Лечебный Фитоцентр «феникс»

Вид материала

Документы

Содержание 4.6. Фармакокинетические параметры Флараксина.

Подобный материал:

• Пособие для врачей Издание третье, переработанное и дополненное Ответственный редактор, 4797.24kb.
• Учебная программа для специальности: 1-79 01 01 Лечебное дело Факультет: лечебный, 388.42kb.
• Рабочая программа практических занятий по основам психотерапии лечебный и педиатрический, 29.04kb.
• Чжуанцзы Глава 1 странствия в беспредельном, 2827.87kb.
• Учебники и учебные пособия». Ростов-на-Дону: «Феникс», 8462.24kb.
• Утверждаю: Директор ООО «Феникс-Маркет» /Зайцев А. М/ Расценки на монтаж и ремонт оборудования, 43.53kb.
• Занятия лфк оказывают лечебный эффект только при правильном, регулярном, длительном, 202.6kb.
• Первые бортовые ЭВМ ракетно-космических комплексов Глава из книги Б. Н. Малиновского, 437.67kb.
• Тематический планы лекций по специальности 060101 лечебное дело (лечебный факультет, 7.31kb.
• Всвязи с этим приобретает значение разработка физических методов лечения, обеспечивающих, 21.9kb.

4.6. Фармакокинетические параметры Флараксина.

Опыты проведены на 50 белых половозрелых крысах, массой 180-220 г, содержавшихся на стандартном рационе вивария.

Изучение фармакокинетики Флараксина и/или его метаболитов в органах и тканях животных проводили с использованием метода радиоактивной индикации. Для этого к нерадиоактивному Флараксину добавляли радиоактивный, меченый по тритию в неопределенном положении (радиоактивный Флараксин был получен из Института ядерных исследований АН УССР).

Лекарственное средство вводили в хвостовую вену животных в дозе 35,0 мг/кг, активностью 50 млн. имп/мин (в 2 мл дистиллированной воды), и в течение 24 ч в динамике брали экскреты, органы и ткани животных и определяли их радиоактивность, используя метод (32) и методические рекомендации ((33,34). Для этого образцы проб подвергали щелочному гидролизу, нейтрализовали и вносили в виалы, содержащие диоксановый сцинтиллятор, этанол и метилцелло-зольв, после чего проводили радиометрию на жидкостном сцинтилляционном счетчике фирмы "ЛКБ-Приборы" (Швеция). Конечные результаты (содержание Флараксина и его метаболитов) выражали в мг/л – для плазмы крови и мочи, в мг/кг - для остальных органов и тканей, и кала.

Фармакокинетику лекарственного средства рассматривали: в плазме крови - в рамках одночастевой модели, в остальных органах и тканях и экскретах - в рамках одночастевой модели со всасыванием, используя соответствующие рекомендации (35,36). Математическую обработку данных проводили на ЭВМ "Искра - 1256". Различия между сериями опытов считали достоверными при Р≤0,05, используя критерий Стьюдента (37).

Проведенные исследования позволили установить, Флараксин, введенный внутривенно в дозе 35,0 мг/кг, активностью 50 млн. имп/мин, быстро и в значительных количествах поступает в органы и ткани крыс (табл.4.19).

Через 7,5 мин после введения в плазме крови животных определяется 10,31 мг/л лекарственного средства. В последующие сроки - 15-30 мин-1 ч - его содержание в плазме крови находится практически на одном уровне и регистрируется в пределах 9,93-9,19 мг/л. Через 2 ч после начала эксперимента уровень радиоактивности снижается в большей степени и составляет 8,71 мг/л, что на 16,0 % ниже по сравнению с начальным сроком. В дальнейшем, в период 4-8 ч, концентрация Флараксина и/или его метаболитов последовательно снижается до 7,61 и 5,83 мг/л, или, по отношению к начальному (7,5 мин) сроку исследования, на 26,0 и 34,0 % соответственно. К концу эксперимента (24 ч) уровень радиоактивности снижается до 2,26 мг/л.

В мозге крыс через 4 мин после введения определяется 6,75 мг/кг лекарственного средства. В последующие сроки - 15-30 мин его уровень возрастает и составляет 18,76 и 19,64 мг/кг соответственно. К 1 ч эксперимента содержание Флараксина и его метаболитов становится максимальным - 21,60 мг/кг. В период 2-4 ч уровень препарата находится в пределах 20,14-19,62 мг/кг, а к 8 и 24 ч снижается - до 16,33 и 9,80 мг/кг соответственно.

В глазах животных через 15 мин после введения содержится 11,09 мг/кг Флараксина и его метаболитов. Максимальное количество лекарственного средства определяется через 1 ч и составляет 25,57 мг/кг. В период 2-4-8 ч его уровень равен соответственно 22,24-20,25-20,62 мг/кг. К концу эксперимента (24 ч) содержание Флараксина и его метаболитов в тканях глаз снижается до 12,68 мг/кг.

