разрешение на использование упаковочных материалов должно выдаваться руководителем ответственным за контроль качества в соответствии с утвержденными инструкциями подобным образом, что и при выдаче разрешения на использования сырья и вспомогательных материалов.

5.43. Первичные или печатные упаковочные материалы, срок хранения которых истек, должны уничтожаться, о чем составляется соответствующий документ.


Операции по упаковке


5.44. При планировании процесса упаковки препаратов необходимо уделить внимание минимизации риска перекрестного загрязнения, смешивания или подмены различных препаратов или серий одного препарата. Различные виды продукции должны упаковываться в условиях, обеспечивающих физическое разделение процессов, обеспечивающее невозможность их смешения или перепутывания.

5.45. Подготовка линии по упаковке продукции должна производиться в соответствии с утвержденной инструкцией, предусматривающей как минимум контроль чистоты рабочей зоны, упаковочных линий, печатных машин и другого оборудования от материалов, документации, не относящихся к текущим операциям, данному продукту или данной серии продукта.

5.46. Оборудование (линия или машина) на котором осуществляется процесс упаковки, должно быть промаркировано статусной этикеткой с указанием наименования и номера серии/партии продукции.

5.47. При поступлении на упаковку, вся продукция и упаковочные материалы должны проверяться по количеству и на идентичность в соответствии с утвержденными инструкциями по упаковке.

5.48. Первичная упаковка для наполнения перед началом операции наполнения должна быть чистой. Особое внимание следует обратить на удаление любых загрязняющих веществ (осколков стекла, металлических частиц и пр.)

5.49. После упаковки продукция должна быть промаркирована как можно быстрее. Если операции по маркировке откладываются, необходимо принять меры к исключению возможности перепутывания продукции или ошибочной маркировки.

5.50. Правильность нанесения любой печатной информации, осуществляемой в процессе упаковки (например, проставление кодов или срока годности), должна тщательно контролироваться и протоколироваться через регулярные интервалы времени в соответствии с утвержденной инструкцией. Особое внимание должно уделяться ручным операциям.

5.51. Необходимы проверки правильности работы электронных считывателей кодов, счетчиков этикеток и подобных устройств.

5.52. Печатная и рельефная информация на упаковочных материалах должна быть четкой, не стираемой и устойчивой к воздействию света.

5.53. Контроль на линии упаковки продукции должен включать следующие проверки:

а) общий вид упаковки;

б) правильность и комплектность упаковки;

в) использование надлежащей продукции и упаковочных материалов;

г) правильность нанесения печатной информации;

д) правильную работу устройств контроля на линии.

Образцы продукции, взятые с упаковочной линии для контроля, не должны возвращаться обратно.

5.54. Продукция, при упаковке которой возникали непредвиденные ситуации, может быть возвращена для дальнейшей обработки только после специальной проверки, проведения расследования и с разрешения руководителя, ответственного за контроль качества. В протоколах на упаковку должны быть сделаны соответствующие записи.

5.55. Любое расхождение между количеством готовой продукции, печатных упаковочных материалов и количеством единиц полученной конечной продукции, должен расследоваться и оцениваться перед выдачей разрешения на реализацию.

5.56. После завершения операций по упаковке, любые оставшиеся упаковочные материалы с проставленным номером серии подлежат уничтожению, о чем составляется соответствующий документ. Возврат на склад упаковочных материалов с не проставленным номером серии должен осуществляться в соответствии с утвержденной инструкцией.


Готовая продукция


5.57. Готовая продукция должна содержаться на карантине до получения разрешения на реализацию. Разрешение на реализацию должно оформляться в соответствии с утвержденной инструкцией.

5.58. Порядок контроля качества готовой продукции и вся документация, необходимая для получения разрешения на реализацию описаны в Главе 7 «Контроль качества».

5.59. Готовая продукция, разрешенная к реализации, должна храниться в условиях, установленных производителем. Образцы серий лекарственных средств, включенных в план государственного выборочного контроля, должны быть своевременно представлены для проведения испытаний в установленном порядке.


Отклоненные, повторно использованные и возвращенные материалы


5.60. Отклоненные материалы и продукция должны быть четко промаркированы и храниться в физически выделенных зонах с ограниченным доступом персонала. Отклоненные материалы должны быть возвращены поставщику, либо переработаны или уничтожены в соответствии с утвержденными инструкциями, включающими указания о специально назначаемых для этого сотрудниках.

5.61. Переработка забракованной продукции допускается в исключительных случаях:

- если это не повлияет на качество готовой продукции;

- если выполняются все требования спецификаций;

- если такая переработка осуществляется в соответствии с письменными и утвержденными инструкциями после оценки любого возможного риска и несоответствия качества готового лекарственного средства.

5.62. Переработка произведенной серии продукции требуемого качества или ее части путем объединения с другой серией на определенном этапе производства допускается только после письменного разрешения выдаваемого руководителем, ответственным за контроль качества в порядке, предусмотренном в соответствующей инструкции предприятия.

5.63. Необходимость дополнительного тестирования готовой продукции, подвергнутой переработке, или тестирование серии/партии, которая была объединена с перерабатываемой продукцией, определяется в соответствии с письменным распоряжением руководителя отдела контроля качества.

5.64. Решение о повторной продаже, повторной маркировке или объединении с другой серией продукции может быть принято только после полного анализа продукции, проведенного отделом контроля качества, в соответствии с письменной инструкцией. При принятии такого решения необходимо учитывать характер продукции, ее предысторию, состояние, соблюдение специальных условий хранения и время, прошедшее с момента выпуска. Все предпринимаемые действия и принимаемые решения в отношении возвращенной продукции должны тщательно контролироваться и согласовываться с органами, осуществляющими государственный контроль в сфере обращения лекарственных средств.

Продукция, признанная несоответствующей установленным требованиям, должна быть уничтожена в соответствии с утвержденной инструкцией. Должен быть составлен соответствующий документ об этом действии.