Лечебный Фитоцентр «феникс»
| Вид материала | Документы |
Содержание4.5. Поиск средств лечения отравлений, вызванных передозировкой Флараксина. |
- Пособие для врачей Издание третье, переработанное и дополненное Ответственный редактор, 4797.24kb.
- Учебная программа для специальности: 1-79 01 01 Лечебное дело Факультет: лечебный, 388.42kb.
- Рабочая программа практических занятий по основам психотерапии лечебный и педиатрический, 29.04kb.
- Чжуанцзы Глава 1 странствия в беспредельном, 2827.87kb.
- Учебники и учебные пособия». Ростов-на-Дону: «Феникс», 8462.24kb.
- Утверждаю: Директор ООО «Феникс-Маркет» /Зайцев А. М/ Расценки на монтаж и ремонт оборудования, 43.53kb.
- Занятия лфк оказывают лечебный эффект только при правильном, регулярном, длительном, 202.6kb.
- Первые бортовые ЭВМ ракетно-космических комплексов Глава из книги Б. Н. Малиновского, 437.67kb.
- Тематический планы лекций по специальности 060101 лечебное дело (лечебный факультет, 7.31kb.
- Всвязи с этим приобретает значение разработка физических методов лечения, обеспечивающих, 21.9kb.
4.5. Поиск средств лечения отравлений, вызванных передозировкой Флараксина.
Опыты осуществлены на 12-ти ненаркотизированных собаках, которым внутривенно медленно вводили Флараксин в различных дозах в виде 0,75% раствора на 5 % растворе глюкозы.
В предварительных экспериментах на 3 животных установлено, что Флараксин в разовых дозах 40, 60 и 80 мг/кг не приводит к каким-либо заметным изменениям поведения собак. И только при введении Флараксина в количестве, превышающем в 50 раз рекомендованную (суточную) для клиники (2мг/кг) дозу, проявлялись определенные симптомы отравления. Из 4 контрольных собак погибли 2 – на 1 и 2-е сутки. Обследование животных проводили два-три раза до опыта, а затем через 2 часа, на 1, 3 и 5 сутки после введения Флараксина.
У животных исследовали основные параметры четырех компонентов газового гомеостаза: дыхательного, циркуляторного, гемического и тканевого.
При изучении состояния внешнего дыхания определяли легочную и альвеолярную вентиляцию, спирограмму, потребление О2 и СО2 в легких, дыхательный коэффициент и дыхательный эквивалент, состав альвеолярного воздуха, частоту дыхания и индекс вдох/выдох (23).
О гемодинамике судили на основании изучения минутного объема кровообращения, ударного объема сердца, частоты сокращений сердца, скорости кровотока и индекса вентиляция/кровоток (24).
Показателями состояния дыхательной функции крови служили Р 50 крови, кислородная емкость крови, содержание и парциальное давление О2 и СО2 артериальной и венозной крови, насыщение крови кислородом (25). Определялись также кривые диссоциации оксигемоглобина. По изменениям артерио-венозной разницы по кислороду О2, венозно-артериальной по углекислому газу СО2, коэффициента утилизации кислорода О2 тканями, данным кислотно-основного состояния крови, по содержанию в крови органических кислот судили об уровне потребления кислорода тканями и выделения ими углекислоты (26, 27, 28).
Артериальную кровь для исследований получали путем пункции бедренной артерии, смешанную венозную – пункцией наружной яремной вены с последующим введением катетера в полость правого предсердия.
Цифровой материал обработан статически (29).
Проведенные эксперименты показали, что у контрольных собак после однократного введения Флараксина в дозе 100мг/кг клиническая картина интоксикации характеризовалась быстрым возникновением выраженной гиподинамии, саливации, рвоты, частыми мочеиспусканиями. Животные плохо реагировали на внешние раздражители. В месте внутривенного введения Флараксина длительное время (до 2 часов) отмечалось кровотечение. Через 1 сутки состояние гиподинамии сохранялось.
При исследовании показателей газового гомеостаза наблюдалось быстрое (через 2 часа) понижение Р 50 крови (с 4,09±0,07 до 3,36±0,12 кПа) и на этом уровне удерживалось до 3 суток включительно. При этом кривая диссоциации оксигемоглобина смещалась влево в нижнем отрезке и к низу в области верхней инфлекции.