Таблица 4.19. Содержание Флараксина и/или его метаболитов в органах и тканях крыс, мг/л, мг/кг (n=6).

Стат. Пока-зате-ли	С р о к и и с с л е д о в а н и я
	4 мин	7,5 мин	15 мин	30 мин	1 ч	2 ч	4 ч	8 ч	24 ч
Плазма крови
M ±m	-	10,31 0,17	9,93 0,48	9,27 0,10	9,19 0,14	8,71 0,30	7,61 0,13	6,83 0,38	2,20 0,14
М о з г
M ±m	6,75 1,23		18,76 0,94	19.64 0.73	21,60 0,36	20,14 0,35	19,62 0,50	16,33 0,47	9,80 0,18
Р			<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.			+89,0	+112,0	+135,0	+131,0	+158,0	+139,0	+345,0
Г л а з а
M ±m			11,09 0,30	17,80 1,70	25,57 0,18	22,22 0,41	20,25 0,14	20,62 0,44	12,68 0,15
Р			>0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.			+12,0	+92,0	+178,0	+155,0	+166,0	+202,0	+476,0
С е р д ц е
M ±m	4,40 0,12		8,28 0,36	10,14 0,53	16,10 0,57	14,50 0,18	12,55 0,36	10,04 0,09	6,37 0,59
Р			<0,05	>0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.			-17,0	+9,0	+75,0	+66,0	+69,0	+47,0	+190,0
Мышцы
M ±m	6,50 0,53		15,0 0,11	23,0 0,91	21,57 0,91	17,42 0,28	17,0 1,10	14,16 1,14	11,99 0,14
Р			<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.			+51,0	+148,0	+135,0	+100,0	+123,0	+107,0	+445,0
Кожа
M ±m			15,47 0,10	22,63 0,22	24,10 0,57	19,86 0,68	19,38 0,25	20,54 0,14	11,79 0,39
Р			<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.			+56,0	+144,0	+162,0	+128,0	+155,0	+201,0	+436,0
Слизистая оболочка тонкого кишечника
M ±m	9,40 1,33		15,14 0,10	19,57 0,39	20,90 0,28	19,52 0,60	20,49 0,42	19,06 0,33	13,67 0,15
Р			<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.			+52,0	+111,0	+127,0	+124,0	+169,0	+179,0	+521,0
Селезенка
M ±m	6,76 0,26		11,47 0,23	14,70 0,92	23,98 0,69	19,25 0,16	14,67 0,42	19,06 0,33	13,67 0,15
Р			<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.			+16,0	+59,0	+161,0	+121,0	+93,0	+59,0	+183,0
Печень
M ±m	12,38 0,45		18,15 1,22	22,05 0,22	25,08 0,18	17,81 0,19	17,63 0,06	14,04 0,07	3,29 0,04
Р			<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.			+83,0	+138,0	+174,0	+104,0	+132,0	+106,0	+50,0
Почки
M ±m	6,99 0,07		10,25 0,22	14,81 0,05	21,70 1,02	17,30 0,09	13,40 0,08	7,89я 0,06	6,57 0,07
Р			>0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.			+3,0	+60,0	+136,0	+99,0	+76,0	+16,0	+62,0
Моча
M ±m		15,0 0,42	16,19 0,51	17,25 2,51	17,45 1,40	19,08 0,28	24,90 854	16,37 0,62	9,54 0,38
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+45,0	+63,0	+86,0	+90,0	+119,0	+227,0	+140,0	+334,0
Кал
M ±m		1,82 0,15	3,53 0,03	4,62 0,21	5,35 0,04	8,06 0,39	7,12 0,19	6,98 0,14	4,83 0,34
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05	>0,05	>0,05	>0,05	<0,05
% изм.		-82,0	-64,0	-50,0	-42,	-8,0	-6,0	+2,0	+120,0

Примечание к Табл.4.19: P и % изм. – различия по отношению к плазме крови.


В сердце через 4 мин после введения содержится 4,40 мг/кг Флараксина и его метаболитов. К 1 ч уровень лекарственного средства достигает максимальной величины –16,10 мг/кг. В последующие сроки отмечается прогрессирующее снижение его содержания с 14,50 (2 ч) до 12,55 (4 ч), 10,04 (8 ч) и 6,37 (24 ч) мг/кг.

В мышцах через 4 мин после начала эксперимента содержится 6,50 мг/кг лекарственного средства. Повышаясь в последующие сроки - 15-30 мин - уровень Флараксина и его метаболитов к 1 ч достигает максимума -21,57 мг/кг. К концу эксперимента содержание препарата снижается до 11,99 мг/кг.

