Geum.ru

Депрессивные расстройства

Вид материалаДокументы

Содержание


Сравнительное влияние селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на иммунную систему в динамике терапии депрессивных р
comparison influence of selective inhibitors of serotonin re-uptake on immune system in depressive disorders therapy
Подобный материал:
1   2   3   4   5   6   7   8   9   ...   62

СРАВНИТЕЛЬНОЕ ВЛИЯНИЕ СЕЛЕКТИВНЫХ ИНГИБИТОРОВ ОБРАТНОГО ЗАХВАТА СЕРОТОНИНА НА ИММУННУЮ СИСТЕМУ В ДИНАМИКЕ ТЕРАПИИ ДЕПРЕССИВНЫХ РАССТРОЙСТВ

Т.П. Ветлугина, С.А. Иванова, Н.А. Корнетов

ГУ НИИ психического здоровья ТНЦ СО РАМН, Томск

comparison influence of selective inhibitors of serotonin re-uptake on immune system in depressive disorders therapy

Т.P. Vetlugina, S.А. Ivanova, N.А. Kornetov

Mental Health Research Institute, Tomsk Science Centre,

Siberian Branch RAMSci, Тomsk


Summary: In this paper data on study of influence of selective serotonin re-uptake inhibitors (SSRIs) on the immune system are represented. We have conducted complex clinical-immunological and hormonal examination in 35 patients with depressive disorders in the process of the monotherapy with fluoxetin, sertralin and citalopram. Against the background of substantial clinical symptoms we have revealed suppression of cellular immunity, immunity humoral link activation and that of neutrophile oxidant systems, alterations of hormone concentration (ACTG, cortisol). In the process of monotherapy we have detected various immunotropic traits of the preparations. Fluoxetin has considerable immunostimulating action, which is manifested in increase of the previously decreased the onset of the therapy number of leucocytes, T-lymphocytes with phenotype CD2+ and number of natural killers. Immunosuppressive action was revealed in citalopram: we observe further suppression of some immunocompetent cells - CD3+, CD16+, CD72+. Sertralin has occuppy intermediate position on immunological properties. At the analysis of SSRI influence on the indices of phagocytic activity preparations have monodirected moderately-suppressive action. The effects of SSRI action on immunocompetent cells are conditioned by alteration of regulation of immune system functions on the side of neuromediator and neuroendocrine mechanisms.


Психотропные препараты, применяющиеся в терапии депрессий, оказывают существенное влияние на основные гомеостатические системы организма (гормональную, иммунную, нейромедиаторные). Иммунотропные эффекты селективных ингибиторов обратного захвата серотонина в эксперименте и клинике остаются малоизученными (Ветлугина Т.П. с соавт., 1999; Иванова С.А., 2000; Ravindran A. et al., 1995; Pellegrino T.C., Bayer B.M., 1998; Frank M.G., 1999; Leonard B.E., 2001). Такие исследования представляются важными для понимания механизмов психонейроиммуномодуляции при аффективных расстройствах и участия психотропных препаратов в психонейроиммунном взаимодействии.

Целью настоящего исследование явилось изучение сравнительного влияния селективных ингибиторов обратного захвата серотонина на показатели иммунной системы в клинике и эксперименте у больных с депрессивными расстройствами в процессе монотерапии.

Группу обследованных составили 35 больных депрессивными расстройствами: 15 больных (3 мужчин, 12 женщин) получали флуоксетин, 15 больных (3 мужчин, 12 женщин) – сертралин и 10 больных (2 мужчин, 8 женщин) получали циталопрам. Показанием к терапии СИОЗС явилось наличие у пациентов депрессивных и тревожно-депрессивных расстройств различной степени выраженности в рамках диагностической рубрики F30, согласно ICD-10. Степень выраженности депрессивных расстройств до назначения препаратов, в ходе терапии и к моменту отмены препарата оценивали по шкале депрессии Гамильтона. Контрольную группу для иммунологического обследования составили психически и соматически здоровые люди (34 чел.), соответствующие по полу и возрасту обследуемой группе больных.

Комплексная оценка иммунного статуса больных проводилась в динамике: до назначения лечения и после полного курса терапии. Для характеристики показателей клеточного иммунитета лимфоциты выделяли из гепаринизированной крови общепринятым методом на градиенте плотности Ficoll-Paque. Фенотипирование рецепторного аппарата иммунокомпетентных клеток проводили с использованием моноклональных антител фирмы “Сорбент“ (Россия). Определяли субпопуляции лимфоцитов: CD2+ (Т-лимфоциты), CD3+ (зрелые Т-лимфоциты), CD16+ (натуральные киллеры), HLA Dr+ (В-лимфоциты и активированные Т-лимфоциты), CD72+ (В-лимфоциты) в лимфоцитотоксическом тесте. Содержание CD4+ (Т-хелперы/индукторы) и CD8+ (цитолитические киллеры /супрессоры) выявляли иммунофлюоресцентным методом.