При увеличении концентрации углекислоты в газовых смесях для определения кривой диссоциации до 8 кПа форма ее и точки построения ее оставались такими же, как при Р СО2 в 5,33 к Па, т.е. «эффект Бора» отсутствовал. Подобные изменения отдачи кислорода кровью наблюдались и на 1 сутки (Рис.4.7). Из других изменений газового гомеостаза следует отметить через 2ч, 1 сут и 3 сут значительное (более чем в 2 раза) снижение артерио-венозной разницы по кислороду, некоторое уменьшение содержания и парциального давления СО2 в артериальной и венозной крови, а также значений дыхательного коэффициента (с 0,762±0,003 до 0,696±0,009 на 1 сут и 0,721±0,006 на 3 сут.).
Рис.4.7. Кривые диссоциации оксигемоглобина собаки после внутривенного введения Флараксина в дозе 100мг/кг
У
словные обозначения: Кривая диссоциации оксигемоглобина при Р СО2 5,33 кПа ( ______ до опыта; _._._._ через 1 сут)
Кривая диссоциации оксигемоглобина при Р СО2 8 кПа ( - - - - - до опыта; _.._.._.. через 1 сут)
В эти же сроки у животных отмечены явления субкомпенсированного метаболического ацидоза (РН артериальной крови падала с 7,376±0,007 до 7,312±0,008 и 7,318±0,009 и 7,322±0,009 соответственно срокам, а дефицит увеличивался с -2,3 до -4,5 м∙моль/л).
На 6 сут после введения Флараксина большинство параметров кислородного режима организма и транспорта углекислоты были в пределах исходных значений.
Таким образом, у собак после внутривенного введения Флараксина в дозе 100мг/кг быстро развивается тканевая кислородная недостаточность, свидетельствами которой являются снижение потребления кислорода тканями, а также артериальная и венозная гипокапния. Учитывая наличие высокого сродства гемоглобина к кислороду, можно думать, что такая гипоксия является вторичной, т.е. возникает в результате ухудшения отдачи кислорода кровью. Кроме того, «стабилизирующее» действие Флараксина на способность гемоглобина связывать кислород может привести к возникновению нарушений функций отдельных органов. Особое значение при этом может иметь смещение верхнего отрезка диссоционной кривой книзу. В таких условиях высокодифференцированные ткани (нервная ткань и мышцы сердца) получают ограниченное количество кислорода.
Для выявления возможного кардиотоксического действия осуществляли мониторинг состояния сердечно-сосудистой системы путем регистрации поликардиограммы (ЭКГ, ФКГ и реограммы тела) в следующие сроки: исходные данные, 15, 30, 60 мин, 1, 3 и 6 сут после введения Флараксина. При этом регистрировали массу тела, общее сопротивление тела, частоту сердечных сокращений (ЧСС), высоту калибровочного импульса, величину реокардиографической волны, расчетным путем определяли площадь тела животного, ударный и минутный объемы крови (УОК и МОК), ударный и сердечный индекса (УИ и СИ) кровообращения.
Реакция сердечно-сосудистой системы в ответ на введение изучаемого препарата проявилась в снижении частоты сердечных сокращений на 15-й мин у 6 животных из семи, на 30-й мин – у 5 из 7 животных и на 60-й мин – у 5 из 7 животных соответственно.
Через 1 сут у большинства животных частота сердечных сокращений превышала исходный уровень.
Основные гемодинамические показатели (УОК, МОК, УИ и СИ) в указанные сроки наблюдения не изменялись (см. табл.4.14).
Таблица 4.14. Состояние гемодинамики собак после введения им Флараксина в дозе 100 мг/кг.
| Сроки наблюдения | Стат. Пока-зате-ли | ЧСС, уд/мин | Ударный объем кровооб-ращения, мл/мин | Минутный объем кровооб-ращения, мл/мин | Ударный индекс, мл/мин | Ердечный индекс, мл/мин |
| Исходные | M±m | 136,7±10,3 | 6,2±1,0 | 868,7±161,4 | 13,5±1,9 | 1875,9±295,8 |
| 15 мин | M±m | 108,8±8,6 | 6,4±0,8 | 723,4±141,5 | 14,1±1,4 | 1546,6±220,3 |
| 30 мин | M±m | 122,2±10,3 | 6,1±0,6 | 467,1±123,5 | 13,6±1,2 | 1661,7±195,8 |
| 60 мин | M±m | 119,4±12,0 | 7,1±0,8 | 893,5±191,6 | 15,5±1,3 | 1887,0±261,9 |
| 1 сут | M±m | 147,4±24,8 | 5,5±0,6 | 930,9±147,3 | 12,2±1,2 | 2017,9±239,4 |
| 3 сут | M±m | 132,5±11,0 | 6,8±1,2 | 867,3±94,2 | 14,3±2,8 | 1813,7±164,5 |
| 6 сут | M±m | 143,0±3,0 | 6,7±1,1 | 965,9±165,3 | 14,3±2,5 | 2060,7±378,4 |
Полученные данные дают основание утверждать, что препарат Флараксин при однократном внутривенном введении больших доз (100мг/кг) не оказывает выраженного кардиотоксического эффекта.