B кожу через 15 мин после инъекции поступает 15,47 мг/кг Флараксина и его метаболитов. К 30 мин его уровень возрастает до 22,63 мг/кг, а к 1 ч - достигает максимальной величины, равной 24,10 мг/кг. Через 8 ч после начала эксперимента в коже регистрируется 20,54 мг/кг лекарственного средства. К 24 ч отмечено резкое двукратное, до 11,79 мг/кг, падение его уровня.

Через 4 мин после введения в слизистую оболочку тонкого кишечника поступает 9,40 мг/кг Флараксина и его метаболитов. В период 30 мин-8 ч уровень лекарственного средства находится в пределах 19,57-19,06 мг/кг, с максимумом, регистрируемым через 1 ч после начала эксперимента, равным 20,90 мг/кг. К 24 ч содержание препарата в слизистой оболочке тонкого кишечника снижается до 13,6 мг/кг.

В селезенке через 4 мин после начала эксперимента содержится 6,76 мг/кг лекарственного средства. В последующие сроки - 15-30 мин - уровень радиоактивности возрастает до 11,47-14,70 мг/кг. Через 1 ч после введения лекарственного средства в селезенке животных определяется его максимальное количество, равное 23,98 мг/кг. В последующие сроки отмечено прогрессирующее снижение содержания Флараксина и его метаболитов: с 19,25 (2 ч) до 14,67 (4 ч), 10,87 (8 ч) и 6,22 (24 ч) мг/кг.

Флараксина и его метаболиты активно поступают в печень животных - уже через 40 мин его содержание в этом органе равно 12,38 мг/кг. Как через 7,5, так и через 30 мин уровень лекарственного средства равен 18,15 мг/кг. К 1 ч эксперимента его содержание возрастает до 25,08 мг/кг, а в период 24ч равно 17,81-17,63 мг/кг. К концу эксперимента уровень Флараксина и его метаболитов падает до 3,29 мг/кг.

Через 4 мин после введения в почках крыс определяется 12,38 мг/кг лекарственного средства. К 15 мин его уровень возрастает до 10,25, а к 30 мин - до 14,81 мг/кг. Через 1 ч после начала эксперимента в ткани почек определяется максимальное содержание Флараксина и его метаболитов, равное 21,70 мг/кг. В последующие сроки уровень препарата изменяется следующим образом: снижается к 2 ч до 17,30; к 4 ч до 13,40; к 8 ч до 7,89; и к 24 ч до 3,57 мг/кг.

В моче через 7,5 мин определяется 15,0 мг/кг Флараксина и его метаболитов, а к 15,30 мин, 1, 2 ч его уровень возрастет соответственно до 16,19; 17,25; 17,45 и 19,08 мг/л. Максимальный уровень радиоактивности регистрируется в моче через 4 ч после начала эксперимента и составляет 24,9 мг/л. В дальнейшем происходит его резкое снижение до 16,30 мг/л (8 ч) и 9,54 мг/л (24 ч).

Менее активно Флараксин и его метаболиты выделяется с калом животных. Через 7,5 мин в кале определяется 1,82 мг/кг лекарственного средства. Постепенно возрастая, содержание Флараксина достигает своего максимума к 2 ч эксперимента и становится равной 8,06 мг/кг. Через 8 ч после введения в кале регистрируется 6,92 мг/кг Флараксина и его метаболитов, а в период 8-24 ч его уровень снижается до 4.83 мг/кг.

Сравнительный анализ показал, что во все сроки исследования содержание Флараксина и его метаболитов в изученных органах и тканях животных превышает уровень в плазме крови.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что после внутривенного введения в дозе 35 мг/кг максимальное содержание Флараксина и его метаболитов в органах и тканях животных определяется через 1 ч после введения ³Н-Флараксина. Основной путь элиминации Флараксина и/или его метаболитов - почечный. При этом его максимальное количество в моче регистрируется через 4 ч после начала эксперимента.

Все вышеизложенное свидетельствует, что внутривенное введение Флараксина способствует его интенсивному, в значительных количествах, поступлению в органы и ткани животных.

Фармакокинетические константы для Флараксина и/или иго метаболитов в органах и тканях животных приведены в Табл.4.20.

Таблица 4.20. Фармакокинетические параметры Флараксина и/или его метаболитов в органах и тканях животных, n=6.