Фагоцитарную активность лейкоцитов оценивали по поглотительной способности нейтрофилов по отношению к тест-системе (латекс). Определяли фагоцитарный индекс (ФИ – процент фагоцитирующих клеток) и фагоцитарное число (ФЧ – среднее количество поглощенных частиц фагоцитирующими клетками). Для определения оксидантной активности использовали тест восстановления нитросинего тетразолия (НСТ-тест). В основе реакции лежит восстановление в цитоплазме нейтрофила нитросинего тетразолия до диформазана под влиянием супероксидного аниона, образующегося при активации клетки в повышенных количествах (Петров Р.В. с соавт., 1992). Для характеристики нейромедиаторных систем использовали метод определения лимфоцитов периферической крови, имеющих рецепторы к серотонину (С-РОК), дофамину (Д-РОК), норадреналину (Н-РОК) (Юшков В.В., 1993), позволяющий опосредованно судить о состоянии нейромедиаторных систем организма. Концентрацию гормонов АКТГ и кортизола в сыворотке крови определяли методом конкурентного радиоиммунологического анализа.

Все больные ко времени начала терапии по шкале депрессии Гамильтона набрали 25,7±1,9 балла, что соответствует умеренно выраженным депрессивным состояниям. Депрессия проявляла себя подавленностью настроения, ангедонией, анергией, суточными колебаниями аффекта, инсомнией в середине или конце сна, снижением массы тела, суицидальными мыслями и др.

Таблица

Действие селективных ингибиторов обратного захвата

серотонина на показатели клеточного иммунитета

Показатели
Сертралин

(золофт)
Флуоксетин (прозак)
Циталопрам

Лейкоциты
↓
­
Н

Лимфоциты
Н
­
Н

СD2+
↓
­
­

СD3+
Н
Н
↓

СD4+
­
Н
Н

СD8+
Н
Н
­

HLA-Dr+
­
Н
­

СD16+
­
­
↓

СD72+
Н
Н
↓

Примечание.­ – повышение, ↓ – снижение, Н – не влияет


При проведении сравнительного анализа влияния селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетина, сертралина, ципрамила) на показатели иммунитета в процессе монотерапии больных большой депрессией выявлено, что наиболее чувствительными к СИОЗС являются Т-лимфоциты с рецепторами СD2, СD3, СD4, СD8, натуральные киллеры и фагоцитирующие клетки. По влиянию на компоненты клеточного иммунитета СИОЗС в ряду «сертралин – флуоксетин – циталопрам» характеризуются следующим образом (табл.).

Флуоксетин обладает выраженным иммуностимулирующим действием, что проявляется в повышении сниженного до начала терапии количества лейкоцитов, лимфоцитов, Т-лимфоцитов СD2+-фенотипа и натуральных киллеров. Иммуносупрессивное действие выявлено у циталопрама, который снижает количество иммунокомпетентных клеток СD3+, СD16+, СD72+ на фоне повышения цитотоксических киллеров/супрессоров (СD8+). Промежуточное положение по иммунотропным свойствам в ряду этих препаратов занимает сертралин. При монотерапии сертралином у больных наблюдается повышение содержания СD4+, СD16+ и HLA-Dr+ лимфоцитов, при незначительном снижении лейкоцитов и СD2+-лимфоцитов. Необходимо отметить, что монотерапия СИОЗС приводила к снижению оксидантной активности нейтрофилов, причем в большей степени это было характерно для прозака и золофта (рис.).


Р
ис. Динамика показателей фагоцитарной и оксидантной активности лейкоцитов и гуморального иммунитета у больных аффективными расстройствами при терапии селективными ингибиторами обратного захвата серотонина.

Этот иммунотропный эффект СИОЗС является позитивным, поскольку у больных депрессией до начала терапии показатели НСТ-теста были достоверно повышены по сравнению с нормой, что, вероятно, обусловлено активацией перекисного окисления липидов.