Учитывая, что у некоторых собак имела место кровоточивость из мест прокола вены иглой, мы у 3 животных изучили некоторые показатели гемокоагуляции (Табл.4.15).
Таблица 4.15. Некоторые показатели свертывания крови собак, получавших Флараксин (100 мг/кг).
| Показатели | Исходные данные | Время после введения препарата, сут | ||||
| 5 мин | 1 час | 1 сут | 3 сут | 6 сут | ||
| Собака «Джуся» | ||||||
| Гематокрит | 0,55 | Кровь не свернулась | 0,56 | 0,65 | 0,58 | 0,56 |
| Фибринолиз, % | 36,4 | 35,7 | 53,0 | 75,3 | 41,6 | |
| Фибриноген, г/л | 5,9 | - | 4,2 | 5,9 | 4,8 | |
| R, мин | 4,5 | 6,0 | 16,5 | 8,3 | 4,3 | |
| S15 | 188 | 241 | 84 | 167 | 220 | |
| Собака «Бондя» | ||||||
| Гематокрит | 0,52 | - | 0,63 | 0,60 | 0,59 | 0,46 |
| Фибринолиз, % | 48,1 | - | 76,1 | 72,3 | 22,6 | 29,2 |
| Фибриноген, г/л | 8,9 | 5,6 | 7,8 | 10,0 | 8,9 | 10,5 |
| R, мин | 4,8 | - | 3,5 | 6,8 | 5,3 | 5,9 |
| S15 | 246 | - | 261 | 200 | 189 | 240 |
| Собака «Ника» | ||||||
| Гематокрит | 0,45 | - | - | 0,49 | 0,49 | 0,46 |
| Фибринолиз, % | 18,5 | - | - | 30,6 | 74,8 | 100 |
| Фибриноген, г/л | 9,8 | - | - | 5,04 | 5,04 | 4,8 |
| R, мин | 4,2 | - | - | 5,8 | 9,9 | 1,6 |
| S15 | 282 | - | - | 180 | 199 | 220 |
Фибринолиз исследовали по методу Котовщиковой и Кузник (30), фибриноген цельной крови – суховоздушным методом, на приборе АГКМI-01 записывали тромбоэластограмму (в частности, время свертывания R и площадь записи в течение 15 мин).
Эти эксперименты показали, что большие дозы Флараксина могут приводить к появлению признаков, характерных для тромбогеморрагического синдрома – повышение гематокрита, фибринолитической активности, увеличение времени свертываемости крови (R), некоторое снижение концентрации фиброгена (S15). Изменения такого плана регистрируются до 3 сут включительно.
При разработке терапии отравлений, вызванных воздействием больших доз Флараксина, мы исходили из следующих положений: во-первых, необходимо быстро прервать цепь патологических реакций, ведущих к возникновению вторичной тканевой гипоксии. В этом случае необходимо применение препаратов, как влияющих на процессы связывания кислорода кровью, так и лекарственных средств, улучшающих потребление кислорода тканями. Во-вторых, целесообразно было применение сосудоукрепляющих средств. И, наконец, полагая, что Флараксин в больших дозах оказывает существенное влияние на периферические медиаторные процессы (саливация, рвота и др.) – препараты, предупреждающие это действие.
В качестве таких лекарственных средств были избраны «Никотинамид», «Глюконат-кальция» и «Димедрол». Указанные препараты вводили внутримышечно в следующих дозах: Никотинамид – 2мг/кг в виде 2,5% водного раствора, Димедрол – в виде 1% раствора в дозе 0,5мл и Кальция-глюконат – в виде 10% раствора 5мл на животное. Димедрол и Глюконат-кальция вводили однократно в течение первых 30 мин, а Никотинамид инъекцировали 5 раз: через 30 мин, 2 ч, на 1, 2 и 3 сут после введения Флараксина. При назначении Никотинамида мы исходили из того, что он не только улучшает процессы тканевого дыхания, но и может положительно влиять на отдачу кислорода кровью, смещая кривую диссоциации оксигемоглобина вправо в среднем в ее отрезке (31).
Результаты проведенных на 5-ти собаках экспериментов представлены в Табл.4.16-4.18.