Стат. Пока-затели	Т1/2аб	Т1/2эл	У	С1	S
Плазма крови
M ±m		5,80 0,04	3,40 0,001	0,38 0,002	115,3 4,20
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
Мозг
M ±m	0,14 0,06	16,90 0,70	1,42 0,320	0,06 0,009	588,7 81,30
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+191,0	-58,0	-84,0	+411,0
Глаза
M ±m	0,40 0,05	17,34 4,24	1,18 0,158	0,05 0,005	721,6 74,98
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+199,0	-65,0	-87,0	+526,0
Сердце
M ±m	0,13 0,01	21,47 2,27	2,55 0,002	0,08 0,009	424,6 45,20
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		-82,0	-25,0	-79,0	+268,0
Мышцы
M ±m	0,10 0,01	26,88 1,21	1,73 0,005	0,04 0,002	783,1 37,30
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+363,0	-49,0	-88,0	+579,0
Кожа
M ±m	0,09 0,01	27,50 1,33	1,58 0,014	0,04 0,002	379,2 45,11
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+374,0	-54,0	-89,0	+663,0
Слизистая оболочка тонкого кишечника
M ±m	0,06 0,002	44,7 1,62	1,72 0,004	0,03 0,001	1311,4 45,11
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+671,0	-49,0	-99,0	+1037,0
Селезенка
M ±m	0,18 0,02	12,21 0,88	1,71 0,550	0,11 0,027	343,7 77,70
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+111,0	+68,0	-72,0	+198,0
Печень
M ±m	0,06 0,005	8,68 0,04	1,52 0,009	0,12 0,001	287,5 3,27
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+50,0	-55,0	-68,0	+149,0
Почки
M ±m	0,12 0,01	9,80 0,12	2,03 0,040	0,14 0,002	243,9 2,60
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+69,0	-40,0	-63,0	+111,0
Моча
M ±m	2,80 0,02	9,90 0,04	1,70 0,001	0,12 0,002	375,0 68,0
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+71,0	-50,0	-68,0	+225,0
Кал
M ±m	1,30 0,01	21,60 0,05	5,30 0,005	0,16 0,008	278,2 59,5
Р		<0,05	<0,05	<0,05	<0,05
% изм.		+272,0	+56,0	-58,0	+141,0

Примечание к Табл.4.20: P и % изм. – различия по отношению к плазме крови.

Установлено, что Флараксин и/или его метаболиты, после внутривенного введения ³Н-Флараксина, быстро поступают в органы и ткани животных - период полуабсорбции равен 0,06 (слизистая оболочка тонкого кишечника)-0,40 ч (глаза). Для мочи этот показатель равен 2,80, для кала - 1,30 ч.

Лекарственное средство Флараксин при этом длительно циркулирует в кровяном русле животных - период полуэлиминации равен 5,80 ч, а также их органах и тканях, период полуэлиминации в которых возрастает, в сравнении с плазмой крови, на 50% (печень) -671 (слизистая оболочка тонкого кишечника).

Лекарственное средство Флараксин активно распределяется в органах и тканях животных. Его объем распределения в плазме крови равен 3,40 л/кг, что свидетельствует об активном выходе Флараксина и/или его метаболитов из кровяного русла. Для остальных органов и тканей этот показатель колеблется в пределах 1,18-2,55 л/кг.

Очищение плазмы крови животных от Флараксина и/или его метаболитов происходит интенсивно - клиренс равен 0,38 л/ч*кг. В остальных органах и тканях этот показатель на 63-99 % ниже.

Флараксин и/или его метаболиты в значительных количествах циркулирует в плазме крови животных - площадь под кривой "концентрация-время" равна 115,3 мг.ч/л. В то же время в остальных органах и тканях этот показатель значительно, в сравнении с плазмой крови, возрастает: на 111-198 % - в почках, печени, селезенке, на 268,0 % - в сердце, на 411-663 % - в мозге, глазах, мышцах, коже, на 1037,0 % - в слизистой оболочке тонкого кишечника. В моче и кале - на 225,0 и 141,0 % соответственно.

Таким образом, проведенные исследования позволили установить, что сразу же после внутривенного введения Флараксин быстро поступает и активно распределяется в организме животных. При этом лекарственное средство Флараксин и/или его метаболиты длительно и в больших количествах находятся в органах и тканях животных.

Элиминация лекарственного средства Флараксин и/или его метаболитов из организма животных осуществляется с мочой и калом в незначительных количествах.

Рис.4.9. Содержание Флараксина и/или его метаболитов (в % от уровня в плазме крови) в органах и тканях животных через 1 ч после внутривенного введения ³Н-Флараксина в дозе 35мг/кг.



Примечание: * - различия между уровнем Флараксина и/или его метаболитов в плазме крови (100%) и органах и тканях животных достоверны при Р <0,05, 1-мозг, 2-глаза, 3-сердце, 4-мышцы, 5-кожа, 6-слизистая оболочка тонкого кишечника, 7-селезенка, 8-печень, 9-почки.