Установлено влияние СИОЗС на уровень нейромедиаторов. У больных депрессивными расстройствами до начала монотерапии СИОЗС выявлено повышение содержания лимфоцитов, имеющих рецепторы к серотонину и норадреналину. В процессе терапии наблюдается нормализация данных показателей, причем содержание серотонинпозитивных лимфоцитов снижается более чем в 3,5 раза. Изучая роль СИОЗС в механизмах психонейроиммуномодуляции, нельзя обойти вопрос о влиянии этих препаратов на уровень гормонов, в частности кортизола и АКТГ, являющихся одними из основных иммунорегуляторных гормонов. В наших исследованиях у больных с депрессией до начала монотерапии СИОЗС на фоне выраженной клинической картины выявлено увеличение концентрации кортизола в сыворотке крови до 441,32±24,04 нмоль/л (в группе контроля – 323,03+21,45 нмоль/л), снижение концентрации АКТГ до 24,81±2,18 пкг/мл (в контрольной группе – 32,05+2,14 пкг/мл). Индивидуальные значения концентрации кортизола в группе больных колебались от 100 до 700 нмоль/л, причем большая часть больных имели значения от 300 до 700 нмоль/л, в то время как в группе психически и соматически здоровых лиц индивидуальный разброс показателя колебался в интервале от 150 до 450 нмоль/л. В процессе терапии СИОЗС происходило снижение содержания кортизола до уровня контроля и составило 301,20±35,31 нмоль/л. На динамику адренокортикотропного гормона исследуемые препараты не оказывали выраженного влияния, и на 21-28-й день терапии концентрация АКТГ в сыворотке крови больных оставалась сниженной (27,25±2,82 пкг/мл).

Таким образом, селективные ингибиторы обратного захвата серотонина оказывают позитивный эффект на депрессивную симптоматику, показатели иммунной, нейромедиаторной, гормональной систем. Некоторые СИОЗС, в частности циталопрам, в процессе терапии оказывают супрессирующее действие на ряд показателей клеточного иммунитета. По всей вероятности, это обусловлено как химической структурой препарата, так и сроками обследования пациентов (на 21-28-й день терапии). Известно, что серотонин, с одной стороны, обусловливает патофизиологические проявления расстройств настроения (Каплан Г.И., Сэдок Б.Д., 1994), с другой – оказывает угнетающее влияние на иммуногенез (Jackson J. et al., 1985; Mizruchin A., 1999).

Препараты, ингибирующие обратный захват серотонина, снижают его кругооборот и увеличивают его концентрацию в синаптической щели. Временное увеличение концентрации серотонина в синаптической щели способствует усилению активности серотонинергической системы и проявлению ее иммуносупрессивного действия. Длительное применение СИОЗС приводит к стимуляции тормозных серотониновых пресинаптических рецепторов и последующему снижению синтеза серотонина в мозге (Alvarez J., 1997). В связи с этим положительный иммуномодулирующий эффект некоторых СИОЗС, вероятно, может проявляться в более поздние сроки терапии.

Литература:

  1. Ветлугина Т.П., Иванова С.А., Корнетов Н.А. и др. Возможные механизмы иммунного влияния сертралина (золофта) в динамике терапии депрессивных расстройств // Рос. психиатр. журн.– 1999.- № 5.- С.35-39.
  2. Девойно Л.В., Ильюченок Р.Ю. Нейромедиаторные системы в психонейроиммуномодуляции.- Новосибирск, 1993.
  3. Иванова С.А. Психонейроиммуномодуляция в клинике и терапии невротических и аффективных расстройств: Автореф. дис. … д.м.н.– Томск, 2000.– 43 с.
  4. Петров Р.В., Хаитов Р.М., Пинегин Б.В., Орадовская И.В. Оценка иммунной системы при массовых обследованиях: Метод. рекомендации // Иммунология.- 1992.- № 6.– С. 51-62.
  5. Юшков В.В. Нейромедиаторные механизмы взаимодействия центральной нервной и иммунной систем при психоэмоциональном стрессе и его лекарственной коррекции: Автореф. дис. ... д.м.н.- М., 1993.- 45 с.
  6. Frank M.G., Hendricks S.E., Johnson D.R., Wieseler J.L., Burke W.J. Antidepressants augment natural killer cell activity: in vivo and in vitro // Neuropsychobiology.- 1999.– V.39, № 1.– Р. 18-24.
  7. Jackson J.K., Cross R.J., Wolker R.F. et al. Influence of serotonin on the immune response // Immunology.– 1985.- V.54.– Р. 505-512.
  8. Leonard B.E. The immune system, depression and the action of antidepressants // Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psychiatry.- 2001.- V.25, № 4.– P. 767-780.
  9. Mizruchin A., Gold I., Krasnov I. et al. Comparison of the effects of dopaminergic and serotonergic activity in the CNS on the activity of the immune system // J. Neuroimmunol.- 1999.- V.101, № 2.– Р. 201-204.
  10. Ravindran A., Griffiths J., Merali Z., Anisvan H. Lymphocyte subsets associated with major depression and dysthymia: modification by antidepressant treatment // Psychosom. Med.– 1995.- V.57, № 6.– Р. 555-563.
  11. Xiao L, Eneroth P Tricyclic antidepressants inhibit human natural killer cells // Toxicol. Appl. Pharmacol.- 1996.- V.137, № 2.– Р.157-162.