Таблица 4.16. Дыхательная функция крови, некоторые показатели гемодинамики у собак после внутривенного введения Флараксина в дозе 100 мг/кг и последующего лечения Димедролом и Никотинамидом.
| Сроки исследо-вания | Стати-стичес-кие показа-тели | Т р а н с п о р т к и с л о р о д а 02 к р о в ь ю | Т р а н с п о р т СО2 к р о в ь ю | Показатели гемодинамики | ||||||||||||||
| КЕК | СО2а | СО2в | Са-в | SО2а | SO2в | R1 | P O2a | P O2в | Р 50 | С СО2в | С СО2а | Св-а | Р СО2в | Р СО2а | Q | R2 | ||
| Исходные данные | M ±m | 9,77 0,20 | 9,20 0,20 | 6,81 0,21 | 2,38 0,06 | 94,1 0,28 | 69,7 1,09 | 0,24 0,008 | 12,42 0,11 | 5,69 0,09 | 4,15 0,05 | 18,54 0,12 | 16,11 0,14 | 2,43 0,04 | 6,03 0,06 | 5,23 0,02 | 2,62 0,07 | 0,89 0,03 |
| 1 сут | M ±m | 9,80 0,29 | 9,32 0,30 | 7,74* 0,30 | 1,58* 0,10 | 95,1 0,47 | 79,0* 1,81 | 0,16* 0,01 | 12,48 0,31 | 5,84 0,30 | 3,60* 0,08 | 16,36* 0,39 | 14,83* 0,41 | 1,53* 0,06 | 5,3* 0,11 | 4,69* 0,17 | 3,32* 0,31 | 0,63* 0,06 |
| 3 сут | M ±m | 9,82 0,31 | 9,24 0,28 | 6,24 0,41 | 3,00 0,20 | 94,1 0,41 | 63,5 2,24 | 0,31 0,03 | 12,32 0,13 | 4,64* 0,24 | 3,71* 0,09 | 16,83* 0,48 | 14,17* 0,38 | 2,66 0,16 | 5,67 0,22 | 4,75* 0,17 | 1,75* 0,17 | 1,21* 0,09 |
| 6 сут | M ±m | 9,60 0,25 | 9,33 0,20 | 6,30* 0,27 | 3,03* 0,21 | 93,9 1,15 | 62,3 1,01 | 0,32* 0,14 | 12,45 0,17 | 4,67* 0,16 | 3,84* 0,07 | 16,78* 0,30 | 13,93* 0,29 | 2,85* 0,31 | 6,27 0,17 | 5,12 0,15 | 1,98* 0,13 | 1,14 0,15 |
Условные обозначения к Табл.4.16: СО2а и СО2в – содержание О2 в артериальной (а) и венозной (в) крови, моль/л; КЕК – кислородная емкость крови; а-в и в-а – артерио-венозная и венозно-артериальная разница; SО2а и SO2в – насыщение артериальной или венозной крови кислородом, %; Р 50 и P O2 – при котором кровь насыщена кислородом на 50%; P O2 и Р СО2 – парциальное давление О2 или СО2 в артериальной (а) или венозной (в) крови, кПа; С СО2в и С СО2а – содержание углекислоты в венозной (в) или артериальной (а) крови, моль/л; Q – минутный объем кровообращения, л; R1 – коэффициент утилизации кислорода тканями; R2 – отношение вентиляция/перфузия.
Примечание к Табл.4.16: n=5; * - P<0,05.
Таблица 4.17. Показатели внешнего дыхания, легочная и альвеолярная вентиляция у собак после внутривенного введения Флараксина в дозе 100мг/кг и последующего лечения «Димедролом» и «Никотинамидом».
| Сроки исследо-вания | Стати-стичес-кие показа-тели | У | E О2 | E СО2 | R3 | f | R4 | УЕ | УА | P O2А | Р СО2А |
| Исходные данные | M ±m | 4,65 0,34 | 0,140 0,003 | 0,106 0,002 | 0,755 0,003 | 22,0 0,94 | 1,09 0,11 | 33,1 0,92 | 2,33 0,06 | 13,28 0,04 | 5,21 0,03 |
| 1 сут | M ±m | 5,40* 0,34 | 0,117* 0,003 | 0,083* 0,002 | 0,704 0,008 | 24,8 2,61 | 1,05 0,08 | 46,2* 2,24 | 2,12* 0,05 | 13,48 0,22 | 4,48* 0,20 |
| 3 сут | M ±m | 5,46 0,68 | 0,118* 0,003 | 0,085* 0,003 | 0,716* 0,008 | 25,6 2,12 | 0,99 0,08 | 46,2 6,15 | 2,12* 0,11 | 13,12 0,22 | 4,59* 0,23 |
| 6 сут | M ±m | 5,08 0,80 | 0,135 0,007 | 0,104 0,007 | 0,778 0,007 | 40,8* 6,02 | 0,86 0,06 | 38,7 8,24 | 2,26 0,11 | 13,30 0,15 | 5,33 0,16 |
Условные обозначения к Табл.4.17: У – минутный объем дыхания, л; E О2 и E СО2 – потребление кислорода и выделение СО2 в минуту, л; R3 – дыхательный коэффициент; f – частота дыханий в минуту; R4 – отношение времени выдоха ко времени вдоха; УЕ – дыхательный эквивалент; УА – альвеолярная вентиляция, л/мин; P O2А и Р СО2А – парциальное давление кислорода или углекислоты в альвеолярном воздухе.
Таблица 4.18. Кислотно-основное состояние крови, активность холинэстеразы у собак после внутривенного введения Флараксина в дозе 100мг/кг и последующего лечения «Димедролом» и «Никотинамидом».
| Сроки исследо-вания | Стати-стичес-кие показа-тели | рН а | рН в | ВЕ | ВВ | SB | AB | CO2 | Активность холинэстеразы цельной крови в % к исходной |
| Исходные данные | M ±m | 7,359 0,007 | 7,317 0,007 | -2,74 0,31 | 42,3 0,86 | 21,9 0,26 | 21,8 0,24 | 23,0 0,25 | 100,0 - |
| 1 сут | M ±m | 7,324* 0,004 | 7,293* 0,003 | -6,96* 0,24 | 38,5* 0,55 | 18,5* 0,16 | 17,9* 0,23 | 19,0* 0,24 | 105,2 17,6 |
| 3 сут | M ±m | 7,324* 0,011 | 7,276 0,012 | -6,52 1,07 | 41,5 1,52 | 18,6 0,97 | 17,8 1,18 | 18,9 1,21 | 126,3 26,4 |
| 6 сут | M ±m | 7,324 0,014 | 7,276 0,012 | -5,28 1,18 | 42,9 1,34 | 19,2 0,61 | 19,0 0,71 | 20,2 0,82 | 95,5 29,3 |
Условные обозначения к Табл.4.18: рН а и рН в - рН артериальной (а) и венозной (в) крови; ВЕ – сдвиг буферных оснований, м-экв/л; ВВ – содержание нормальных буферных оснований в крови, м-экв/л; SB – величина стандартного биокарбоната крови, м-экв/л; АВ – величина истинного биокарбоната крови, м-экв/л; CO2 – величина общей CO2 крови, , м-экв/л;
Как видно из приведенного в этих таблицах материала, на первые сут после применения указанных препаратов также отмечались снижение артерио-венозной разницы по кислороду, артериальная и венозная гипокапнемия, падал дыхательный коэффициент, однако степень выраженности таких изменений была меньшей.
Кроме того, Р50 крови с 4,14 кПа падало до 3,60 и 3,71 кПа соответственно на 1 и 3 сут. (Табл.4.16), что было меньшим, чем у не леченных животных. При исследовании кривых диссоциации оксигемоглобин также отмечается стабильный сдвиг ее влево, однако сдвига к низу верхнего ее отрезка не наблюдалось (Рис.4.8). Через 1 сут у животных этой ерии наблюдались явления субкомпенсированного метаболического ацидоза (Табл.4.18). Однако на 3 сут у большинства собак такие явления проходили.
Все леченные животные выжили. У них не отмечалось выраженной саливации, отсутствовала рвота, мало нарушалось общее состояние и не регистрировалась брадикардия.
Таким образом, использование в качестве лечебных средств «Никотинамида», «Кальция глюконата» и «Димедрола» позволяет быстро купировать нарушения в организме, обусловленные токсическим действием больших доз (передозировкой) Флараксина.
При наличии признаков ДВС-синдрома необходимо кроме перечисленных средств использовать соответствующие препараты («Гепарин», «Кортикал» и др.).
Рис.4.7. Кривые диссоциации оксигемоглобина собаки после внутривенного введения Флараксина в дозе 100мг/кг
У
словные обозначения: Кривая диссоциации оксигемоглобина при Р СО2 5,33 кПа ( ______ до опыта; _._._._ через 1 сут)
Кривая диссоциации оксигемоглобина при Р СО2 8 кПа ( - - - - - до опыта; _.._.._.. через 1 сут)
В ы в о д.
Выраженные признаки передозировки Флараксина в эксперименте на собаках возникают при дозах препарата, во много (в 10) раз превышающих суточную терапевтическую. Для лечения таких отравлений необходимо использовать комплекс средств, оказывающих положительное влияние на тканевое дыхание («Никотинамид»), свертывание крови («Кальция глюконат»), обладающих антигистаминным действием («Димедрол»).